技术领域：
本发明属于有机合成领域，涉及一种立他司特中间体的合成，尤其是一种氨基酸类化合物的合成。
背景技术：
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氨基酸类化合物(iv)是一种用途广泛的医药中间体，可用于细胞间黏附因子抑制剂的合成，特别是新型小分子整合素(integrin)抑制药立他司特的合成。
立他司特(lifitegrast)由爱尔兰夏尔开发公司(shiredevllc)研发，是新型的小分子整合素(integrin)抑制药，能拮抗淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1)，阻断与其同源配体细胞间黏附分子-1(icam-1)的相互作用，干扰引起干眼病的角膜与结膜组织的icam-1的过度表达。立他司特于2016年7月11日获得fda批准上市，是首个治疗干眼症症状和体征的药物，在不久的将来其临床应用会更加广泛，因此拥有很好的市场前景。立他司特与它的关键中间体(s)-2-氨基-3-甲砜基-苯丙酸苄酯盐酸盐(化合物viii)的结构分别如下：
现有技术中制备化合物(viii)的方法均以l-3-溴苯丙氨酸为原料，经过上boc保护基、引入甲基砜官能团、酯化、脱boc四步合成得到目标产品。其中，一种制备方法如下所示。这些方法所用的原料l-3-溴苯丙氨酸价格昂贵，自制路线长，成本高。并且，上述制备化合物(viii)的方法路线长，成本高、不适合工业化生产。因此需要开发一种经济高效、简易且可用于工业化生产的制备方法。
技术实现要素：
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本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低、操作简单且适用于工业化生产的氨基酸类化合物(iv)的制备方法。
本发明提供了一种式(iv)所示的氨基酸类化合物的制备方法。使化合物ii在有机溶剂中与金属锌反应，生成有机锌试剂，化合物i与所述有机锌试剂、钯试剂、磷配体发生偶联反应，得到化合物iii，化合物iii脱去boc保护基得到化合物iv。
其中r1、r2基团分别独立地选自甲基、乙基、乙烯基、正丙基、异丙基、丙烯基、丙炔基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、丁烯基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、环已基、苯基、和苄基。
所述的有机溶剂选自醇、甲苯、乙腈、吡啶、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、环己胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基苯胺、六甲基磷酰三胺或其任意混合。
所述的钯试剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、氯化钯、四三苯基磷钯、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、双(三苯基膦)氯化钯、和乙酰丙酮钯。
所述的磷配体选自三(邻甲基苯基)磷、三苯基膦、三(甲基苯)膦、三环己基膦、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1,1'-联二萘酚、和(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘。
当化合物(iv)的r1基团为甲基、r2基团为苄基时即为(s)-2-氨基-3-甲砜基-苯丙酸苄酯，其盐酸盐为化合物(viii)，也就是立他司特关键中间体：(s)-2-氨基-3-甲砜基-苯丙酸苄酯盐酸盐。
采用本发明的制备方法，使用廉价的3-溴苯基甲基砜(v)、n-boc-3-碘-l-丙氨酸苄酯(vi)为起始原料经过两步反应，得到化合物(viii)，缩短了反应路线，大幅度的降低了生产成本且制得的产品纯度较高。为后续制备低成本、高纯度的原料药打下了基础。
本发明方法的优点主要在于：
1.本发明提供了一条全新的可工业化的路线用于合成式(iv)所示的氨基酸类化合物，特别是立他司特关键中间体：(s)-2-氨基-3-甲砜基-苯丙酸苄酯盐酸盐；
2.该合成路线短，成本低、获得的产品纯度高；
3.该合成操作简单、适合工业生产。
具体实施例：
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20-35℃。除非特殊指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有试剂和溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过tlc分析和/或通过lc-ms分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(tlc)是在预涂覆硅胶60f2540.25毫米板的玻璃板(emd化学品公司(emdchemicals))上进行的，用uv光(254nm)和/或硅胶上的碘显像，和/或与tlc染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：dcm表示二氯甲烷，dmac表示n,n-二甲基乙酰胺。
实施例1
100ml反应瓶1中加入20mldmac，5.0g锌粉，氮气置换三次后，滴加0.4g甲磺酸搅拌升温至60～70℃，保温20-30min后降温10～20℃，缓慢滴加n-boc-3-碘-l-丙氨酸苄酯(24.0g)的dmac(20ml)溶液约4h，控温20℃。滴加完毕后，搅拌反应0.5-1h，tlc或gc检测基本反应完全，得到的有机锌试剂备用。
100ml反应瓶2中加入20mldmac，加入10g3-溴苯基甲基砜，389mgpd2(dba)3，259mg三(邻甲基苯基)磷，氮气置换三次后升温到70-80℃，滴加反应瓶1中的有机锌试剂，滴加完毕，保温搅拌1h送检lc-ms。反应完全后反应液冷却到室温，过滤。滤液中加入120ml水，60mldcm萃取一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。加入ea20ml，并降温到5-15℃，向反应液中滴加3mhcl/ea溶液，搅拌6h，有白色固体析出。反应液过滤并烘干得到白色固体:(s)-2-氨基-3-甲砜基-苯丙酸苄酯盐酸盐7.55g，收率48％，纯度99.5％。lhnmr(400mhz,cd3od):δ7.92-7.88(m,2h),7.59-7.54(m,2h),7.38-7.35(m,5h),5.25(s,2h),4.51(t,j＝7.00hz,1h),3.37-3.33(m,2h),3.09(s,3h)ppm；esi-ms(m/z):(m+h+)370.10.
