本发明涉及伏立康唑及其中间体制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
伏立康唑化学名称为(2r，3s)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，其化学式如下：
伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病；治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)；治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染；
文献报道的制备伏立康唑的方法归纳起来主要由两条途径，其中一条为先制备(2r,3s/2s,3r)消旋体，然后拆分制备。第二条途径为采用手性试剂(催化剂或配体)进行不对称缩合直接制备。
上述两种方法一般都会经过下式化合物2，即伏立康唑缩合物，其经氢化得到伏立康唑或得到外消旋物再经拆分得到伏立康唑。
化合物2的2r,3s/2s,3r对映体与2r,3r/2s,3s对映体比例越高越有利于后面的伏立康唑的拆分，现有技术公开了多种提高化合物2的2r,3s/2s,3r对映体与2r,3r/2s,3s对映体的比例的制备方法。cn1026788：中间体4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶与侧链2-(1h-1,2,4-三氮唑)-2,4-二氟苯乙酮直接在强碱作用下缩合，再通过手性柱将两对异构体分离，反应缺乏选择性，收率低，且目标化合物2的(2r,3s/2s,3r)与(2r,3r/2s,3s)两对对映体对的比例为1:1.1；cn1076019中先将中间体4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶进行溴代，再与侧链在过量的锌、碘及少量铅催化作用下进行雷福尔马特斯基反应，定向生成所需较大比例的2r,3s/2s,3r异构体。cn1076019采用了定向合成技术，转化率和收率比cn1026788手性柱分离的方法更高，操作也较为简单，但反应所生成的(2r,3s/2s,3r)与(2r,3r/2s,3s)的比例仅为9:1左右，因此母液中仍有大量的(2r,3r/2s,3s)异构体。
另有现有技术如cn1919846a和cn103788073通过在缩合过程中，加入过渡金属催化剂，手性配体(试剂)进行不对称诱导反应，但是目前也存在以下几个问题，一是在不对称合成需要使用到价格昂贵及难于大量获得的过渡金属催化剂，目前此种方法仍然处于试验室小规模制备伏立康唑样品阶段，无法满足工业化生产对成本控制的要求。二是由于不对称合成的选择性问题，提高幅度有限，产物中异构体杂质的含量仍然占有一定的比例，因此最终后续纯化仍然需要进行拆分处理。
综上，按照现有技术方法制备伏立康唑或其中间体化合物2，由于理论及大生产对成本控制的限制，虽可以对部分参数进行优化，但工业化生产过程中，仍然无法大幅提高原辅料利用率。为获得收率较高，生产成本更低的伏立康唑原料药，需要新的技术方案，提高原辅料利用率，减少资源浪费和保护环境，最大限度的降低生产成本，使其更有利于大规模工业生产。
技术实现要素：
本发明提供一种伏立康唑缩合物异构体制备伏立康唑及其中间体的制备方法，该方法具有原辅料利用率高，反应条件简单，同时回收两种原料，非常适合于大规模工业化循环生产。
本发明提供一种伏立康唑中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以伏立康唑缩合物异构体即化合物2或其盐为原料，于酸性条件下，经反应并后处理得到化合物3和化合物4，具体反应式如下：
所述的化合物2的两个手性中心具有2s,3s或2r,3r或2s,3r或2r,3s构型，或者上述物质两种或两种以上的混合物；优选化合物2是2s,3s/2r,3r构型对映体混合物，或者其可含有少量的2r,3s/2s,3r构型的混合物；化合物2主要来源于制备伏立康唑缩合物中间体的母液。
所述酸性条件是指酸性水溶液或酸性水溶液与有机溶剂的混合液。
所述酸性水溶液的酸选自盐酸，硫酸，三氟乙酸，乙酸，硝酸，磷酸。
所述酸性水溶液的浓度为2mol/l～5mol/l。
所述化合物2或其盐与酸的投料摩尔比为1:2～1:20，优选1:5～1:10。
所述有机溶剂选自烃、卤代烃、酯、酮或醚或它们的组合；其中烃或卤代烃优选二氯甲烷、甲苯、环己烷；其中醚优选异丙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、四氢呋喃；酮优选丙酮、丁酮；酯优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯。
所述化合物2或其盐与有机溶剂摩尔体积比为5～15mol/ml，优选5～10mol/ml。
其中，反应的温度为40～90℃。
