本发明涉及一种利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术：
吉西他滨是美国礼来公司开发的嘧啶核苷类抗代谢抗肿瘤药物，可以干扰核酸的合成而阻止癌细胞产生dna或rna，最终使癌细胞的生长停止并导致它们死亡,对人的白细胞、某些鼠固体瘤和人肿瘤异种移植都有较好的抑制作用。
2-脱氧-2，2-d-赤式-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二苯甲酸酯作为吉西他滨的关键中间体，目前，主要以r-甘油醛缩丙酮和二氟溴乙酸乙酯为原料，加入锌粉引发反应，得到2，2-二氟-d-苏式-3-羟基-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯和2，2-二氟-d-赤式-3-羟基-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯，采用锌粉引发选择性较差，使赤式的含量太低，其苏式与赤式的比例为1：3左右，相当于赤式的含量在65％～70％，直接继续和酸反应脱保护和内酯化，得到2-脱氧-2，2-二氟-1-o-核糖，然后，2-脱氧-2，2-二氟-1-o-核糖和苯甲酰氯反应，得到相应的产物2-脱氧-2，2-d-赤式-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二苯甲酸酯，含量只有75％～80％，含量偏低。如中国专利(公告号：cn102617678b)公开了一种盐酸吉西他滨的制备方法，其中具体涉及了该2-脱氧-2，2-d-赤式-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二苯甲酸酯的制备，以r-甘油醛缩丙酮和二氟溴乙酸乙酯为原料，经rerormatsky反应、脱保护基、内酯化及双苯甲酰化而成。虽然，其经其rerormatsky反应并没有明确分离出苏式和赤式，但是，从其收率达到60％左右，也说明采用锌粉活化反应时不能很好的对苏式和赤式的选择性要求，导致赤式含量过低。因此，为了得到质量合格产品，必须加入溶剂重新精制，把中间体制备过程中的副产物2-脱氧-2，2-d-苏式-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二苯甲酸酯通过精制去除掉，这就增加了原辅料成本，分离出来的副产物当作固废处理，对环境造成污染。
技术实现要素：
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法，解决的问题是如何提高反应的立体选择性，实现高赤式构型转化且产物具有高含量和高收率的特点。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
a、在活性锌粉和δ-氨基醇配体的共同催化作用下，在惰性有机溶剂中使式ⅰ化合物r-甘油醛缩丙酮和二氟卤代乙酸乙酯进行缩合反应得到相应的中间体式ⅱ化合物；
b、再将该中间体式ⅱ化合物经过脱保护和内酯化处理，得到相应的式ⅲ化合物；
c、在缚酸剂存在下，将式ⅲ化合物与苯甲酰氯进行反应，得到相应的吉西他滨中间体式ⅳ化合物；
本发明的活性锌粉能够和二氟溴乙酸乙酯生成有机锌试剂，但形成的有机锌试剂是呈线型结构，反应活性相对并不高，也不利于产物构型的立体选择性(手性选择性)。而本发明通过添加δ-氨基醇配体能对有机锌试剂起作用，把其线性结构转换为近似四面体的结构特性，从而能够减少锌-碳键之间的键序，增加其亲核性能，控制反应的立体选择性，且也增加了锌试剂的整体反应活性，通过锌粉和δ-氨基醇配体的共同协同作用，能够使更有效的发生不对称加成反应，形成的产物具有ee值高达98％以上，赤式产物含量高的效果，使得到的产物无需精制处理，直接应用到后续的脱保护和内酯化处理，再进行磺酰化得到相应的产物，实现也降低原料的使用成本和能耗损失。同时，采用本催化体系也能够使反应条件更温和，也有利于减少副产物的产生，易于操作和更有利于适用于工业化生产。
在上述利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法中，作为优选，步骤a中所述δ-氨基醇配体的结构式如下所示：
其中，r1和r2各自独立的选自甲基、乙基或正丙基。最好使r1和r2为相同的取代基团。能够更好的形成近似四面体的结构特性，更进一步的减少锌-碳键之间的键序，增加其亲核性能，提高不对称反应的立体选择性，实现高赤式产物纯度的效果，使产物ee值纯度达到99％以上。更进一步的优选，所述r1和r2均为甲基。
在上述利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法中，作为优选，步骤a中所述活性锌粉和δ-氨基醇配体的质量比为1：0.01～0.03。只需添加少量的δ-氨基醇配体就能够促进形成的有机锌结构的转化，也能够更有效的提高立体选择性，也能保证其ee值的纯度效果。
