一种噻唑环衍生物的制备方法及其用途与流程

本发明涉及含杂环化合物的合成及其应用领域，具体是一种噻唑环衍生物的制备方法及其用途。

背景技术：

杂环化合物是指成环原子中，除碳原子外还有其他原子的有机化合物，非碳原子称为杂原子。最常见的杂原子是氧、硫和氮，杂环上可以有一个杂原子，也可以有两个或更多个杂原子，杂原子可以是一种原子，也可以是两种不同的原子。和环烷烃一样，杂环也可以分为脂杂环和芳杂环两大类。一般来说，芳杂环的环系都有一定程度的稳定性和芳香性，在一般化学反应中，环不易破裂。

杂环化合物广泛存在于自然界，是数目最庞大的一类有机物。与生物学有关的重要化合物多数为杂环化合物，例如核酸、某些维生素、抗生素、激素、色素和生物碱等。此外，还人工合成了多种多样具有各种性能的杂环化合物，其中有些可作药物、杀虫剂、除草剂、染料、塑料等。

最常见的杂环化合物是五元和六元杂环及苯并杂环化合物等。五元杂环化合物有：呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑等。六元杂环化合物有：吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪等。稠环杂环化合物有：吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶等。杂环化合物中，最小的杂环为三元环，最常见的是五、六元环，其次是七元环。杂环的成环规律和碳环一样，最稳定、最常见的杂环也是五元或六元的。

其中噻唑为含有一个硫和一个氮杂原子的五元杂环化合物，分子式c3h3ns。唑字由外文字尾译音而来，意为含氮的五元杂环，除吡咯外都称为某唑。硫和氮占1，3-两位的称为噻唑；硫和氮占1，2两位的，称为异噻唑。噻唑和异噻唑在自然界不存在。

噻唑为淡黄色具有腐败臭味的液体，沸点116.8℃，相对密度1.998(17/4℃)。噻唑与吡啶类似，具有弱碱性；可与苦味酸和盐酸等形成盐，与许多金属氯化物（如氯化金等）形成络合物，并具有一定的熔点。噻唑环系具有一定的稳定性，也表现出一定的芳香性。它与吡啶在化学性质上相似，例如，2-位上的氢具有活性；也可以与氨基钠作用，生成2-氨基噻唑；其氨基也可重氮化。噻唑一般不能还原为二氢和四氢化合物。

噻唑类化合物在医药、农药、材料、生物染色剂和离子受体等多个领域具有广泛的潜在应用，且已取得许多杰出的研究成果，成为非常活跃的研究领域之一。随着噻唑类化合物相关研究工作的深入和诸如计算机模拟技术改进、酶和受体作用靶点数据库的健全等现代技术手段的发展，对噻唑类化合物的应用研发必将更加广泛。进一步的研究领域可能在以下5个方面：(1)在医药领域，噻唑类化合物在抗菌、抗癌、抗病毒、消炎镇痛、降血糖、抗癫痫、抗疟、抗寄生虫和抗氧化等领域显示出独特的优势和巨大的发展潜力必将鼓励更多的工作研发噻唑类化合物在整个医药领域的可能应用，广谱、高效、低毒的噻唑类药物将更受关注；(2)在农药领域，噻唑类化合物仍将是农药领域究研发的重要研究之一，尤其是能增加作物产量、残留率少、人畜安全和环境友好的绿色农药研发将成为噻唑类农药研究的重中之重；(3)噻唑类化合物在材料领域的研究工作相对较少，除持续开发传统噻唑类染料研究工作外，噻唑类材料研发将向光电材料领域进一步延伸；(4)在生物染色剂领域，噻唑黄以其独特的荧光特性受到持续关注外，开发新型噻唑类核酸染色剂将成为化学、生物学和医学的研究热点之一；(5)随着超分子识别领域的蓬勃发展，噻唑环以其独特的杂原子五元芳香体系，在研发高选择性、高灵敏度、良好的稳定性且操作简单、安全可靠的超分子化学传感器中将发挥着重要作用。新型人工噻唑类阳离子、阴离子和中性分子受体的设计、合成和应用研究必将变得越来越活跃，成为超分子化学、超分子药物和超分子材料研发的热点领域之一。

