本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种氘代大黄酸及其制备方法和应用。
背景技术：
大黄酸为咖啡色针晶，升华后为黄色针晶。其化学名称为1,8-二羟基-3-羧基蒽醌(1,8-dihydroxy-3-carboxy-anthraquinone)，分子量为284.21，分子式为c15h8o6，cas:478-43-3，结构式如下所示。大黄酸能溶于吡啶、碳酸氢钠水溶液，微溶于乙醇、苯、氨仿、乙醚和石油醚，不溶于水。其主要存在于蓼科植物药用大黄(rheumofficinalebalf.)、掌叶大黄(rheumpalmatuml.)和唐古特大黄(rheumtanguticummaxim.exbalf.)的干燥根和根茎。大黄酸的主要功能特性包括抗肿瘤活性、抗菌活性、免疫抑制作用、利尿作用、泻下作用、抗炎作用、治疗糖尿病肾病等，还可以配制保健品，可降脂减肥、通便排毒、清洁内环境、预防胃癌、延缓衰老等，而且具有降低脑血管阻力、改善脑血循环、增加脑血流量及抗血小板凝集的作用，临床用于脑血管病后瘫痪的治疗。但是，目前大黄酸的代谢稳定性仍需要进一步提高，以使药物的疗效得到提高。
技术实现要素：
基于此，有必要提供一种氘代大黄酸的制备方法。
一种氘代大黄酸的制备方法，包括以下步骤：
提供反应原料，所述反应原料包括大黄酸、铂炭催化剂和重水；
将所述反应原料混合，于第一温度反应0.5～3h，再升温至第二温度反应8～20h，得到所述氘代大黄酸；其中，所述第一温度为40℃～60℃，所述第二温度为100℃～200℃。
本发明氘代大黄酸的制备方法以重水为氘源，利用大黄酸和重水在铂炭催化剂的催化下，首先在第一温度下反应0.5～3h进行预反应，然后再升温至第二温度反应进行取代，即可得到氘代大黄酸溶液，然后过滤除去固体，调节ph值至酸性后进行有机溶剂萃取，干燥后即得到氘代大黄酸固体，其中氘取代苯环上的氢。本发明首次提供了一种有效的氘代大黄酸的制备方法，该制备方法条件较温和、生产成本低、氘代位点较多、产率较高，可用于大规模的工业化生产，为大黄酸的药物研发和应用提供了新的途径。
在其中一个实施例中，所述铂炭催化剂与所述大黄酸的质量比为1:(2～5)，所述重水与所述大黄酸的体积质量比为(25～35)μl:1mg。
在其中一个实施例中，所述反应原料还包括硼氢化钠，所述制备方法还包括以下步骤：在所述升温至第二温度反应8～20h之后，调节ph值至酸性。
在其中一个实施例中，所述硼氢化钠与所述大黄酸的质量比为1:(11.8～40)。
在其中一个实施例中，所述铂炭催化剂与所述大黄酸的质量比为1:(3～4)，所述重水与所述大黄酸的体积质量比为(28～32)μl:1mg，所述硼氢化钠与所述大黄酸的质量比为1:(20～24)。
在其中一个实施例中，所述第一温度为48～52℃，所述第二温度为140～160℃。
在其中一个实施例中，于所述第一温度下的反应时间为0.8～1.2h，于所述第二温度下的反应时间为12～14h。
在其中一个实施例中，还包括以下步骤：将制备得到的产物进行过滤得到滤液，然后用有机溶剂萃取并干燥。
本发明还提供了一种氘代大黄酸，所述氘代大黄酸具有如下通式i表示的结构：
通式i中，各个r独立地选自氕或氘，且至少有一个r为氘。
本发明还提供了一种上述氘代大黄酸在制备药物或保健品中的应用。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明一实施例的氘代大黄酸的制备方法，包括以下步骤：
提供反应原料，反应原料包括大黄酸、铂炭催化剂和重水；
将反应原料混合，于第一温度反应0.5～3h，再升温至第二温度反应8～20h，得到氘代大黄酸；其中，第一温度为40℃～60℃，第二温度为100℃～200℃。
氘(d)是一种稳定非放射性同位素，重量为2.0144，通过合成方法生成的氘代化合物中氘含量远远高于自然界中0.015％的含量，因此氘代化合物可看做一种新型化合物。而由于c-d键比c-h(氕)键更加稳定，从而可以改变药物的代谢等，从而提高药物的疗效。本发明氘代大黄酸的制备方法以重水为氘源，利用大黄酸和重水在铂炭催化剂的催化下，首先在第一温度下反应0.5～3h进行预反应，然后再升温至第二温度反应进行取代，即可得到氘代大黄酸，然后过滤除去固体，调节ph值至酸性后进行有机溶剂萃取，干燥后即得到氘代大黄酸固体，其中氘取代苯环上的氢。本发明首次提供了一种有效的氘代大黄酸的制备方法，该制备方法条件较温和、生产成本低、氘代位点较多、产率较高，可用于大规模的工业化生产，为大黄酸的药物研发和应用提供了新的途径。