在上述利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法中，作为优选，所述二氟卤代乙酸乙酯选自二氟氯代乙酸乙酯或二氟溴代乙酸乙酯。最好采用二氟氯代乙酸乙酯，由于溴离子不易进行生化处理，易造成大量的废液，而通过采用二氟氯代乙酸乙酯能够使反应过程中形成的废液更易于进行生化处理，减少环境污染。
在上述利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法中，作为优选，步骤a中所述ⅰ化合物r-甘油醛缩丙酮与活性锌粉的摩尔比为1：1.05～2.0。不仅能够减少原料的浪费，使反应更充分，提高转化率，减少因原料反应不充分对产物纯度的影响。
在上述利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法中，作为优选，步骤a中所述惰性有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或几种。
在上述利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法中，作为优选，步骤a中所述反应的温度为-5℃～10℃。采用本催化体系，能够更好的提高有机锌催化活性，使反应能够在较低温度下进行，无需在高温回流状态反应，提高了操作的安全性，也能够更进一步的减少副产物的形成，提高产物纯度的效果。
在上述利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法中，作为优选，步骤a中所述缩合反应结束后，还包括向反应液中加入酸进行淬灭处理。通过加酸使反应淬灭停止，有利于减少后处理过程中副产物的产生，更进一步的保证产物的纯度。
在上述利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法中，作为优选，步骤b所述脱保护和内酯内处理具体为：
将该中间体式ⅱ化合物和醇溶剂进行混合溶解，再加入无机强酸和水，升温控制在回流条件下进行反应。由于前步反应的产物纯度的含量均能够达到较高的水平，使直接用于该步反应，也能够有效的保证形成的产物的含量和纯度效果，大大的减少了操作过程，更易于操作。作为更进一步的优选，所述无机强酸选自三氟乙酸、浓盐酸或浓硫酸；所述醇溶剂选自甲醇、乙醇和丙醇中的一种或几种。
在上述利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法中，作为优选，步骤c中所述缚酸剂选自有机碱，如可以是吡啶、三乙胺或dmap等。作为进一步的优选，所述缚酸剂为吡啶和dmap的混合物，能够使反应更好的进行。
在上述利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法中，作为优选，步骤c中所述反应在醇溶剂中进行，这里的醇溶剂可以是低级醇溶剂，如可以是甲醇、乙醇或丙醇等。还可以使在醇溶剂体系下使反应在回流状态下进行，有利于使反应更充分，更有效的保证转化率，整体的收率也具有较高的水平。
本发明利用手性催化剂制备吉西他滨中间体的方法的的反应过程可以通过以下反应方程式表示：
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
通过添加δ-氨基醇配体能对形成的有机锌试剂起作用，把其线性结构转换为近似四面体的结构特性，从而能够减少锌-碳键之间的键序，增加其亲核性能，控制反应的立体选择性，且也增加了锌试剂的整体反应活性，具本方法得到的产物具有ee值高达98％以上，赤式产物含量高，得到的产物无需精制处理，可直接用于后步反应。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
本实施例中的δ-氨基醇配体如下：
其中，r1和r2相同，均为甲基。
向洁净的反应器中加入100g的四氢呋喃溶剂、15g锌粉和0.3g的δ-氨基醇配体，搅拌降温至0℃，然后，开始滴加r-甘油醛缩丙酮和二氟溴乙酸乙酯的混合液，其中，r-甘油醛缩丙酮23g，二氟溴乙酸乙酯：35g；滴加的过程中控制温度在0～5℃，滴加完毕后，继续控制温度在0～5℃进行保温缩合反应2小时，tlc检测反应完毕，反应结束后，滴加浓度为5％的盐酸淬灭，当反应液的ph值调到5～6时，停止滴加，然后，静置分层。收集有机层，用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤到ph＝7～8，再静置分层，收集有机层；然后，将收集的有机层进行减压蒸馏除去溶剂，浓缩完毕后，得到式ⅱ化合物2，2-二氟-d-赤式-3-羟基-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯43.6g，收率97.0％，含量为98.5％，也就相当于ee值纯度达到98.5％以上，该中间产物无需精制直接用于下步反应。