由此可见，我们有理由相信，随着噻唑类化合物在医药、农药、材料、生物染色剂和超分子化学领域更加深入的研究，新一代的噻唑类医药、农药、材料、生物染色剂和人工离子受体必将为促进人类社会进步作出卓越贡献。

噻唑衍生物的母环，为含有s、n杂原子的不饱和五元环，具有芳香性。近年来，对于研究噻唑衍生物的热情丝毫没有降低，究其原因在于其显著的生物、药物活性。噻唑及其衍生物因其对人体毒害小，生物活性优良，从而成为药物中间体化合物研究的一个热点。另外，在治疗微生物感染方面具有重要作用，引起人们不断的探索。噻唑衍生物成为了是许多种化合物(如含硫药物、生物杀虫剂、杀菌剂、染料和化学反应催化剂等)的合成原料。2-氨基噻唑衍生物可用来合成治疗哮喘、过敏、高血压、癌症等疾病的药品。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种噻唑环衍生物的制备方法及其用途，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种噻唑环衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：

s1）4-(4-甲基苯磺酰基)-2-甲基吡咯并[2，3-d]噻唑（ⅰ）的合成；

反应过程在立式低温恒温搅拌反应浴中进行。首先，在10ml的thf中剧烈搅拌30-60分钟；而后向其中加入底物2-甲基-4h-吡咯并[2，3-d]噻唑（a）(433.8mg，3.14mmol)，对甲苯磺酰氯(659.6mg，3.46mmol)，30ml四氢呋喃；进行反应，整个过程都在冰浴条件下进行；反应结束后，再向其中加入40ml冰水，激烈搅拌30分钟，除去多余的氢化钠和对甲苯磺酰氯；升到室温，然后用乙酸乙酯萃取2-3次；饱和氯化钠洗1-2次；无水硫酸钠干燥；最后用硅胶柱色谱分离提纯，用石油醚和乙酸乙酯混合液（v石油醚：v乙酸乙酯=10：1)做淋洗剂，得到白色产品，收率为50%；

s2）4-(4-甲基苯磺酰基)-6-溴-2-甲基吡咯并[2，3-d]噻唑（ⅱ）的合成；

在圆底烧瓶中加入底物4-(4-甲基苯磺酰基)-2-甲基吡咯并[2，3-d]噻唑（ⅰ）(150mg，0.51mmol)，溴化亚铜(258.8mg，2.05mmol)和干燥的乙腈（20ml）。室温反应24-28小时；反应结束之后，向其中加入甲醇，体积与反应所用的溶剂相当；强烈搅拌30分钟；结束之后，向其中加入少量的水；用乙酸乙酯进行萃取，若不分层，再加入少量的水；萃取2-3次；饱和氯化钠洗1—2次；无水硫酸钠干燥最后制样，上硅胶柱，用石油醚和乙酸乙酯做洗涤剂，得到淡黄色产品；

s3）6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-4-(4-甲基苯磺酰基)-2-甲基吡咯并[2,3-d]噻唑（ⅲ）的合成；

此反应在80℃左右，反应体系严格无氧无水为最佳条件；所用玻璃仪器在烘箱中充分干燥，所用thf为提前干燥，现用；将4-(4-甲基苯磺酰基)-6-溴-2-甲基吡咯并[2，3-d]噻唑（ⅱ）（200mg，0.54mmol）投入50ml圆底烧瓶胶塞密封抽真空用氮气填充反复数次；用注射器注入10ml的thf，用注射器注入2倍当量的异丙醇频哪醇硼酸酯（0.912g/m1)，搅拌30分钟至反应结束，点板检测反应进度，反应结束用饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷萃取3次，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥；然后将得到的溶液浓缩，用v乙酸乙酯：v石油醚=1：1洗液洗涤数次，分别收集固体粉末和洗液。

