本发明涉及化合物合成的的技术领域，具体为一种Bictegravir中间体及其制备方法。
背景技术：
Bictegravir(GS-9883)是由Gilead公司研制的一类新型整合酶抑制剂，与之前研制的整合酶抑制剂不同，Bictegravir只需每日使用一次，且无需增效剂cobicistat，目前在临床试验第3期，即TAF/FTC/BIC方案的研究。以往的研究表明，Bictegravir在健康人群中耐受性良好，可抑制肾小管转运蛋白，降低肌酐水平，导致肾小球滤过率下降，但并不损伤肾功能。此外，Bictegravir比其他整合酶抑制剂具有更高的耐药屏障，且与其他药物之间的相互作用较少。波士顿2017CROI大会上公布了正在开展的一项2期临床安慰剂双盲对照研究结果，该研究旨在比较Bictegravir与dolutegravir用作一线治疗方案的疗效。研究结果表明，Bictegravir方案与dolutegravir(Tivcay)方案的疗效相似，且具有良好的安全性和耐受性。目前在欧洲和美国的治疗指南中，Bictegravir被推荐作为一线治疗的首选方案。Bictegravir是Gilead自TAF后，在HIV药物领域又一即将投入市场的重磅药，预计将为Gilead稳住HIV药物市场占有率的垄断地位。
WO2015195656公开了一种Bictegravir的制备方法，其合成路线如下：
该路线虽然较短，但是成本很高，单一构型的原料极其昂贵，如果选用相对便宜的消旋体为原料，手性拆分只能在路线的后期进行，且收率较低；拜耳-维立格氧化中用到的过氧化物属于易爆品，放大过程中具有一定的危险性，不适合工业化生产。
WO2015195656还公开了一种Bictegravir的制备方法，其合成路线如下：
该路线虽然原料廉价易得，但是，第一步环氧化收率较低；第二步反应需要用到不可回收的均相钯催化剂，且收率较低；得到的产物为消旋体，后期手性拆分的成本很高。鉴于bictegravir良好的药用前景，因此需要开发一种经济、安全的bictegravir的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种Bictegravir中间体及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种Bictegravir中间体,其结构式如式5：
一种Bictegravir中间体的制备方法如下：
第一步：
将化合物1溶于甲醇溶剂中，降温至-60℃至-70℃；加入硫酸镁固体，接着滴加KMnO4的溶液到甲醇溶液中，中控反应完全，升温至-8℃至-12℃；加入Na2SO3水溶液淬灭反应；室温继续搅拌均匀，过滤除去不溶物得到固体；固体依次经过洗涤、浓缩滤液得到化合物2；
第二步：
将化合物2加入到丙酮中，接着加入PTSA，室温搅拌反应至中控原料剩余<10％，过滤除去不溶物，滤液浓缩得到粗品，粗品硅胶柱层析得到化合物3；
第三步：
将化合物3溶解在乙酸乙酯中，加入HCl/EtOAc的溶液，加入2当量的水，室温反应完全，浓缩完溶剂得到粗品；将粗品用EtOH/MTBE＝10:1的混合溶剂重结晶，冷却过滤得到化合物4；
第四步：
将化合物4溶于甲醇中，加入湿Pd/C，室温反应过夜，过滤浓缩得到粗品，MTBE/EtOH＝10:1打浆，过滤减压干燥得到化合物5，合成路线如下：
优选地，第一步所述KMnO4的溶液，KMnO4与水的质量比为106.5：900。
优选地，第一步所述Na2SO3水溶液，Na2SO3与水的质量比为195：1500。
优选地，第一步所述固体用乙醇洗涤两次。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：通过催化诱导作用，大幅度地提高了反应的立体选择性，制得较高纯度的公共中间体；路线反应条件温和，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种Bictegravir中间体,其结构式如式5：
合成路线如下：
实施例1：
一种Bictegravir中间体的制备方法如下：
第一步：
将120g化合物1溶于1800mL的甲醇溶剂中，降温至-65℃，向其中加入81g的硫酸镁固体，接着滴加KMnO4的溶液(106.5g溶于900mL的水中)到甲醇溶液中，中控反应完全，缓慢升温至-10℃，加入Na2SO3水溶液淬灭反应(195g溶于1500mL的水中)；室温继续搅拌0.5hour，过滤除去大部分的不溶物；固体用乙醇洗涤两次，浓缩滤液，丙酮加热溶解产品，趁热过滤两次，浓缩得到产品60g，收率45％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.30(m,5H),,5.26(s,1H),4.70(m,1H),4.45(s,1H),4.09(m,1H),3.70(d,J＝26.7Hz,2H),3.17(m,1H),2.22(dd,J＝16.7,9.2Hz,1H),1.96(m,1H)；MS[M+H]+＝266.2.