实施例2
100ml反应瓶1中加入20mldmac，5.0g锌粉，氮气置换三次后，滴加0.4g甲磺酸搅拌升温至60～70℃，保温20-30min后降温10～20℃，缓慢滴加n-boc-3-碘-l-丙氨酸苄酯(24.0g)的dmac(20ml)溶液约4h，控温20℃。滴加完毕后，搅拌反应0.5-1h，tlc或gc检测基本反应完全，得到的有机锌试剂备用。
100ml反应瓶2中加入20mldmac，加入10g3-溴苯基甲基砜，135mgpd(oac)2，259mg三(邻甲基苯基)磷，氮气置换三次后升温到70-80℃，滴加反应瓶1中的有机锌试剂，滴加完毕，保温搅拌1h送检lc-ms。反应完全后反应液冷却到室温，过滤。滤液中加入120ml水，60mldcm萃取一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，加入ea20ml，并降温到5-15℃，向反应液中滴加3mhcl/ea溶液，搅拌6h，有白色固体析出，反应液过滤并烘干得到白色固体:(s)-2-氨基-3-甲砜基-苯丙酸苄酯盐酸盐6.29g，收率40％，纯度99.0％。lhnmr(400mhz,cd3od):δ7.92-7.88(m,2h),7.59-7.54(m,2h),7.38-7.35(m,5h),5.25(s,2h),4.51(t,j＝7.00hz,1h),3.37-3.33(m,2h),3.09(s,3h)ppm；esi-ms(m/z):(m+h+)370.10.
实施例3
反应瓶1中加入20mldmac，5g锌粉，氮气置换三次后，滴加0.4g甲磺酸搅拌升温至60～70℃，保温20-30min后降温10～20℃，缓慢滴加n-boc-3-碘-l-丙氨酸甲酯(19.5g)的dmac溶液(20ml)约4h，控温20℃，滴加完毕后，搅拌反应0.5-1h。tlc或gc检测基本反应完全，得到的有机锌试剂备用。
反应瓶2中加入20mldmac，加入10g3-溴苯基甲基砜，389mgpd2(dba)3，259mg三(邻甲基苯基)磷，氮气置换三次后升温到70-80℃，滴加反应瓶1中的有机锌试剂，滴加完毕，保温搅拌1h送检lc-ms。反应完全后反应液冷却到室温，过滤。滤液中加入120ml水，60mldcm萃取一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，加入ea20ml，并降温到5-15℃，向反应液中滴加3mhcl/ea溶液，搅拌6h，有白色固体析出。反应液过滤并烘干得到白色固体:(s)-2-氨基-3-(3-甲基磺酰)苯基)丙酸甲酯盐酸盐5.3g，收率42％，纯度99.6％。lhnmr(400mhz,cd3od):δ7.95-7.91(m,1h),7.87(s,1h),7.64-7.60(m,2h),4.44(t,j＝6.85hz,lh),3.82(s,3h),3.41-3.36(m,lh),3.29-3.25(m,lh),3.13(s,3h)ppm；esi-ms(m/z):(m+h+)294.08.