在一个具体示例中，铂炭催化剂与大黄酸的质量比为1:(2～5)，重水与大黄酸的体积质量比为(25～35)μl:1mg。
在一个具体示例中，反应原料还包括硼氢化钠，制备方法还包括以下步骤：在升温至第二温度反应8～20h之后，调节ph值至酸性。硼氢化钠用作铂碳催化剂的活化剂，通过硼氢化钠与铂炭催化剂协同作用，在第一温度下可预活化铂炭催化剂，再于第二温度下反应，从而能够有效增加氘代位点，提高氘代率，最高可获得五氘代大黄酸，具体过程如下所示。采用其它成分比如异丙醇、氢气等作为活化剂远不如硼氢化钠的效果好，方法操作也更为复杂。
在一个具体示例中，硼氢化钠与大黄酸的质量比为1:(11.8～40)。
在一个具体示例中，铂炭催化剂与大黄酸的质量比为1:(3～4)，重水与大黄酸的体积质量比为(28～32)μl:1mg，硼氢化钠与大黄酸的质量比为1:(20～24)。
在一个具体示例中，第一温度为48～52℃，第二温度为140～160℃。
在一个具体示例中，于第一温度下的反应时间为0.8～1.2h，于第二温度下的反应时间为12～14h。如此有利于提高氘代大黄酸的产率、增加氘代位点。
可选地，制备方法还包括以下步骤：将制备得到的产物进行过滤得到滤液，然后用有机溶剂萃取并干燥。
可选地，有机溶剂为乙醚和乙酸乙酯中的至少一种，更优选为乙醚。
可选地，调节ph值的方法为加入无机酸。可以理解，无机酸可为盐酸、硫酸等。
以下为具体实施例，其中使用的重水(浓度99.6％)购自北京伊诺凯科技有限公司，大黄酸指从大黄中获得的纯度大于90％(hplc)的大黄酸单体化合物，购自成都克洛玛生物科技有限公司，铂炭催化剂(金属含量10％)购自百灵威科技有限公司，硼氢化钠的纯度为96％，乙醚为分析纯，使用烘箱加热器加热。将制备得到的五氘代大黄酸进行lc-ms分离分析，流动相为甲醇：0.1％甲酸水(体积比85:15)，液相在4.97min出峰，质谱分子量为288.15。原料大黄酸的核磁氢谱为：c7-h,7.4；c4,6-h,7.77；c5-h,7.78；c2-h,8.1；反应后c7-h,7.4；c4,6-h,7.77；c5-h,7.78；c2-h,8.1的峰消失，说明已被氘取代，五氘代大黄酸的结构式为：
实施例1
向反应容器中分别加入10.0mg大黄酸、1.0mgpt/c、300μl重水，先在50℃下反应1h，然后再升温至100℃反应10h，得到氘代大黄酸产物，将反应液过滤，得到滤液，然后用乙醚萃取，氮气吹干，即得到氘代大黄酸固体。使用甲醇稀释并进行质谱检测，发现原料物质大黄酸(d0)为主峰，还有少量一氘大黄酸(d1)的峰。
实施例2
向反应容器中分别加入10.0mg大黄酸、1.0mgpt/c、300μl重水和0.3mg硼氢化钠(nabh4)，先在50℃下反应1h，然后再升温至100℃反应10h，用0.1m的盐酸调节ph值至6，得到氘代大黄酸产物，然后过滤得到滤液，用乙醚萃取，氮气吹干，即得到氘代大黄酸固体。使用甲醇稀释并进行质谱检测，发现一氘大黄酸(d1)为主峰，还有原料物质大黄酸(d0)的峰。
实施例3
向反应容器中分别加入10.0mg大黄酸、2.0mgpt/c、300μl重水和0.3mg硼氢化钠(nabh4)，先在50℃下反应1h，然后再升温至100℃反应10h，用0.1m的盐酸调节ph值至6，得到氘代大黄酸产物，然后过滤得到滤液，用乙醚萃取，氮气吹干，即得到氘代大黄酸固体。使用甲醇稀释并进行质谱检测，发现二氘大黄酸(d2)为主峰，还有很高的三氘大黄酸(d3)和四氘大黄酸(d4)的峰。
实施例4
向反应容器中分别加入10.0mg大黄酸、3.0mgpt/c、300μl重水和0.3mg硼氢化钠(nabh4)，先在50℃下反应1h，然后再升温至100℃反应10h，用0.1m的盐酸调节ph值至6，得到氘代大黄酸产物，然后过滤得到滤液，用乙醚萃取，氮气吹干，即得到氘代大黄酸固体。使用甲醇稀释并进行质谱检测，发现二氘大黄酸(d2)为主峰，还有很高的三氘大黄酸(d3)的峰。
实施例5
向反应容器中分别加入10.0mg大黄酸、3.0mgpt/c、300μl重水和0.3mg硼氢化钠(nabh4)，先在50℃下反应1h，然后再升温至130℃反应10h，用0.1m的盐酸调节ph值至6，得到氘代大黄酸产物，然后过滤得到滤液，用乙醚萃取，氮气吹干，即得到氘代大黄酸固体。使用甲醇稀释并进行质谱检测，发现三氘大黄酸(d3)为主峰，产率为72％。