第二步：
将100g的化合物2加入到1000mL的丙酮中，接着加入PTSA(30g，0.5eq)，25℃室温搅拌反应2days，中控原料剩余<10％，过滤除去不溶物(产物溶在丙酮中)，滤液浓缩得到粗品，硅胶柱层析得到产品70g，收率55％,对映体比例88:12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47–7.20(m,5H),5.30(s,1H),4.84(m,1H),4.73(d,J＝5.5Hz,1H),4.27(m,1H),3.96(m,1H),2.05(t,J＝8.8Hz,1H),1.73(d,J＝10.6Hz,1H),1.35(s,3H),1.27(s,3H).MS[M+H]+＝306.2.
第三步：
将90g化合物3溶解在30mL的乙酸乙酯中，加入HCl/EtOAc的溶液450mL，加入2当量的水，室温反应过夜，反应完全，浓缩完溶剂，得到粗品产品49.5g，接着用EtOH/MTBE＝10:1的混合溶剂重结晶，冷却过滤得到20g的产品，收率40％，ee值99％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.65(s,1H),4.24(d,J＝5.4Hz,1H),4.17(s,1H),3.78(d,J＝5.9Hz,1H),2.36(d,J＝11.8Hz,1H),1.96–1.86(m,1H).MS[M+H]+＝132.1.
第四步：
将60g的化合物4溶于300mL甲醇中，加入6g的湿Pd/C，室温反应过夜，过滤浓缩得到粗品，MTBE/EtOH＝10:1打浆，过滤减压干燥得到产品55g，收率91.5％，ee值99％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ4.16(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),4.07–4.00(m,1H),3.86(d,J＝2.6Hz,1H),3.45(d,J＝8.1Hz,1H),2.66–2.52(m,1H),1.58–1.46(m,1H).[M+H]+＝134.2.
实施例2：
一种Bictegravir中间体的制备方法如下：
第一步：
将115g化合物1溶于1800mL的甲醇溶剂中，降温至-70℃，向其中加入80g的硫酸镁固体，接着滴加KMnO4的溶液(106.5g溶于900mL的水中)到甲醇溶液中，中控反应完全，缓慢升温至-12℃，加入Na2SO3水溶液淬灭反应(195g溶于1500mL的水中)；室温继续搅拌0.5hour，过滤除去大部分的不溶物；固体用乙醇洗涤两次，浓缩滤液，丙酮加热溶解产品，趁热过滤两次，浓缩得到产品58g，收率44％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.30(m,5H),,5.26(s,1H),4.70(m,1H),4.45(s,1H),4.09(m,1H),3.70(d,J＝26.7Hz,2H),3.17(m,1H),2.22(dd,J＝16.7,9.2Hz,1H),1.96(m,1H)；MS[M+H]+＝266.1.
第二步：
将100g的化合物2加入到1000mL的丙酮中，接着加入PTSA(30g，0.5eq)，25℃室温搅拌反应2days，中控原料剩余<10％，过滤除去不溶物(产物溶在丙酮中)，滤液浓缩得到粗品，硅胶柱层析得到产品69g，收率54.5％,对映体比例87:12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47–7.20(m,5H),5.30(s,1H),4.84(m,1H),4.73(d,J＝5.5Hz,1H),4.27(m,1H),3.96(m,1H),2.05(t,J＝8.8Hz,1H),1.73(d,J＝10.6Hz,1H),1.35(s,3H),1.27(s,3H).MS[M+H]+＝305.9.
