一种钴催化制备C2α酰氧基吲哚的方法与流程

本发明涉及一种钴催化制备c2α酰氧基吲哚的方法，属于有机合成化学领域。

背景技术：

吲哚及其衍生物广泛存在于天然产物、药物以及功能分子中。其中，c2α官能团化吲哚是一种药物中常见的结构单元，这些分子具有抗hiv，抗hpv，抗influenzavirus等活性。它们也是一些复杂天然产物的核心结构例如天然产物kopsiyunnanineh和gibertine。直接的c-h官能团化反应合成c2α官能团化吲哚，受到了合成化学家和药物化学家们的关注，因为其不需要预官能团化，具有步骤经济性、原子经济性和环境友好性等优点。

所报道的直接的c-h官能团化反应合成c2α-官能团化吲哚的合成方法：方法一，在tbai和phi(oac)2条件下实现2，3-二取代的吲哚c2α位c-h的乙酰化反应。方法二，在pd(oac)2和phi(oac)2条件下实现2，3-二取代的吲哚c2α位c-h的醚化反应。目前所报道的吲哚c2αc-h官能团化反应存在以下局限性：1、底物局限性。底物都只局限于2，3-二取代吲哚c2α位c-h官能团化反应；2、只局限于c2α位c-h乙酰化和醚化反应；3、存在着c2α和c3α位c-h官能团化的区域选择性问题；4、使用了醋酸碘苯，在反应中会产生碘苯副产物，不利于产品的纯化和环境友好。因此，发展一种高效的、环境友好的、区域选择性的c2α位c-h酰氧化反应是当前所需要的。[参见：(a)h.zaimoku,t.hatta,t.taniguchiandh.ishibashi,org.lett.,2012,14,6088；(b)y.nakanoandd.w.lupton,chem.commun.,2014,50,1757)

技术实现要素：

为了克服现有技术中存在的不足，本发明目的是提供一种钴催化制备c2α酰氧基吲哚的方法。该方法具有原料易得、反应条件温和、催化剂廉价、官能团容忍性好、区域专一性、后处理简单、环境友好等优点。本发明采取的技术方案是：以2-取代吲哚衍生物为底物、以co(ii)为催化剂、叔丁基过氧酯为氧化剂以及酰氧基来源，在溶剂中加热反应，合成一系列c2α-酰氧基吲哚化合物，反应式如下：

式中，所述的吲哚衍生物选自，r1为氢、甲基、苄基、叔丁基、叔丁基氧羰基、嘧啶，r2为氢、甲基、苯基、苄基、乙基；

r3为氢、甲基、甲氧基、苄氧基、叔丁氧基、乙基、醛基、氨基、磺酰胺基、氟、氯、溴、碘、氰基、酯基、羧基；

所述叔丁基过氧酯选自r4为烷基、杂原子取代烷基、酯基、苯基或杂环；

所述的co(ii)催化剂选自co(oac)2·4h2o、cocl2、cobr2或co(acac)2中的一种；

所述的有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、环己烷、正丁醚、乙醚、异丙醇、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丁醇、乙腈、甲苯、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氯化碳、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或苯中的一种或两种混合溶剂。

1.所述的一种钴催化制备c2α酰氧基吲哚的方法，包括以下步骤：

(a)将上述2-取代吲哚衍生物、溶剂、叔丁基过氧酯、co(ii)催化剂依次加入到25ml的schlenk瓶中，然后再加入精制过的有机溶剂并置于油浴中反应，反应温度控制在50-120℃,反应试剂控制在5-20小时，所述的2-取代吲哚衍生物与叔丁基过氧酯的摩尔比为1:1-4、所述2-取代吲哚衍生物与co(ii)催化剂的摩尔比为1:0.05-0.2、所述有机溶剂加入量为2-取代吲哚衍生物的30-100倍；

(b)反应结束后，加入乙酸乙酯稀释后过滤，减压除去有机溶剂；

(c)使用石油醚/乙酸乙酯洗脱，经硅胶柱分离制得系列c2α酰氧基吲哚化合物。

本发明有益效果是：一种钴催化制备c2α酰氧基吲哚的方法，是以2-取代吲哚衍生物为底物、以co(ii)为催化剂、叔丁基过氧酯为氧化剂以及酰氧基来源，在溶剂中加热反应，合成一系列c2α酰氧基吲哚化合物。目前，已有的技术仅限于2，3-二取代吲哚的c2α位c-h酰氧化反应，与已有技术相比，本发明主要提供了一种简单高效的2-取代吲哚的c2α位c-h酰氧化反应，该方法具有原料易得、催化剂廉价、反应条件温和、官能团容忍性好、区域专一性、环境友好等优点。c2α酰氧基吲哚化合物是一类重要的骨架结构以及合成中间体，在有机合成、药物化学领域有着广泛的用途。