实施例6
向反应容器中分别加入10.0mg大黄酸、3.0mgpt/c、300μl重水和0.3mg硼氢化钠(nabh4)，先在50℃下反应1h，然后再升温至150℃反应10h，用0.1m的盐酸调节ph值至6，得到氘代大黄酸产物，然后过滤得到滤液，用乙醚萃取，氮气吹干，即得到氘代大黄酸固体。使用甲醇稀释并进行质谱检测，发现四氘大黄酸(d4)为主峰，产率为70％。
实施例7
向反应容器中分别加入10.0mg大黄酸、3.0mgpt/c、300μl重水和0.25mg硼氢化钠(nabh4)，先在50℃下反应1h，然后再升温至150℃反应10h，用0.1m的盐酸调节ph值至6，得到氘代大黄酸产物，然后过滤得到滤液，用乙醚萃取，氮气吹干，即得到氘代大黄酸固体。使用甲醇稀释并进行质谱检测，发现四氘大黄酸(d4)为主峰，还有较高的五氘大黄酸(d5)的峰。
实施例8
向反应容器中分别加入10.0mg大黄酸、3.0mgpt/c、300μl重水和0.35mg硼氢化钠(nabh4)，先在50℃下反应1h，然后再升温至150℃反应10h，用0.1m的盐酸调节ph值至6，得到氘代大黄酸产物，然后过滤得到滤液，用乙醚萃取，氮气吹干，即得到氘代大黄酸固体。使用甲醇稀释并进行质谱检测，发现四氘大黄酸(d4)为主峰，还有很高的五氘大黄酸(d5)的峰。
实施例9
向反应容器中分别加入10.0mg大黄酸、3.0mgpt/c、300μl重水和0.45mg硼氢化钠(nabh4)，先在50℃下反应1h，然后再升温至150℃反应10h，用0.1m的盐酸调节ph值至6，得到氘代大黄酸产物，然后过滤得到滤液，用乙醚萃取，氮气吹干，即得到氘代大黄酸固体。使用甲醇稀释并进行质谱检测，发现五氘大黄酸(d5)为主峰，还有很高的四氘大黄酸(d4)的峰。
实施例10
向反应容器中分别加入10.0mg大黄酸、3.0mgpt/c、300μl重水和0.55mg硼氢化钠(nabh4)，先在50℃下反应1h，然后再升温至150℃反应10h，用0.1m的盐酸调节ph值至6，得到氘代大黄酸产物，然后过滤得到滤液，用乙醚萃取，氮气吹干，即得到氘代大黄酸固体。使用甲醇稀释并进行质谱检测，发现四氘大黄酸(d4)为主峰，还有很高的五氘大黄酸(d5)的峰。
实施例11
向反应容器中分别加入10.0mg大黄酸、3.0mgpt/c、300μl重水和0.85mg硼氢化钠(nabh4)，先在50℃下反应1h，然后再升温至150℃反应10h，用0.1m的盐酸调节ph值至6，得到氘代大黄酸产物，然后过滤得到滤液，用乙醚萃取，氮气吹干，即得到氘代大黄酸固体。使用甲醇稀释并进行质谱检测，发现四氘代大黄酸(d4)为主峰，还有很高的三氘代大黄酸(d3)的峰。
实施例12
向反应容器中分别加入10.0mg大黄酸、3.0mgpt/c、300μl重水和0.45mg硼氢化钠(nabh4)，先在50℃下反应1h，然后再升温至150℃反应13h，用0.1m的盐酸调节ph值至6，得到氘代大黄酸产物，然后过滤得到滤液，用乙醚萃取，氮气吹干，即得到氘代大黄酸固体。使用甲醇稀释并进行质谱检测，发现五氘代大黄酸(d5)为主峰，产率为70％。
实施例13
向反应容器中分别加入10.0mg大黄酸、3.0mgpt/c、300μl重水和100μl异丙醇，先在50℃下反应1h，然后再升温至100℃反应12h，用0.1m的盐酸调节ph值至6，得到氘代大黄酸产物，然后过滤得到滤液，用乙醚萃取，氮气吹干，即得到氘代大黄酸固体。使用甲醇稀释并进行质谱检测，发现原料物质大黄酸(d0)为主峰，还有很高的二氘大黄酸(d2)、三氘大黄酸(d3)和四氘大黄酸(d4)的峰。
对比例1
向反应容器中分别加入10.0mg大黄酸、300μl重水和0.3mg硼氢化钠，先在50℃下反应1h，然后再升温至100℃反应10h，将反应液过滤，得到滤液，用0.1m的盐酸调节ph值至6，然后用乙醚萃取，氮气吹干。使用甲醇稀释并进行质谱检测，发现原料物质大黄酸(d0)为主峰。
对比例2
向反应容器中分别加入10.0mg大黄酸、1.0mgpt/c和300μl重水，直接升温至100℃反应10h，将反应液过滤，得到滤液，用0.1m的盐酸调节ph值至6，然后用乙醚萃取，氮气吹干。使用甲醇稀释并进行质谱检测，发现原料物质大黄酸(d0)为主峰。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。