本发明属于医药化工技术领域，尤其涉及一种甾体激素化合物9-位脱卤的方法。
背景技术：
甾体激素类药物(steroidhormonedrugs)，是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物，临床应用较广，主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类。其中肾上腺皮质激素具有抗炎、抗过敏、抑制免疫、增强应激反应、抗内毒素和抗休克等多种药理作用，临床上可用于治疗许多病症，是临床上不可缺少的一类重要药物。在许多皮质激素药物的合成过程中，为了得到11β-羟基甾体化合物，需要对9，11-烯甾体化合物氧化溴羟化，再对9位的卤素进行还原脱卤素反应。工业上常使用二价铬金属还原法，但是这一方法并不绿色环保，一直存在着废水难于处理、成本高等缺点。因此，寻找更加绿色环保的甾体激素化合物9-位脱卤方法，是产品技术再创新的重点。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法，在解决上述技术问题的同时能够提高反应收率。
本发明提供一种甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法：
该方法为：将9-卤代-11-羟基酯甾体化合物和一定量的偶氮自由基引发剂溶于有机溶剂中，加入一定量的供氢试剂，升温至一定温度后，反应一段时间后检测，待反应完全，减压浓缩除去部分溶剂，降温析晶，析出固体，过滤得到目标产物11-羟基酯甾体化合物。
所述偶氮自由基引发剂为偶氮二异丁基(aibn)、偶氮二异庚腈(abvn)、偶氮二异丁酸二甲酯(aibme)、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(aibi)、偶氮异丁氰基甲酰胺(v30)、偶氮二苯基甲烷、偶氮异丙苯等，优选为偶氮二异丁基(aibn)。
所述供氢试剂为巯基乙酸，巯基丙酸，巯基丁酸，甲酸铵，甲酸及其盐等，优选为巯基乙酸。
所述9-卤代-11-羟基酯甾体化合物(以下通式中x代表卤素原子(氯/溴/碘)，r1代表甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等羟基保护基，r2代表氢原子或甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等羟基保护基)，包括但不限于以下分子：
9-卤代-11-羟基酯甾体化合物与偶氮自由基引发剂及供氢试剂的摩尔比为1：(0.05～1.0)：(1～5)，优选为1：0.2：2。
所述反应温度为40℃～105℃，优选为60℃～80℃。
所述溶剂为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，3-甲基四氢呋喃，1，4-二氧六环，四氢吡喃，环氧己烷，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚等醚类溶剂，或者单一醚类溶剂与n,n-二甲基甲酰胺(dmf)，甲苯，乙腈等溶剂的混合溶剂，优选为2-甲基四氢呋喃的单一溶剂。
相比传统的甾体化合物铬盐脱卤工艺，本发明操作简单，安全性高，未采用金属脱卤剂，减少了三废污染，降低了成本。
具体实施方式
本发明所举的实施例仅是对本发明产品或方法作概括性例示，有助于更好地理解本发明，但并不会限制本发明范围。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
所述的9-卤代-11-羟基酯甾体化合物可以通过9,11-烯甾体化合物加入卤化试剂和高氯酸反应制得。
实施例1
在氮气保护条件下向反应釜中加入式(i)中的9-溴-11-甲酯醋酸泼尼松龙50.8g(0.10mol,1.0equiv)，偶氮二异丁腈(aibn)3.3g(0.02mol,0.2equiv)，巯基乙酸18.4g(0.20mol,2.0equiv)，2-甲基四氢呋喃4000ml升温回流，tlc检测控制反应终点，待反应结束，降低反应釜温度，减压蒸馏(蒸馏温度不超过50℃，真空度约为-0.08mpa)移去2-甲基四氢呋喃约3700ml，降温至0℃，过滤，干燥，得到白色固体11-甲酯醋酸泼尼松龙39.7g，摩尔收率92.3％，hplc纯度为97.6％。
实施例2
在氮气保护条件下向反应釜中加入式(ii)中的9-溴-11-乙酸酯-16-羟基泼尼松龙49.6g(0.10mol,1.0equiv)，偶氮二异庚腈(abvn)7.4g(0.03mol,0.3equiv)，巯基丙酸10.5g(0.10mol,1.0equiv)，四氢呋喃2000ml升温回流，tlc检测控制反应终点，待反应结束，降低反应釜温度，减压蒸馏(蒸馏温度不超过40℃，真空度约为-0.08mpa)移去四氢呋喃约1800ml，降温至0℃，过滤，干燥，得到白色固体11-乙酸酯-16-羟基泼尼松龙38.1g，摩尔收率91.2％，hplc纯度为97.8％。
实施例3
在氮气保护条件下向反应釜中加入式(iii)中的9-溴-11-苯甲酸酯-16-甲基-21-苯甲酸酯泼尼松龙66.0g(0.10mol,1.0equiv)，偶氮二异丁酸二甲酯(aibme)2.3g(0.01mol,0.1equiv)，巯基丁酸24.0g(0.20mol,2.0equiv)，3-甲基四氢呋喃3000ml升温回流，tlc检测控制反应终点，待反应结束，降低反应釜温度，减压蒸馏(蒸馏温度不超过50℃，真空度约为-0.08mpa)移去3-甲基四氢呋喃约2800ml，降温至0℃，过滤，干燥，得到白色固体11-苯甲酸酯-16-甲基-21-苯甲酸酯泼尼松龙52.5g，摩尔收率90.3％，hplc纯度为97.5％。
实施例4
在氮气保护条件下向反应釜中加入式(iv)中的9-碘-11-甲酸酯-21-醋酸氢化可的松55.8g(0.10mol,1.0equiv)，偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(aibi)1.6g(0.005mol,0.05equiv)，甲酸铵12.6g(0.20mol,2.0equiv)，乙二醇二甲醚1000ml，40℃搅拌反应一段时间，tlc检测控制反应终点，待反应结束，降低反应釜温度，减压蒸馏(蒸馏温度不超过40℃，真空度约为-0.08mpa)移去乙二醇二甲醚约800ml，降温至0℃，过滤，干燥，得到白色固体11-甲酸酯-21-醋酸氢化可的松37.0g，摩尔收率85.6％，hplc纯度为97.3％。
实施例5
在氮气保护条件下向反应釜中加入式(v)中的6-甲基-9-氯-11-甲酸酯-21-醋酸泼尼松龙47.8g(0.10mol,1.0equiv)，偶氮异丁氰基甲酰胺(v30)16.4g(0.1mol,1.0equiv)，甲酸钾42g(0.50mol,5.0equiv)，四氢呋喃和乙腈各1000ml，升温至回流反应一段时间，tlc检测控制反应终点，待反应结束，降低反应釜温度，减压蒸馏(蒸馏温度不超过40℃，真空度约为-0.08mpa)移去四氢呋喃和乙腈约1800ml，降温至0℃，过滤，干燥，得到白色固体6-甲基-11-甲酸酯-21-醋酸泼尼松龙35.7g，摩尔收率80.5％，hplc纯度为97.0％。