本发明涉及一种合成2-吡咯啉类化合物的方法，即通过4-氨基丁酸类化合物与n,n’-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，高效地合成2-吡咯啉类化合物的方法。
(二)
背景技术：
含氮杂环骨架在很多具有生物活性或生理活性的结构中都很常见。其中，2-吡咯啉类化合物具有明显的生物活性和药用价值，在医药、农药等领域都有广泛的运用(chem.commun.,1999,651-652；j.am.chem.soc.,1968,90(20),pp5584–5587；j.nat.prod.,2004,67,2141)。在合成化学领域也是一种应用广泛的反应中间体。尤其是3-甲酸酯-2-吡咯啉类化合物，不仅有明显的生物活性，同时也是很多天然产物和活性化合物的合成中关键的中间体(j.org.chem.1999,64,3122-3131；tetrahedronlett.2011,52,2162-2164；m.bioorg.med；chem.2008,16,1613-1631；chem.rev.,2011,111,2815；bioorg.med.chem.lett.,2008,18,1392；j.med.chem.,2010,53,2927；acsmed.chem.lett.,2010,1,427.)。
但是目前为止，高效构建3-甲酸酯-2-吡咯啉类化合物的方法还比较少，目前的方法主要有：1)[3+2]的环加成(j.org.chem.1984,49,3314-3322)；2)取代环丙烷与伯胺的反应(tetrahedronlett.1987,28,6597-6600；angew.chem.,int.ed.2015,54,227-230)；3)烯基取代的β-烯氨基酯的碘代环化(j.org.chem.1995,60,7357-7359；synthesis2009,2009,3963-3966)；4)ce(iv)介导的烯丙基三甲基硅烷氧化加成β-羰基亚胺(j.org.chem.2004,69,6267-6272)等等。近年来，也有很多新的合成方法不断被提出，如四氢吡咯在一氧化碳和乙醇的脱氢酯化的串联反应(chem.commun.,2017,53,4002)；2-(2,3-烯丙基)酰基乙酸酯与芳基卤化物和胺在钯催化下发生的三组分串联反应(adv.synth.catal.2011,353,1676–1682)等等。虽然这些方法均能有效构筑2-吡咯啉结构，但反应中仍不可避免地存在各种各样的问题。比如氧化或还原方法需要高压，催化剂昂贵，条件苛刻，原料获取困难，底物限制等等。因此，开发以廉价易得的原料出发，通过简单的条件获得2-吡咯啉类化合物具有重要的应用价值。
(三)
技术实现要素：
本发明的目的是通过4-氨基丁酸类化合物合成3-甲酸酯-2-吡咯啉类化合物，解决以往合成3-甲酸酯-2-吡咯啉类化合物原料价格昂贵、反应条件苛刻等问题。
本发明的技术方案如下：
一种合成3-甲酸酯-2-吡咯啉类化合物的方法，所述方法为：
将4-氨基丁酸类化合物(i)、n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛混合，在60～70℃下搅拌2～4h，随后加入芳基碘(ii)、dmeda(n,n'-二甲基乙二胺)、dbu(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、cui、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)，在140～160℃下反应10～14h，之后反应液经后处理，得到产物3-甲酸酯-2-吡咯啉类化合物(iii)；
所述4-氨基丁酸类化合物(i)、n,n’-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、芳基碘(ii)、dmeda、dbu、cui的物质的量之比为1：6～8：2：0.2：2：0.1；
所述dmf的体积用量以4-氨基丁酸类化合物(i)的物质的量计为4～6ml/mmol；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液经水洗，饱和nacl水溶液洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩，进行柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比20～10：1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到产物3-甲酸酯-2-吡咯啉类化合物(iii)；
反应式如下：
式(i)、(ii)或(iii)中，
r1为：氢、苯基、c3～c5烷基或者与所连接的c形成c6～c10环烷基，优选氢、叔丁基或者与所连接的c形成环己烷基；
r2为：氢、c1～c3烷基、c1～c3烷氧基、三氟甲基、甲氧基羰基或卤素，优选氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、甲氧基羰基或溴。
本发明具有以下优点：原料廉价易得，收率较高，无复杂操作。本发明的创新点在于使用4-氨基丁酸为原料，两步一锅合成得到3-甲酸甲酯-2-吡咯啉类化合物。本发明所得的3-甲酸甲酯-2-吡咯啉类化合物收率最高为81％。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
1-苯基-3-甲酸甲酯-2-吡咯啉的合成
将4-氨基丁酸(51.5mg,0.5mmol)，n,n’-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.5ml,3.3mmol)混合后，65℃下搅拌3h。然后加入碘苯(204mg,1mmol)，碘化亚铜(9.5mg,0.05mmol)，dmeda(23μl,0.1mmol)，dbu(150μl,1mmol)，dmf(2ml)，150℃下反应12h。反应完成后，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，浓缩干燥，柱层析，得到白色粉末状产物76mg，收率为75％。
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实施例2
1-(4-甲基苯基)-3-甲酸甲酯-2-吡咯啉的合成
按实施例1所述的方法，不同的所用芳基碘为对甲基碘苯(218mg,1mmol)，得到白色粉末状产物88mg，收率为81％。
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实施例3
1-(4-甲氧基苯基)-3-甲酸甲酯-2-吡咯啉的合成
按实施例1所述的方法，不同的所用芳基碘为对碘苯甲醚(234mg,1mmol)，得到白色粉末状产物93mg，收率为80％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(t,j＝1.4hz,1h),6.86(d,j＝7.3hz,4h),3.94(dd,j＝10.8,9.4hz,2h),3.79(s,3h),3.74(s,3h),2.96(ddd,j＝11.0,9.3,1.4hz,2h).13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ165.43,153.85,143.32,135.11,115.37,114.65,104.05,55.24,50.19,49.53,26.66.hrmscalcdforc13h16no3:234.1125[m+h]+,found:234.1126.
