一种PARP抑制剂中间体的结晶方法与流程

本发明涉及一种parp抑制剂中间体的结晶方法，特别涉及pamiparib的中间体(r)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯的结晶方法。

背景技术：

wo2013/097225a1公开了作为聚(adp-核糖基)转移酶(parps)抑制剂，并具体公开了化合物即(r)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5h)-酮，该化合物是一种聚二磷酸腺苷(adp)核糖聚合酶(parp)的抑制剂，其对parp-1/2具有高选择性，并能有效抑制具有brca1/2突变或其它hr缺陷的细胞系的增殖，在比奥拉帕尼低的多的剂量下显著诱导brca1突变乳腺癌异种移植物模型中的肿瘤消退，该化合物具有卓越的dmpk性质和显著的脑渗透性。wo2017/032289a1公开了(r)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-

4(5h)-酮大规模合成的制备方法，其中，是pamiparib制备过程中的重要中间体，在wo2017/032289a1所公开的大规模合成工艺中，与在pd(ph3)2c12和cul的催化下生成该中间体即(r)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(bg-11)。

bg-11是pamiparib生产过程中关键的质量控制点，然而bg-11是一种极性较小的化合物，并且其在多种极性溶剂中均具有良好的溶解度，例如，室温下在诸如乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯甚至甲基叔丁基醚中都有比较好的溶解度，这给化合物的结晶的溶剂选择纯化带来了一定困难。这些极性有机溶剂或者混合溶剂均不适合作为bg-11的结晶溶剂。然而，本发明人在进行大量筛选实验时发现当重结晶溶剂选择醇类溶剂，或者醇/水混合溶剂时，且在降温析晶的过程中将温度降低至20℃以下，将获得纯度极高的bg-11，该工艺大大提高了大规模生产过程中中间体bg-11的纯度，可以得到bg-11的粉末状晶体，物料性状好，产物稳定，在后续生产步骤中使用方便。该结晶方法除杂能力极强，能够基本完全去除前面步骤形成和携带的有关杂质物质，产品hplc(高效液相色谱)纯度接近100％。同时该结晶方法还能有效去除催化剂引入的钯和铜残留(典型批次中钯和铜残留可以分别控制到不超过10ppm)，因此极大地提高了药品中间体bg-11的生产质量。

技术实现要素：

本发明涉及一种parp抑制剂pamiparib的中间体即(r)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(即bg-11，化合物1)的结晶方法，所述方法包含以下步骤：

(i)将化合物1粗品溶液加入极性溶剂1；所述极性溶剂1选自醇类溶剂或醇/水混合溶剂；

(ii)加热搅拌至澄清；

(iii)降温冷却，任选地加入晶种，加入水，析晶；

(iv)进一步降温并搅拌使晶态物质充分析出；所述的降温所至的温度为不高于20℃；

(v)分离晶态物质，用极性溶剂2/水混合液洗涤，任选地干燥所得物质，得到化合物1的结晶；

所述极性溶剂2选自醇类溶剂。

优选地，步骤(i)中所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或多种；醇/水的混合溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中一种或多种与水的混合溶剂。优选地，步骤(i)中所述极性溶剂1选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或所述醇类溶剂的混合溶剂；以及甲醇/水混合溶剂、乙醇/水混合溶剂、丙醇/水混合溶剂、异丙醇/水混合溶剂、正丁醇/水混合溶剂以及异丙醇/水混合溶剂。

优选地，步骤(i)所述极性溶剂1为甲醇，乙醇，异丙醇，乙醇/水混合溶剂，异丙醇/水混合溶剂，甲醇/水混合溶剂。

更优选，步骤(i)所述极性溶剂1为甲醇。

优选地，步骤(i)，化合物1粗品与极性溶剂1的质量比为1∶1～1∶10；优选为1∶4～1∶7；进一步优选为1∶4.5～1∶6.5。

优选地，步骤(i)所述的化合物1粗品的hplc纯度为小于95％，优选小于90％，优选小于85％；最优选80％～95％。

优选地，步骤(ii)所述加热所至的温度为30℃-100℃；优选40℃-80℃；更优选为50℃-70℃。

优选地，步骤(iii)所述的降温所至的温度为25℃-50℃，优选为35℃-45℃。

优选地，步骤(iii)所述的降温方式可以是自然降温或则通过仪器控制程序降温。

优选地，步骤(iii)所述的降温时间根据实际使用的设备热交换能力决定。

优选地，步骤(iii)所述加入的水与化合物1粗品的质量比为0∶1～3∶1；优选为0.2∶1～1∶1；更优选为0.4∶1～0.8∶1。

优选地，步骤(iii)中，所述的晶种的加入量为相当于化合物1粗品质量的

0～10％，优选的加入量为0.3％～1％。在一些实施例中，不加晶种也可以析晶得到高纯度的化合物1。

优选地，步骤(iii)中，加入水的方式为缓慢加入，优选缓慢滴加。防止加入过快导致的暴析，从而影响产品质量。

优选地，步骤(iv)所述的降温所至的温度为-20℃～20℃，优选为-5℃～10℃。

优选地，步骤(iv)所述的降温方式是自然降温，或者通过仪器控制程序降温。

优选地，步骤(v)中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或多种。

优选地，步骤(v)中所述的分离为过滤。

优选地，步骤(v)所述的干燥为减压干燥，优选真空干燥。

优选地，步骤(v)所述的干燥温度为45℃～50℃下干燥，优选真空干燥，最优选减压真空干燥。

本发明的结晶方法选择醇类溶剂，或者醇/水混合溶剂作为结晶溶剂，且在降温析晶的过程中将温度降低至20℃以下，将获得纯度较高的bg-11，该工艺大大提高了大规模生产过程中中间体bg-11的纯度，提高了药品中间体的生产质量。