实施例4
100ml反应瓶1中加入20mldmac，5.0g锌粉，氮气置换三次后，滴加0.4g甲磺酸搅拌升温至70℃，保温20-30min后降温10～20℃，缓慢滴加n-boc-3-碘-l-丙氨酸甲酯(19.5g)的dmac(20ml)溶液约4h，控温20℃。滴加完毕后，搅拌反应0.5-1h，tlc或gc检测基本反应完全，得到的有机锌试剂备用。
100ml反应瓶2中加入20mldmac，加入12.6g1-溴-3-(苯磺酰基)苯，389mgpd2(dba)3，259mg三(邻甲基苯基)磷，氮气置换三次后升温到70-80℃，滴加反应瓶1中的有机锌试剂，滴加完毕，保温搅拌1h送检lc-ms。反应完全后反应液冷却到室温，过滤。滤液中加入120ml水，60mldcm萃取一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。加入ea20ml，并降温到5-15℃，向反应液中滴加3mhcl/ea溶液，搅拌6h，有白色固体析出。反应液过滤并烘干得到白色固体:(s)-2-氨基-3-(3-(苯磺酰)苯基)丙酸甲酯盐酸盐5.9g，收率39％，纯度99.0％。lhnmr(400mhz,cd3od):δ8.05-8.00(m,2h),7.97-7.95(m,1h),7.84(s,1h),7.76-7.70(m,2h),7.60-7.57(m,2h),7.54-7.50(m,1h),3.57-3.54(m,1h),3.34-3.30(m,1h),3.18(m,3h)ppm；esi-ms(m/z):(m+h+):355.04.
实施例5
100ml反应瓶1中加入20mldmac，5.0g锌粉，氮气置换三次后，滴加0.4g甲磺酸搅拌升温至60～70℃，保温20-30min后降温10～20℃，缓慢滴加n-boc-3-碘-l-丙氨酸乙酯(20.3g)的dmac(20ml)溶液约4h，控温20℃。滴加完毕后，搅拌反应0.5-1h，tlc或gc检测基本反应完全，得到的有机锌试剂备用。
100ml反应瓶2中加入20mldmac，加入10g1-溴-3-(甲基磺酰基)苯，389mgpd2(dba)3，259mg三(邻甲基苯基)磷，氮气置换三次后升温到70-80℃，滴加反应瓶1中的有机锌试剂，滴加完毕，保温搅拌1h送检lc-ms。反应完全后反应液冷却到室温，过滤。滤液中加入120ml水，60mldcm萃取一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。加入ea20ml，并降温到5-15℃，向反应液中滴加3mhcl/ea溶液，搅拌6h，有白色固体析出。反应液过滤并烘干得到白色固体:(s)-2-氨基-3-(3-甲基磺酰)苯基)丙酸乙酯盐酸盐4.7g，收率36％，纯度99.3％。lhnmr(400mhz,cd3od):δ7.94-7.90(m,1h),7.83(s,1h),7.67-7.62(m,2h),4.47(t,j＝6.85hz,lh),4.17(q,j＝7.2hz,2h),3.80(s,1h),3.46-3.43(m,1h),1.24(t,j＝7.2hz,3h)ppm；esi-ms(m/z):(m+h+):307.04.
实施例6
100ml反应瓶1中加入20mldmac，5.0g锌粉，氮气置换三次后，滴加0.4g甲磺酸搅拌升温至60～70℃，保温20-30min后降温10～20℃，缓慢滴加n-boc-3-碘-l-丙氨酸苄酯(24.0g)的dmac(20ml)溶液约4h，控温20℃，滴加完毕后，搅拌反应0.5-1h。tlc或gc检测基本反应完全，得到的有机锌试剂备用。
100ml反应瓶2中加入20mldmac，加入10g3-溴苯基甲基砜，747mg四三苯基磷钯，315mg三苯基膦，氮气置换三次后升温到70-80℃，滴加反应瓶1中的有机锌试剂，滴加完毕，保温搅拌1h送检lc-ms。反应完全后反应液冷却到室温，过滤，滤液中加入120ml水，60mldcm萃取一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，加入ea20ml，并降温到5-15℃，向反应液中滴加3mhcl/ea溶液，搅拌6h，有白色固体析出。反应液过滤并烘干得到白色固体:(s)-2-氨基-3-甲砜基-苯丙酸苄酯盐酸盐5.66g，收率36％，纯度99.0％。lhnmr(400mhz,cd3od):δ7.92-7.88(m,2h),7.59-7.54(m,2h),7.38-7.35(m,5h),5.25(s,2h),4.51(t,j＝7.00hz,1h),3.37-3.33(m,2h),3.09(s,3h)ppm；esi-ms(m/z):(m+h+)370.10.