第三步：
将85g化合物3溶解在40mL的乙酸乙酯中，加入HCl/EtOAc的溶液500mL，加入2当量的水，室温反应过夜，反应完全，浓缩完溶剂，得到粗品产品50g，接着用EtOH/MTBE＝10:1的混合溶剂重结晶，冷却过滤得到21g的产品，收率42％，ee值99％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.65(s,1H),4.24(d,J＝5.4Hz,1H),4.17(s,1H),3.78(d,J＝5.9Hz,1H),2.36(d,J＝11.8Hz,1H),1.96–1.86(m,1H).MS[M+H]+＝132.1.
第四步：
将58g的化合物4溶于300mL甲醇中，加入6g的湿Pd/C，室温反应过夜，过滤浓缩得到粗品，MTBE/EtOH＝10:1打浆，过滤减压干燥得到产品56g，收率91.8％，ee值99％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ4.16(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),4.07–4.00(m,1H),3.86(d,J＝2.6Hz,1H),3.45(d,J＝8.1Hz,1H),2.66–2.52(m,1H),1.58–1.46(m,1H).[M+H]+＝134.1.
实施例3：
一种Bictegravir中间体的制备方法如下：
第一步：
将125g化合物1溶于1800mL的甲醇溶剂中，降温至-60℃，向其中加入81g的硫酸镁固体，接着滴加KMnO4的溶液(106.5g溶于900mL的水中)到甲醇溶液中，中控反应完全，缓慢升温至-8℃，加入Na2SO3水溶液淬灭反应(195g溶于1500mL的水中)；室温继续搅拌0.5hour，过滤除去大部分的不溶物；固体用乙醇洗涤两次，浓缩滤液，丙酮加热溶解产品，趁热过滤两次，浓缩得到产品61.5g，收率46.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.30(m,5H),,5.26(s,1H),4.70(m,1H),4.45(s,1H),4.09(m,1H),3.70(d,J＝26.7Hz,2H),3.17(m,1H),2.22(dd,J＝16.7,9.2Hz,1H),1.96(m,1H)；MS[M+H]+＝266.5.
第二步：
将100g的化合物2加入到1000mL的丙酮中，接着加入PTSA(30g，0.5eq)，25℃室温搅拌反应2days，中控原料剩余<10％，过滤除去不溶物(产物溶在丙酮中)，滤液浓缩得到粗品，硅胶柱层析得到产品70g，收率55％,对映体比例88:12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47–7.20(m,5H),5.30(s,1H),4.84(m,1H),4.73(d,J＝5.5Hz,1H),4.27(m,1H),3.96(m,1H),2.05(t,J＝8.8Hz,1H),1.73(d,J＝10.6Hz,1H),1.35(s,3H),1.27(s,3H).MS[M+H]+＝306.5.
第三步：
将100g化合物3溶解在30mL的乙酸乙酯中，加入HCl/EtOAc的溶液450mL，加入2当量的水，室温反应过夜，反应完全，浓缩完溶剂，得到粗品产品50g，接着用EtOH/MTBE＝10:1的混合溶剂重结晶，冷却过滤得到21g的产品，收率42％，ee值99.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.65(s,1H),4.24(d,J＝5.4Hz,1H),4.17(s,1H),3.78(d,J＝5.9Hz,1H),2.36(d,J＝11.8Hz,1H),1.96–1.86(m,1H).MS[M+H]+＝132.5.
第四步：
将65g的化合物4溶于300mL甲醇中，加入6g的湿Pd/C，室温反应过夜，过滤浓缩得到粗品，MTBE/EtOH＝10:1打浆，过滤减压干燥得到产品55g，收率93％，ee值99.2％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ4.16(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),4.07–4.00(m,1H),3.86(d,J＝2.6Hz,1H),3.45(d,J＝8.1Hz,1H),2.66–2.52(m,1H),1.58–1.46(m,1H).[M+H]+＝134.5.
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。