附图说明

图1是实施例1中获得的化合物1(bg-11)的x射线衍射图。

图2是实施例1中获得的化合物1(bg-11)的dsc谱图。

具体实施方式

实施例1

含有16.5gbg-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入67.5g甲醇，加热至55℃，搅拌2h至澄清，降温至40℃，加入晶种，缓慢加入8.25g水，降温至5℃搅拌20h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到13.9g化合物1，纯度99.53％，该化合物的晶体x衍射图如图1所示，该化合物的dsc如图2所示。

实施例2

含有16.5gbg-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入97.5g甲醇，加热至55℃(回流)，搅拌2h至澄清，降温至40℃，加入晶种，缓慢加入8.25g水，降温至5℃搅拌20h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到13.13g化合物1，纯度99.46％。

实施例3

含有16.5gbg-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入82.5g甲醇，加热至50℃，搅拌2h至澄清，降温至35℃，加入晶种，缓慢加入8.25g水，降温至5℃搅拌20h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到13.96g化合物1，纯度99.48％。

实施例4

合有16.5gbg-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入82.5g甲醇，加热至68℃(回流)，搅拌2h至澄清，降温至43℃，加入晶种，缓慢加入8.25g水，降温至5℃搅拌20h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到14.42g化合物1，纯度99.92％。

实施例5

含有16.5gbg-11粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入82.5g甲醇，加热至63℃，搅拌2h至澄清，降温至40℃，加入晶种，缓慢加入6.75g水，降温至5℃搅拌20h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到15.07g化合物1，纯度100％。

实施例6

含有16.5gbg-11粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入82.5g甲醇，加热至63℃，搅拌2h至澄清，降温至40℃，加入晶种，缓慢加入9.75g水，降温至5℃搅拌20h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到15.27g化合物1，纯度100％。

实施例7

合有16.5gbg-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入82.5g甲醇，加热至63℃，搅拌2h至澄清，降温至40℃，加入晶种，缓慢加入8.25g水，降温至-3℃搅拌20h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到15.47g化合物1，纯度99.82％。

实施例8

合有16.5gbg-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入82.5g甲醇，加热至63℃，搅拌2h至澄清，降温至40℃，加入晶种，缓慢加入8.25g水，降温至13℃搅拌20h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到16.26g化合物1，纯度100％。

实施例9

合有16.5gbg-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入67.5g乙醇，加热至63℃，搅拌2h至澄清，降温至40℃，加入晶种，缓慢加入9.75g水，降温至5℃搅拌20h，过滤，滤饼用乙醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到化合物1。

实施例10

含有16.5gbg-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入60g异丙醇，加热至63℃，搅拌2h至澄清，降温至35℃，加入晶种，缓慢加入10.5g水，降温至5℃搅拌20h，过滤，滤饼用异丙醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到化合物1。

需要说明的是，本发明实施例所使用的晶种的获得方式与实施例的方式(除加入晶种外)一致，任何一个实施例描述的方法都可以用来制备晶种。首次小批量制备该晶型不需要晶种，后续制备和生产可以用之前批次的产品作为晶种。加晶种主要是为了更好的控制结晶过程，使产品平稳的析出，防止暴析。加晶种不是必须操作，不加晶种也可以结晶获得需要的晶体。

对比实例1

按照与实施例1相同的方式来获得化合物1的结晶物，不同之处在于，将实施例1中的醇类溶剂替换为乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯或在甲基叔丁基醚。然而，根据溶解度数据，室温下化合物1在乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯，甚至在甲基叔丁基醚中都有很好的溶解度，这些溶剂或者混合溶剂不合适作为化合物1的结晶溶剂。因此，使用这些溶剂无法获得化合物1的结晶物。

对比实例2

含有15gbg-11的粗品溶液通过蒸馏装置减压蒸馏除去溶剂，加入60g甲醇，加热至63℃，搅拌2h至澄清，降温至40℃，加入晶种，缓慢加入8.25g水，降温至25℃搅拌1h，过滤，滤饼用甲醇/水混合溶液洗涤，45℃真空干燥12h，得到13.41g化合物1。当降温至25℃时过滤，损失率近10％(w/w)。

由对比试验结果可知，室温下使用乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯、甲基叔丁基醚均不能实现结晶。化合物1(bg-11)在醇类或者醇类/水混合溶剂中的溶解度随温度变化而显著变化，在较高温度时有较高的溶解度，而降温后溶解度显著降低，是合适的化合物1结晶溶剂。为得到较高的回收率，优选降温到20℃以下，使产品充分析出。

上文中已经用一般性说明、具体实施方式和试验对本发明做了详尽的描述，在不偏离本发明精神的基础上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。