其中，反应的时间为2～12小时，优选5～10小时。
另外，本发明还提供了一种伏立康唑的制备方法，包括以下步骤：以按照上述的制备方法得到的化合物3和化合物4为原料，先将化合物3进行溴化、再与4缩合反应制备得到化合物2’，再经氢化、拆分、精制得到伏立康唑，具体反应路线如下：
由化合的3和4制备伏立康唑的具体方法可参见本说明书中的实施例或者现有技术，例如cn1076019。
与现有技术相比，本发明体系的技术优点体现在以下几个方面：
(1)本发明提供的技术方案采用的起始原料化合物2，主要是现有技术制备化合物2’过程中的固废或杂质，是一种“变废为宝”的清洁生产技术方案，可以大幅提高现有技术制备伏立康唑原辅料利用率，节约资源及保护环境，不但可以降低成本，亦可以使伏立康唑的生产可循环化。
(2)本发明提供的技术方案采用简单的反应条件即可制备获得化合物3和化合物4，相较于现有技术制备化合物3和化合物4的方案具有合成线路步骤短，收率高，成本低，更易于规模化工业生产的优势。
具体实施方式
下方实施例进一步说明本发明。这些实施例说明根据本发明制备伏立康唑中间体及伏立康唑的优选备选方案，它们专用于说明目的，不在任何方面限制本发明的范围。
实施例1
4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶和2'4'-二氟-2-[1-(1h-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制备
向烧瓶中加入38.3g2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(构型为2s,3s/2r,3r，含少量2r,3s/2s,3r)、在500ml的1mol/l稀盐酸中，升温至60-70℃反应6-7小时，反应结束后降温至0℃，离子膜液碱调节ph值至7～8，用二氯甲烷提取得到化合物3和化合物4的混合液，减压蒸馏，得到22g化合物4，纯度92％，收率98.7％。对收集的馏分进行常压蒸馏蒸出溶剂，然后减压蒸馏得到14.2g化合物3，纯度99.1％，收率88.4％。
实施例2
4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶和2'4'-二氟-2-[1-(1h-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制备
向烧瓶中加入38.3g2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(构型为2s,3s/2r,3r，含少量2r,3s/2s,3r)、在380ml3mol/l硫酸中，升温至40～50℃反应10小时，反应结束后降温至室温，离子膜液碱调节ph值至7～8，用乙酸乙酯提取得到化合物3和化合物4的混合液，浓缩得到21g化合物4，纯度90％，收率94.2％。对收集的馏分进行常压蒸馏蒸出溶剂，然后减压蒸馏得到13.6g化合物3，纯度99.0％，收率84.6％。
实施例3
4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶和2'4'-二氟-2-[1-(1h-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制备
向烧瓶中加入38.3g2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(构型为2s,3s/2r,3r，含少量2r,3s/2s,3r)、加入380ml二氧六环、11.5g三氟乙酸，升温至70～90℃反应3～5小时，反应结束后降温至室温，离子膜液碱调节ph值至7～8，用二氯甲烷提取得到化合物3和化合物4的混合液，浓缩得到20g化合物4，纯度91％，收率89.6％。对收集的馏分进行常压蒸馏蒸出溶剂，然后减压蒸馏得到13.7g化合物3，纯度99.3％，收率85.3％。
实施例4
(2r，3s)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的制备
向烧瓶中加入38.3g2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(构型为2s,3s/2r,3r，含少量2r,3s/2s,3r)、加入190ml二氧六环、190ml水、50ml浓盐酸，升温至50～70℃反应5～7小时，反应结束后降温至室温，离子膜液碱调节ph值至7～8，用二氯甲烷提取得到化合物3和化合物4的混合液，浓缩得到化合物4。对收集的馏分进行常压蒸馏蒸出溶剂，然后减压蒸馏得到化合物3。化合物3经溴化后与化合物4在锌粉、氯化锌条件下进行reformatsky缩合反应，在pd/h2下氢化脱氯，经手性拆分、精制后得到8.7g伏立康唑(2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇)，纯度99.5％，收率24％。