实施例7
50l反应釜1中加入2ldmac，500g锌粉，氮气置换三次后，滴加40g甲磺酸升温至60～70℃，保温20-30min后降温10～20℃，缓慢滴加1.95kgn-boc-3-碘-l-丙氨酸苄酯的2ldmac溶液约8h，控温20℃，滴加完毕后，搅拌反应2-3h。tlc或gc检测基本反应完全，得到的有机锌试剂备用。
50l反应釜2中加入2ldmac，加入1.0kg3-溴苯基甲基砜，38.9gpd2(dba)3，25.9g三(邻甲基苯基)磷，氮气置换三次后升温到70-80℃，滴加反应釜1中的有机锌试剂，滴加完毕，保温搅拌4h送检lc-ms。反应完全后反应液冷却到室温，过滤。滤液中加入1.2l水，6ldcm萃取一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，加入ea2l，并降温到5-15℃，向反应液中滴加3mhcl/ea溶液，搅拌6h，有白色固体析出。反应液过滤并烘干得到白色固体:(s)-2-氨基-3-甲砜基-苯丙酸苄酯盐酸盐711g，收率45％，纯度99.5％。lhnmr(400mhz,cd3od):δ7.92-7.88(m,2h),7.59-7.54(m,2h),7.38-7.35(m,5h),5.25(s,2h),4.51(t,j＝7.00hz,1h),3.37-3.33(m,2h),3.09(s,3h)ppm；esi-ms(m/z):(m+h+)370.10.
实施例8
100ml反应瓶中加入3gl-3-溴苯丙氨酸，10ml甲醇，2.5mltea，控温t<40℃滴加3.0gboc酸酐5ml甲醇溶液，室温搅拌反应2～3h，反应液在水温40℃条件下减压浓缩到基本无馏分，加入30mlea、15ml1nhcl溶液，分液，有机相用20％15ml食盐水洗涤，减压浓缩至大量固体析出，过滤并烘干得到白色固体：(s)-3-(3-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸3.8g，收率90.3％。
100ml反应瓶中加入3g上一步产品，30mldmso，0.7g碘化亚铜，0.8gl-脯氨酸，1.4g碳酸铯，1.3g甲烷亚磺酸钠，氮气置换三次，加热升温到90-110℃，保温反应16h，反应完全后液降温到10-20℃，加入50ml水，在0-10℃搅拌、过滤，滤液加柠檬酸调ph至3～4，用30mldcm萃取两次，合并有机相，用30ml20％食盐水洗涤，加入无水硫酸钠，过滤，滤液浓缩，得到棕色油状物:(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-甲基磺酰)苯基)丙醇3.9g，收率100％。
100ml反应瓶中加入4.8g上一步产品，0.2gdmap，1.7g苄醇，24mldcm，降温到0-10℃，加入2.8gedci，搅拌反应2h，加入24ml饱和碳酸氢钠，搅拌10min，分液，上层水相用15mldcm萃取一次，合并有机相，有机相中加入无水硫酸钠，过滤，旋干，得到棕色油状物:(s)-苄基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-甲基磺酰)苯基)丙酸盐6g，收率99％。
100ml反应瓶中加入6g上一步产品，30ml乙酸乙酯，降温到0～10度，滴加18ml3mhcl/ea溶液，搅拌过夜，抽滤，滤饼用少量ea洗涤，烘干得到白色固体：(s)-2-氨基-3-甲砜基-苯丙酸苄酯盐酸盐3.7g，收率72％，纯度99.0％。
lhnmr(400mhz,cd3od):δ7.92-7.88(m,2h),7.59-7.54(m,2h),7.38-7.35(m,5h),5.25(s,2h),4.51(t,j＝7.00hz,1h),3.37-3.33(m,2h),3.09(s,3h)ppm；esi-ms(m/z):(m+h+)370.10.
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定。