向另一洁净的反应器中加入150g甲醇、40g的2，2-二氟-d-赤式-3-羟基-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯、5g的三氟乙酸和10g水，然后，加热缓慢升温至回流状态进行保温反应12小时，再进行减压蒸馏，浓缩完毕，降温到20℃左右，再往反应器里加入180g的乙酸乙酯，搅拌溶解均匀，然后，加入20g吡啶和2gdmap，再开始滴加苯甲酰氯45g，滴加过程中控制温度在20℃以下，滴加完毕，再缓慢升温至回流进行保温12小时，保温结束后，再降温至0℃，并控制温度在0～5℃，抽滤，滤液减压蒸馏，当有大量固体析出时，停止蒸馏，开始降温，当温度降到0～5℃，抽滤，得到固体产物式ⅳ化合物2-脱氧-2，2-d-赤式-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二苯甲酸酯58g，收率为98.0％，含量99.5％。
实施例2
本实施例中的δ-氨基醇配体如下：
其中，r1和r2相同，均为甲基。
向洁净的反应器中加入120g的四氢呋喃溶剂、20g锌粉和0.5g的δ-氨基醇配体，搅拌降温至0℃，然后，开始滴加r-甘油醛缩丙酮和二氟溴乙酸乙酯的混合液，其中，r-甘油醛缩丙酮23g，二氟溴乙酸乙酯：35g；滴加的过程中控制温度在0～5℃，滴加完毕后，继续控制温度在-5～0℃进行保温缩合反应2小时，tlc检测反应完毕，反应结束后，滴加浓度为5％的盐酸淬灭，当反应液的ph值调到5～6时，停止滴加，然后，静置分层。收集有机层，用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤到ph＝7～8，再静置分层，收集有机层；然后，将收集的有机层进行减压蒸馏除去溶剂，浓缩完毕后，得到式ⅱ化合物2，2-二氟-d-赤式-3-羟基-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯44g，收率98.0％，含量为99.1％，也就相当于ee值纯度达到99.1％以上，该中间产物无需精制直接用于下步反应。
向另一洁净的反应器中加入200g甲醇、40g的2，2-二氟-d-赤式-3-羟基-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯、7g的浓硫酸和15g水，然后，加热缓慢升温至回流状态进行保温反应14小时，再进行减压蒸馏，浓缩完毕，降温到20℃左右，再往反应器里加入200g的乙酸乙酯，搅拌溶解均匀，然后，加入25g吡啶和1.5g的dmap，开始滴加苯甲酰氯45g，滴加过程中控制温度在20℃以下，滴加完毕，再缓慢升温至回流进行保温12小时，保温结束后，再降温至0℃，并控制温度在0～5℃，抽滤，滤液减压蒸馏，当有大量固体析出时，停止蒸馏，开始降温，当温度降到0～5℃，抽滤，得到固体产物式ⅳ化合物2-脱氧-2，2-d-赤式-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二苯甲酸酯57.4g，收率为97.5％，含量99.6％。
实施例3
本实施例中的δ-氨基醇配体如下：
其中，r1和r2相同，均为甲基。
向洁净的反应器中加入150g的四氢呋喃溶剂、22g锌粉和0.9g的δ-氨基醇配体，搅拌降温至0℃，然后，开始滴加r-甘油醛缩丙酮和二氟溴乙酸乙酯的混合液，其中，r-甘油醛缩丙酮23g，二氟溴乙酸乙酯：35g；滴加的过程中控制温度在0～5℃，滴加完毕后，继续控制温度在-5～0℃进行保温缩合反应2小时，tlc检测反应完毕，反应结束后，滴加硫酸淬灭，当反应液的ph值调到5～6时，停止滴加，然后，静置分层。收集有机层，用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤到ph＝7～8，再静置分层，收集有机层；然后，将收集的有机层进行减压蒸馏除去溶剂，浓缩完毕后，得到式ⅱ化合物2，2-二氟-d-赤式-3-羟基-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯44.5g，收率99％，含量为99.5％，也就相当于ee值纯度达到99.5％以上，该中间产物无需精制直接用于下步反应。