附图说明

图1为化合物1a的¹h-nmr。

图2为化合物1a的¹³c-nmr。

图3为化合物1b的¹h-nmr。

图4为化合物1b的¹³c-nmr。

图5为化合物1c的¹h-nmr。

图6为化合物1c的¹³c-nmr。

图7为化合物1d的¹h-nmr。

图8为化合物1d的¹³c-nmr。

图9为化合物1e的¹h-nmr。

图10为化合物1e的¹³c-nmr。

图11为化合物1f的¹h-nmr。

图12为化合物1f的¹³c-nmr。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明：

实施例1：(1-(嘧啶-2-基)-1h-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯(1a)的合成

空气条件下，将2-取代吲哚(0.5mmol,164mg)、过氧苯甲酸叔丁酯(1.5mmol),甲苯(3ml),andco(acac)2(0.05mmol,10mol％)，依次加入25mlschlenk瓶中。然后置于80℃油浴搅拌8小时。将反应液降至室温，用乙酸乙酯(5ml)稀释，过滤，将滤液减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到(1-(嘧啶-2-基)-1h-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯(1a)，白色固体,125mg,76％产率,mp132-134℃.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.72(d,j＝4.8,2h),8.57(d,j＝8.4hz,1h),7.98(d,j＝8.3hz,2h),7.62(d,j＝8.0hz,1h),7.56–7.52(m,1h),7.41(t,j＝8.0hz,2h),7.36–7.32(m,1h),7.27–7.23(m,1h),7.06(t,j＝4.8,1h),6.86(s,1h),5.97(s,2h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ166.2,158.1,158.0,137.1,135.1,132.9,130.1,129.5,128.9,128.3,123.8,122.2,120.5,116.8,115.1,108.7,62.0；hrms(esi/[m+na]⁺)calcdforc20h15o2n3na⁺:352.1056,found352.1059.

实施例2：(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1h-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯(1b)的合成

空气条件下，将2-取代吲哚(0.5mmol,173mg)、过氧苯甲酸叔丁酯(1.5mmol),甲苯(3ml),andco(acac)2(0.05mmol,10mol％)，依次加入25mlschlenk瓶中。然后置于80℃油浴搅拌8小时。将反应液降至室温，用乙酸乙酯(5ml)稀释，过滤，将滤液减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到(1-(5-氟嘧啶-2-基)-1h-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯(1b)，白色固体107mg,62％产率,mp112-114℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(s,2h),8.44(d,j＝8.4hz,1h),7.97(d,j＝8.3hz,2h),7.62(d,j＝7.7hz,1h),7.55(t,j＝7.6hz，1h),7.41(t,j＝7.6hz,2h),7.34(t,j＝7.8hz,1h),7.27–7.23(m,1h),6.86(s,1h),5.91(s,2h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ166.1,154.7(d,j＝260.4hz),154.2(d,j＝2.9hz),145.8(d,j＝21.9hz),137.1,135.1,133.1,130.0,129.6,128.7,128.4,124.0,122.4,120.7,114.6,109.0,61.6；hrms(esi/[m+na]⁺)calcdforc20h14o2n3fna⁺:370.0962,found370.0965.

实施例3：(5-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1h-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯(1c)的合成

空气条件下，将吲哚(0.5mmol,171mg)、过氧苯甲酸叔丁酯(2.0mmol),甲苯(3ml),andco(acac)2(0.05mmol,10mol％)，依次加入25mlschlenk瓶中。然后置于80℃油浴搅拌12小时。将反应液降至室温，用乙酸乙酯(5ml)稀释，过滤，将滤液减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到(5-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1h-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯(1c)，无色油状液体,95mg,55％产率,¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.70(d,j＝4.8,2h),8.46(d,j＝8.6,hz,1h),7.98(d,j＝8.0hz,2h),7.54(t,j＝8.0hz,1h),7.42–7.38(m,3h),7.15(d,8.6hz,1h),7.04(d,j＝4.8,1h),6.78(s,1h),5.95(s,2h),2.45(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ166.2,158.2,157.9,135.4,135.3,132.9,131.6,130.2,129.6,129.1,128.3,125.3,120.4,116.5,114.9,108.5,62.1,21.3；hrms(esi/[m+na]⁺)calcdforc21h17o2n3na⁺:366.1213,found366.1216.