噻唑环衍生物的用途，所述本发明以2-甲基-4h-吡咯并[2，3-d]噻唑（a）为原料，依次进行ts取代、溴代、继而硼酸酯化反应，最终得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-4-(4-甲基苯磺酰基)-2-甲基吡咯并[2,3-d]噻唑（ⅲ），通过反应条件的探索，得到具有特殊取代基的噻唑衍生物，丰富了噻唑类衍生物的种类，为其进一步的生理应用提供了基础。

附图说明

图1为噻唑环衍生物的合成路线示意图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。

请参阅图1，一种噻唑环衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：

s1）4-(4-甲基苯磺酰基)-2-甲基吡咯并[2，3-d]噻唑（ⅰ）的合成；

反应过程在立式低温恒温搅拌反应浴中进行（立式低温恒温搅拌反应浴的型号为dhjf-4020），首先，在10ml的thf中剧烈搅拌30-60分钟；而后向其中加入底物2-甲基-4h-吡咯并[2，3-d]噻唑（a）(433.8mg，3.14mmol)，对甲苯磺酰氯(659.6mg，3.46mmol)，30ml四氢呋喃；进行反应，整个过程都在冰浴条件下进行；反应结束后，再向其中加入40毫升冰水，激烈搅拌30分钟，除去多余的氢化钠和对甲苯磺酰氯；升到室温，然后用乙酸乙酯萃取2-3次；饱和氯化钠洗1-2次；无水硫酸钠干燥；最后用硅胶柱色谱分离提纯，用石油醚和乙酸乙酯的混合液（v石油醚：v乙酸乙酯=10：1)做淋洗剂，得到白色固体，收率为50%；

s2）4-(4-甲基苯磺酰基)-6-溴-2-甲基吡咯并[2，3-d]噻唑（ⅱ）的合成；

在圆底烧瓶中加入底物4-(4-甲基苯磺酰基)-2-甲基吡咯并[2，3-d]噻唑（ⅰ）(150mg，0.51mmolg)，溴化亚铜(258.8mg，2.05mmol)和干燥的乙腈(20ml)。室温反应24-28小时；反应结束之后，向其中加入甲醇，体积与反应所用的溶剂相当；强烈搅拌30分钟；结束之后，向其中加入少量的水；用乙酸乙酯进行萃取，若不分层，再加入少量的水；萃取2-3次；饱和氯化钠洗1-2次；无水硫酸钠干燥最后制样，上硅胶柱，用石油醚和乙酸乙酯做洗涤剂，得到淡黄色固体；

s3）6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-4-(4-甲基苯磺酰基)-2-甲基吡咯并[2,3-d]噻唑的（ⅲ）合成；

此反应在80℃左右，反应体系严格无氧无水为最佳条件；所用仪器在烘箱中干燥充分，所用thf为提前干燥，现用；将产品4-(4-甲基苯磺酰基)-6-溴-2-甲基吡咯并[2，3-d]噻唑（ⅱ）（200mg，0.54mmol）投入50ml圆底烧瓶胶塞密封抽真空用氮气填充反复数次；用注射器注入10ml的thf，用注射器注入2倍当量的异丙醇频哪醇硼酸酯（0.912g/m1)，搅拌30分钟至反应结束，点板检测反应进度，反应结束用饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷萃取3次，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥；然后将得到的溶液浓缩，用v乙酸乙酯：v石油醚为1：1洗液洗涤数次，分别收集固体粉末和洗液。

噻唑环衍生物的用途，所述本发明以2-甲基-4h-吡咯并[2，3-d]噻唑（a）为原料，依次进行ts取代、溴代、继而硼酸酯化反应，最终得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-4-(4-甲基苯磺酰基)-2-甲基吡咯并[2,3-d]噻唑（ⅲ），通过反应条件的探索，得到具有特殊取代基的噻唑衍生物，丰富了噻唑类衍生物的种类，为其进一步的生理应用研究提供了基础。

上面对本专利的较佳实施方式作了详细说明，但是本专利并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本专利宗旨的前提下做出各种变化。