向另一洁净的反应器中加入250g无水乙醇、40g的2，2-二氟-d-赤式-3-羟基-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯、18g的浓盐酸，然后，加热缓慢升温至回流状态进行保温反应12小时，再进行减压蒸馏，浓缩完毕，降温到20℃左右，再往反应器里加入250g的乙酸乙酯，搅拌溶解均匀，然后，加入23g吡啶和1.7g的dmap，开始滴加苯甲酰氯45g，滴加过程中控制温度在20℃以下，滴加完毕，再缓慢升温至回流进行保温12小时，保温结束后，再降温至0℃，并控制温度在0～5℃，抽滤，滤液减压蒸馏，当有大量固体析出时，停止蒸馏，开始降温，当温度降到0～5℃，抽滤，得到固体产物式ⅳ化合物2-脱氧-2，2-d-赤式-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二苯甲酸酯58.3g，收率为98.5％，含量99.7％。
实施例4
本实施例中的δ-氨基醇配体如下：
其中，r1和r2相同，均为乙基。
向洁净的反应器中加入120g的二氯甲烷溶剂、12g锌粉和0.36g的δ-氨基醇配体，搅拌降温至5℃，然后，开始滴加r-甘油醛缩丙酮和二氟溴乙酸乙酯的混合液，其中，r-甘油醛缩丙酮23g，二氟溴乙酸乙酯：37g；滴加的过程中控制温度在5℃～10℃，滴加完毕后，继续控制温度在5℃～10℃进行保温缩合反应1.0小时，tlc检测反应完毕，反应结束后，滴加浓度为5％的盐酸淬灭，当反应液的ph值调到5～6时，停止滴加，然后，静置分层。收集有机层，用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤到ph＝7～8，再静置分层，收集有机层；然后，将收集的有机层进行减压蒸馏除去溶剂，浓缩完毕后，得到式ⅱ化合物2，2-二氟-d-赤式-3-羟基-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯43.6g，收率97.9％，含量为98.8％，也就相当于ee值纯度达到98.8％以上，该中间产物无需精制直接用于下步反应。
以下式ⅳ化合物2-脱氧-2，2-d-赤式-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二苯甲酸酯具体制备同实施例1一致，这里不再赘述。
实施例5
本实施例中的δ-氨基醇配体如下：
其中，r1和r2相同，均为乙基。
向洁净的反应器中加入120g的甲苯溶剂、18g锌粉和0.18g的δ-氨基醇配体，搅拌降温至5℃，然后，开始滴加r-甘油醛缩丙酮和二氟氯乙酸乙酯的混合液，其中，r-甘油醛缩丙酮23g，二氟氯乙酸乙酯30g；滴加的过程中控制温度在0℃以下，滴加完毕后，继续控制温度在-5～0℃进行保温缩合反应2.0小时，tlc检测反应完毕，反应结束后，滴加浓度为5％的盐酸淬灭，当反应液的ph值调到5～6时，停止滴加，然后，静置分层。收集有机层，用饱和碳酸钠水溶液进行洗涤到ph＝7～8，再静置分层，收集有机层；然后，将收集的有机层进行减压蒸馏除去溶剂，浓缩完毕后，得到式ⅱ化合物2，2-二氟-d-赤式-3-羟基-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯44.2g，收率98.3％，含量为99.2％，也就相当于ee值纯度达到99.2％以上，该中间产物无需精制直接用于下步反应。
以下式ⅳ化合物2-脱氧-2，2-d-赤式-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二苯甲酸酯具体制备同实施例1一致，这里不再赘述。
实施例6
本实施例中的δ-氨基醇配体如下：
其中，r1和r2相同，均为正丙基。
向洁净的反应器中加入180g的四氢呋喃溶剂、20g锌粉和0.4g的δ-氨基醇配体，搅拌降温至5℃，然后，开始滴加r-甘油醛缩丙酮和二氟氯乙酸乙酯的混合液，其中，r-甘油醛缩丙酮23g，二氟氯乙酸乙酯32g；滴加的过程中控制温度在0℃以下，滴加完毕后，继续控制温度在-5～0℃进行保温缩合反应2.0小时，tlc检测反应完毕，反应结束后，滴加浓度为5％的盐酸淬灭，当反应液的ph值调到5～6时，停止滴加，然后，静置分层。收集有机层，用饱和碳酸钠水溶液进行洗涤到ph＝7～8，再静置分层，收集有机层；然后，将收集的有机层进行减压蒸馏除去溶剂，浓缩完毕后，得到式ⅱ化合物2，2-二氟-d-赤式-3-羟基-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯43.9g，收率97.8％，含量为98.8％，也就相当于ee值纯度达到98.8％，该中间产物无需精制直接用于下步反应。
以下式ⅳ化合物2-脱氧-2，2-d-赤式-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二苯甲酸酯具体制备同实施例1一致，这里不再赘述。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。