本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种beclabuvir中间体的合成方法。
背景技术：
丙肝是一种由丙型肝炎病毒(hcv)感染引起的病毒性肝炎，全世界患有丙肝的人数约有1.8亿。丙肝潜伏期长，早期症状不明显，如果不及时控制感染情况，会引起肝细胞的纤维化，并逐步导致肝硬化，进而发展成为肝癌。对于丙肝的治疗，早期主要以干扰素和利巴韦林配合用药，但副作用较大，后来陆续不断有新的化合物问世，如特拉匹韦(telaprevir)、索非布韦(sofosbuvir)等，而处于临床研究阶段的有radalbuvir、beclabuvir等。beclabuvir(式a)是百时美施贵宝公司开发的一种非核苷类ns5brna聚合酶抑制剂，也可抑制hcv基因型1，2，4，5表达的ns5b蛋白活性，目前还处于三期临床研究阶段。
文献报道了beclabuvir的合成方法，是以化合物b为起始原料，经溴代、酰胺化、缩合、michael加成关环后得到化合物g，化合物g然后在经典的corey-chaykovsky条件下反应得到外消旋的式(i)化合物,将外消旋的式(i)化合物手性拆分，得到光学纯的式(i)化合物，将式(i)化合物水解成酸再与化合物h缩合，得到目标产物beclabuvir。
合成路线为：
因此，式(i)化合物是合成抗丙肝药物beclabuvir的关键中间体，对于beclabuvir的化学合成具有重要意义。该化合物具有手性环丙烷结构，结构比较复杂。目前文献报道的关于制备式(i)化合物的合成方法就是上述路线中提到的方法。
该方法以化合物b为起始原料，经6步制备了式(i)化合物，总收率约16％。该合成方法步骤多，收率低，还需使用极不稳定易发生聚合反应的磷酸酯f，最大缺点还在于最后一步采用了化学拆分的方法，手性拆分法需用化学剂量的手性助剂，还会造成另外一种异构体的浪费，原料的转化率最多不超过50％，因此，总收率低，成本成倍增加，并且还产生大量工业废渣，不利于环保。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是克服现有制备式(i)化合物报道的技术中工艺步骤长、收率低、工艺不稳定、不利于工业化生产的缺陷，提供一种有效的制备(i)化合物的方法，该方法步骤较短、工艺稳定、操作简便、合成效率高、对环境友好，比较适合工业化生产。
本发明的技术方案概述如下：
步骤(1)，将式(ii)化合物β-溴代丙酸甲酯与式(iii)化合物在三乙胺的作用下发生重氮化反应，得到式(iv)化合物；步骤(2)，式(iv)化合物在手性催化剂作用下与式(v)化合物发生不对称环丙烷化反应，得到式(vi)化合物；步骤(3)，式(vi)化合物与式(vii)化合物在碱的作用下发生胺的烃基化反应，得到式(viii)化合物；步骤(4)，式(viii)化合物在催化剂和醋酸钠作用下发生吲哚环的芳基化反应，即得到式(i)化合物。
合成路线为：
所述的步骤(2)中的催化剂为手性螺烯二酮铜络合物，结构为：
该催化剂结构中r为c1～c4的烷基。
该催化剂的配体螺烯二酮为一类具有面手性的配体，该配体易于制备，与金属铜配位时可形成一个七元环手性环境，因此，催化效率非常高，其用量只为式(v)化合物物质的量的1～5％。
所述的步骤(2)中的反应温度为40～60℃。
所述的步骤(3)中的碱为碱金属的醋酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐等；其中优选醋酸钠。
所述的步骤(4)中的催化剂为pd(oac)2和pcy3.hbf4的混合物，其中，pd(oac)2的和pcy3.hbf4的用量都为式(viii)化合物物质的量的5～10％。
用本工艺采用不对称催化的方法，步骤较短、合成效率高、工艺稳定、反应条件温和，每一步的收率也都较高。总收率可达48％以上，光学纯度可达99％以上。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例1式(iv)化合物的制备