实施例4
1-(4-溴基苯基)-3-甲酸甲酯-2-吡咯啉的合成
按实施例1所述的方法，不同的所用芳基碘为对溴碘苯(283mg,1mmol)，得到白色粉末状产物98.7mg，收率为81％。
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实施例5
1-(3-三氟甲基苯基)-3-甲酸甲酯-2-吡咯啉的合成
按实施例1所述的方法，不同的所用芳基碘为3-碘三氟甲苯(272mg,1mmol)，得到白色粉末状产物110mg，收率为81％。
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实施例6
1-(2-甲氧基苯基)-3-甲酸甲酯-2-吡咯啉的合成
按实施例1所述的方法，不同的所用芳基碘为2-碘苯甲醚(234mg,1mmol)，得到白色粉末状产物80mg，收率为69％。
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实施例7
1-(4-甲酸甲酯基苯基)-3-甲酸甲酯-2-吡咯啉的合成
按实施例1所述的方法，不同的所用芳基碘为4-碘苯甲酸甲酯(262mg,1mmol)，得到白色粉末状产物99mg，收率为76％。
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实施例8
1-(2-甲苯基)-3-甲酸甲酯-2-吡咯啉
按实施例1所述的方法，不同的所用芳基碘为2-碘甲苯(218mg,1mmol)，得到白色粉末状产物55mg，收率为51％。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.44–7.42(m,1h),7.25–7.16(m,2h),7.10–7.05(m,2h),3.88(dd,j＝10.5,9.4hz,2h),3.60(s,3h),2.79(ddd,j＝10.8,9.4,1.3hz,2h),2.28(s,3h).13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ148.65,131.50,130.76,126.80,124.78,121.89,53.21,50.19,39.69,39.52,39.35,18.65.hrmscalcdforc13h16no2:218.1176[m+h]+,found:218.1176.
实施例9
2-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-甲酸甲酯吡咯的合成
按实施例1所述的方法，不同的所用氨基丁酸为加吧喷丁(85.5mg,0.5mmol)，得到白色粉末状产物56mg，收率为41％。
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实施例10
1-苯基-4-异丁基-3-甲酸甲酯-2-吡咯啉的合成
按实施例1所述的方法，不同的所用氨基丁酸为普瑞巴林(79.5mg,0.5mmol)，得到白色粉末状产物66mg，收率为51％。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.96(d,j＝1.0hz,1h),7.32–7.24(m,2h),7.12(dt,j＝7.1,1.1hz,2h),6.91(tt,j＝7.3,1.1hz,1h),4.01(t,j＝10.8hz,1h),3.62(s,4h),3.20(tt,j＝10.6,3.9hz,1h),1.76–1.59(m,2h),1.24(ddd,j＝12.8,10.4,4.0hz,1h),0.91(dd,j＝6.4,1.9hz,6h).13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ165.21,142.15,141.20,129.28,120.62,114.15,109.99,54.96,50.21,43.44,37.39,25.13,23.74,21.45.hrmscalcdforc16h22no2:260.1645[m+h]+,found:260.1647
对比例
目前，最新的3-甲酸酯-2-吡咯啉类化合物的合成方法在2017年由范学森课题组报道(chem.commun.,2017,53,4002—4005；cn106748953a)。该方法同样采用多组分串联法反应，以吡咯烷、一氧化碳和醇为原料，以氯化钯为催化剂，醋酸铜为氧化剂，在碘化钾存在下，在乙腈中80℃反应12小时。
与该方法相比，本文所介绍的方法具有以下优势：(1)无需在反应中使用额外的过渡金属钯作为催化剂，成本较低；(2)反应中无需使用易燃易爆或有毒气体，操作更简便，更安全；(3)反应以4-氨基丁酸为原料出发，廉价易得；(4)本文反应收率更高，优势更大。