实施例4：1-(1-(5-溴嘧啶-2-基)-1h-吲哚-2-基)苯甲酸乙酯(1d)的合成

空气条件下，将2-取代吲哚(0.5mmol,210mg)、过氧苯甲酸叔丁酯(1.5mmol),甲苯(3ml),andco(acac)2(0.05mmol,10mol％)，依次加入25mlschlenk瓶中。然后置于80℃油浴搅拌8小时。将反应液降至室温，用乙酸乙酯(5ml)稀释，过滤，将滤液减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到1-(1-(5-溴嘧啶-2-基)-1h-吲哚-2-基)苯甲酸乙酯(1d)，白色固体,115mg，55％产率，mp107-109℃；¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.67(s，2h)，8.31(d，j＝8.3hz，1h)，7.90(d，j＝7.8hz，2h)，7.62(d，j＝7.7hz，1h)，7.52(t，j＝7.3hz，1h)，7.37(t，j＝7.6hz，2h)，7.32(t，j＝7.7hz，1h)，7.25(t，j＝7.6hz，1h)，7.02(q，j＝6.4hz，1h)，6.92(s，1h)，1.86(d，j＝6.4hz，4h)；¹³cnmr(101mhz，cdcl3)δ165.7，158.5，156.2，140.4，136.9，132.9，130.2，129.4，128.6，128.2，124.0，122.4，120.7，114.7，114.4，107.1，67.3，19.8；hrms(esi/[m+h]⁺)calcdforc21h17brn3o2⁺422.0499，found422.0496.

实施例5：(1-(5-溴嘧啶-2-基)-1h-吲哚-2-基)甲基1-萘甲酸盐(1e)的合成

空气条件下，将2-取代吲哚(0.5mmol，228mg)、过氧苯甲酸叔丁酯(1.5mmol)，甲苯(3ml)，andco(acac)2(0.05mmol,10mol％)，依次加入25mlschlenk瓶中。然后置于80℃油浴搅拌8小时。将反应液降至室温，用乙酸乙酯(5ml)稀释，过滤，将滤液减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到(1-(5-溴嘧啶-2-基)-1h-吲哚-2-基)甲基1-萘甲酸盐(1e)，白色固体，143mg,62％产率,mp114-115℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.92(d,j＝8.6hz,1h),8.75(s,2h),8.53(d,j＝8.4hz,1h),8.08(d,j＝7.2hz,1h),8.01(d,j＝8.2hz,1h),7.88(d,j＝8.1hz,1h),7.60(t,j＝7.9hz,2h),7.55–7.52(m,1h),7.45(t,j＝7.7hz,1h),7.35(t,j＝7.7hz,1h),7.28–7.25(m,1h),6.91(s,1h),5.99(s,2h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ167.0,158.5,156.3,137.0,135.2,133.8,133.5,131.4,130.3,129.0,128.5,127.8,126.8,126.2,125.7,124.5,124.2,122.6,120.7,115.3,114.2,109.9,61.8；hrms(esi/[m+na]⁺)calcdforc24h16o2n3brna⁺:480.0318,found480.0320.

实施例6：(1-(5-溴嘧啶-2-基)-1h-吲哚-2-基)乙酸甲酯(1f)的合成

空气条件下，将2-取代吲哚(0.5mmol,172mg)、过氧苯甲酸叔丁酯(1.5mmol),甲苯(3ml),andco(acac)2(0.05mmol,10mol％)，依次加入25mlschlenk瓶中。然后置于80℃油浴搅拌8小时。将反应液降至室温，用乙酸乙酯(5ml)稀释，过滤，将滤液减压浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到(1-(5-溴嘧啶-2-基)-1h-吲哚-2-基)乙酸甲酯(1f),白色固体56mg,32％,mp93-95℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.75(s,2h),8.50(d,j＝8.4hz,1h),7.58(d,j＝7.6hz,1h),7.32(t,j＝7.5hz,1h),7.26–7.22(m,1h),6.78(s,1h)，5.66(s，2h)，2.08(s，3h)；¹³cnmr(101mhz，cdc3)δ170.6，158.4，156.2，136.9，135.2，128.9，124.1，122.6，120.6，115.3，114.1，109.5，61.3,21.0；hrms(esi/[m+na]⁺)calcdforc15h12o2n3brna⁺:368.0005,found368.0009。