本发明属于医药合成领域，具体涉及一种替格瑞洛的合成方法。
背景技术：
替格瑞洛，属于环戊基三唑嘧啶族非噻吩吡啶类药物，是astrazeneca公司开发的首种口服可逆p2y12受体抑制剂。该药品与2010年底获欧盟药品管理局批准上市，2011年7月获美国fda批准上市，用于降低急性冠脉综合征患者的血栓性心血管事件发生率。2012年11月，该药品获得国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，在中国正式上市。
现有技术中，关于替格瑞洛的合成方法主要有被相关文件中公开的以下几种方案：一、cn1128801c专利中公开的制备方案是：以4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶为原料，与(3as,4s,6r,6as)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4h-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-醇发生氨基取代反应，然后关环，再将氯置换为氨基后保护羟基，再将氨基转化为溴，在溴位上与(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，再还原和脱保护基，得到替格瑞洛。二、cn102149716a专利中公开的方案是：以4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶为原料，与2-[[(3as,4s,6r,6as)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4h-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇反应后在发生关环反应，然后与(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，脱保护基后得到替格瑞洛。三、cn102311437a专利中公开的方案是：以7-氯-5-正丙基硫代-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶为原料，与特定的醇发生mitsumobu反应后构型翻转，脱保护基，再与(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应生成替格瑞洛。四、wo2012085665a2专利中公开的方案是：以4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶为原料，先与被boc保护的(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺发生取代反应，然后与2-[[(3ar，4s，6r，6sr)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4h-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]乙醇反应后，还原硝基为氨基，并进行关环反应，脱去保护基后生成替格瑞洛。
以上四种方案中，其中前三种都是先将原料与2-[[(3as,4s,6r,6as)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4h-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇反应，再与(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，脱保护后得到替格瑞洛。只有第四种方案是先将原料与(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，再与2-[[(3ar，4s，6r，6sr)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4h-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]乙醇反应，脱保护后得到替格瑞洛。但是第四种方案反应步骤长，得到的中间体都比较复杂，后处理繁琐，不利于工业化生产。
技术实现要素：
发明目的：本发明的目的是提供一种工艺条件简单，后处理方便，总收率高的替格瑞洛的合成方法。
技术方案：本发明所述的一种替格瑞洛(i)的合成方法，包括以下步骤：
(a)以6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤为原料，在碱和有机溶剂中，室温条件下，与(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯反应，得到中间体(ii)；
(b)室温条件下，将中间体(ii)与化合物(iii)溶于有机溶剂中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下反应，得到中间体(iv)；
(c)将中间体(iv)在酸的作用下脱保护，得到替格瑞洛(i)；
用反应式表示如下：
其中，所述的x为卤素，优选为氯或溴，所述的r1和r2分别独立的为甲基或乙基，或者同时为丙酮叉，r3为甲基、乙基、苄基中的一种。
优选的，步骤(a)所述的碱为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或碱金属氢化物，进一步优选为碳酸钠或碳酸钾；所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种，所述(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯与6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤的摩尔比为1-1.2:1，碱与6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤的摩尔比为2-2.5:1。
优选的，步骤(b)中所述的有机溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环，所述的三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯、化合物(iii)与中间体(ii)的摩尔比为1:1:1:1-1.2。
优选的，步骤(c)中所述的酸为盐酸、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种，酸与中间体(iv)的摩尔比为5-10：1。
优选的，步骤(c)在加热条件下反应更好，进一步优选在50-60℃下反应。
有益效果：本发明所述替格瑞洛的合成方法提供了一种新的合成替格瑞洛的思路，使用廉价易得的原材料，生产成本低，反应步骤短，反应条件温和，后处理方便，收率高，更适合工业化生产。
具体实施方式
为进一步了解本发明的内容，结合实施例对本发明作详细描述。
实施例1
替格瑞洛的合成如下：
(1)中间体(ii)的合成
室温条件下，将2mol碳酸钾溶于40g水中，形成碳酸钾水溶液，待用。室温下，将1mol6-氯-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤溶于150ml甲苯中，再将上述碳酸钾水溶液加入到反应体系中。再缓慢加入1mol(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯，搅拌混合物，直至反应结束。静置，分液，有机相用水洗涤，干燥，浓缩，得到中间体(ii)，收率80％，ms(质谱):462.1(理论值462.1)。
(2)中间体(iv)的合成
在室温条件下，将1mol(3as，4r，6s，6ar)-6-(2-苯甲氧)乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇、1mol三苯基膦溶于500ml四氢呋喃中，冰盐浴下，将1mol中间体(ii)和1mol偶氮二羧酸二乙酯的thf(50ml)溶液加入到反应体系中。加完后，升至室温搅拌反应一晚上，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到中间体(iv)，收率82％，ms(质谱)：752.5(理论值752.3)。
(3)替格瑞洛(i)的合成
将1mol中间体(iv)溶于500ml甲醇中，加入5mol浓盐酸，加热至50℃，反应至完全。停止加热，冷却至室温，向反应体系中加入300ml水，静置分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到替格瑞洛，收率83％。
实施例2
替格瑞洛的合成过程如下：
(1)中间体(ii)的合成
室温条件下，将2.5mol碳酸钠溶于50g水中，形成碳酸钠水溶液，待用。室温下，将1mol6-氯-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤溶于150ml四氢呋喃中，再将上述碳酸钾水溶液加入到反应体系中。再缓慢加入1.2mol(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯，搅拌混合物，直至反应结束。静置，分液，有机相用水洗涤，干燥，浓缩，得到中间体(ii)，收率82％。
(2)中间体(iv)的合成
在室温条件下，将1mol[(1s，2s，3r，4s)-2,3-二甲氧基-4-(2-甲氧基)乙氧基]环戊基-1-醇、1mol三苯基膦溶于500ml1,4-二氧六环中，冰盐浴下，将1.2mol中间体(ii)和1mol偶氮二羧酸二乙酯的thf(50ml)溶液加入到反应体系中。加完后，升至室温搅拌反应一晚上，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到中间体(iv)，收率83％，ms(质谱)：664.2(理论值664.3)。
(3)替格瑞洛(i)的合成
将1mol中间体(iv)溶于500ml甲醇中，加入10mol三氟乙酸，加热至60℃，反应至完全。停止加热，冷却至室温，向反应体系中加入300ml水，静置分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到替格瑞洛，收率86％。
实施例3
替格瑞洛的合成过程如下：
(1)中间体(ii)的合成
室温条件下，将2.3mol碳酸钠溶于50g水中，形成碳酸钠水溶液，待用。室温下，将1mol6-氯-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤溶于150ml四氢呋喃中，再将上述碳酸钾水溶液加入到反应体系中。再缓慢加入1.1mol(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯，搅拌混合物，直至反应结束。静置，分液，有机相用水洗涤，干燥，浓缩，得到中间体(ii)，收率83％。
(2)中间体(iv)的合成
在室温条件下，将1mol(3as，4r，6s，6ar)-6-(2-乙氧)乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇、1mol三苯基膦溶于500ml1,4-二氧六环中，冰盐浴下，将1.15mol中间体(ii)和1mol偶氮二羧酸二乙酯的1,4-二氧六环(50ml)溶液加入到反应体系中。加完后，升至室温搅拌反应一晚上，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到中间体(iv)，收率82％，ms(质谱)：690.2(理论值690.3)。
(3)替格瑞洛(i)的合成
将1mol中间体(iv)溶于500ml甲醇中，再加入30％的浓盐酸(8mol)，加热至55℃，反应至完全。停止加热，冷却至室温，向反应体系中加入300ml水，静置分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到替格瑞洛，收率84％。