将100mmol式(ii)化合物β-溴代丙酸甲酯、15ml三乙胺和100ml干燥的二氯乙烷加入反应瓶中，搅拌混合均匀。将混合物在0℃冷却，将110mmol式(iii)化合物溶在100ml二氯乙烷中，并滴入上述冷却的反应瓶中，半小时内滴完后在0℃下反应0.5h，然后在室温搅拌反应0.5h。向反应体系中加入200ml水，静置后分出有机层，水层用二氯乙烷洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得式(iv)化合物，收率92％。
实施例2式(vi)化合物的制备
将上述得到的式(iv)化合物、1.6mmol手性铜螺烯酚酮催化剂(r＝ch3)和100ml干燥的甲苯加入反应瓶中，搅拌混合均匀，将体系温度升至50℃。将80mmol式(v)化合物溶在100ml干燥的甲苯中，并慢慢滴入上述反应瓶中，滴加时间为2～3h，滴完后再在此温度下搅拌反应2h，停止加热，减压蒸去溶剂，得式(vi)化合物，将该化合物用石油醚重结晶，得纯的式(vi)化合物，收率86％，ee值94.2％。
实施例3式(vi)化合物的制备
将上述得到的式(iv)化合物、2.4mmol手性铜螺烯酚酮催化剂(r＝ch2ch3)和100ml干燥的甲苯加入反应瓶中，搅拌混合均匀，将体系温度升至60℃。将80mmol式(v)化合物溶在100ml干燥的甲苯中，并慢慢滴入上述反应瓶中，滴加时间需2～3h，滴完后再在此温度下搅拌反应2h，停止加热，减压蒸去溶剂，得式(vi)化合物，将该化合物用石油醚重结晶，得纯的式(vi)化合物，收率82％，ee值95.4％。
实施例4式(viii)化合物的制备
将50mmol实施例2中得到的式(vi)化合物、60mmol式(vii)化合物、60mmol醋酸钠、100mlthf加入反应瓶中，搅拌混合均匀，将体系温度升至40℃并在此温度下搅拌反应4h。减压蒸除溶剂，向残余物中加入100ml石油醚和100ml饱和氯化钙，析出大量固体，抽滤，干燥固体，得式(viii)化合物，收率79％，ee值97.2％。
实施例5式(viii)化合物的制备
将50mmol实施例3中得到的式(vi)化合物、60mmol式(vii)化合物、60mmol碳酸铯、100mlthf加入反应瓶中，搅拌混合均匀，将体系温度升至50℃并在此温度下搅拌反应5h。减压蒸除溶剂，向残余物中加入100ml石油醚和100ml饱和氯化钙，析出大量固体，抽滤，干燥固体，得式(viii)化合物，收率68％，ee值97.8％。
实施例6式(i)化合物的制备
将实施例4中制备的50mmol式(viii)化合物、4mmolpd(oac)2、4mmolpcy3.hbf4、4mmol醋酸钠和60mldmf加入干燥的反应瓶中，室温下搅拌反应3h，停止反应，冷却反应液至室温，加入200ml水和20mmol碳酸钠固体剧烈搅拌，过滤，向滤液中加入20ml1n盐酸，再加入100ml甲基叔丁基醚，分去水层，水层再用60ml甲基叔丁基醚分2次萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得式(i)化合物的粗产物，将该粗产物用石油醚重结晶，得纯的式(i)化合物，收率78％，ee值98.7％。
将实施例5中制备的50mmol式(viii)化合物、3mmolpd(oac)2、3mmolpcy3.hbf4、3mmol醋酸钠和60mldmf加入干燥的反应瓶中，室温下搅拌反应4h，停止反应，冷却反应液至室温，加入200ml水和20mmol碳酸钠固体剧烈搅拌，过滤，向滤液中加入20ml1n盐酸，再加入100ml甲基叔丁基醚，分去水层，水层再用60ml甲基叔丁基醚分2次萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得式(i)化合物的粗产物，将该粗产物用石油醚重结晶，得纯的式(i)化合物，收率70％，ee值99.2％。