本发明属于化学合成技术领域，涉及一种氧化β-胡萝卜素制备角黄素的方法。
背景技术：
角黄素(或称为斑蝥黄)是一种类胡萝卜素，存在于某些蘑菇、甲壳类、鱼类、藻类、蛋、血液和肝脏中。1984年fda/who批准斑蝥黄列入食品添加剂并制订了质量标准。斑蝥黄可以作为食品添加剂用于饮料、冰淇淋、华夫无辅料饼干、调味酱、番茄加工品和肉类加工品等。斑蝥黄加入鸡、鸭等家禽的饲料中，在蛋黄产生一种消费者喜爱的橘黄色。
1980年，joachimpaust(us4212827)等人报道了氧化β-胡萝卜素制备斑蝥黄的方法。该方法是在催化剂存在下用氯酸盐或溴酸盐来氧化β-胡萝卜素，该方法缺点是反应时间过长，引发较困难，工艺不稳定，使用较多的碘化物。
2000年，森俊树(cn1277191)等人用碱金属氯酸盐或溴酸盐酸性条件下氧化β-胡萝卜素，添加的催化剂为卤化碘、碘或金属碘化物。所用的卤化碘包括氯化碘、三氯化碘、溴化碘和三溴化碘，卤化碘可以单一种类使用或以多种混合使用。该方法缺点是氧化剂氧化性过强，产物角黄素氧化变质，导致角黄素收率不高；所用到的卤化碘具有特殊毒性和挥发性，且卤化碘不稳定，导致反应收率不稳定。
2001年，quesnel(ep1253131)研究报道用h2o2作氧化剂，i2为催化剂，选氯仿或氯苯为溶剂，室温条件下，产率可达40％，氧化剂h2o2无污染，但该方法产率不高。
toshikimori(us6313352)等人在joachimpaust(us4212827)的基础上进行了较好的改进，该方法斑蝥黄的制备分为三步：a)将β-胡萝卜素溶于二氯甲烷，将氯酸盐或溴酸盐的水溶液加于烧瓶中。b)加卤化碘或碘。c)加碘化钾或碘化钠。改进之后反应时间大大缩短，斑蝥黄的产率达76％，该方法缺点是用到的卤化碘具有特殊的毒性和挥发性且收率较低，以及卤化碘具有不稳定性。
2003年，g·c·施勒默尔(cn1417207)发明的方法是用亚硫酸、亚硫酸氢盐或酸式亚硫酸盐和溴酸盐相结合产生的次溴酸作氧化剂，使得斑蝥黄获得很好的产量，同时明显地缩短了反应时间。该方法的缺点是生成的次溴酸不稳定，难以应用到工业化中。
2003年，dubnerfrank(ep1371642)等人报道氧化剂naclo溶液适合β-胡萝卜素氧化制备斑蝥黄，i2为催化剂，该方法反应产率达71％，但催化剂碘极易挥发，稳定性差。吴世林(cn1793098)等人发明用酸调好ph值为2-5的氧化剂水溶液，在200-800w的灯光照射条件下氧化β-胡萝卜素制备斑蝥黄，光照条件角黄素产品易分解变质，反应不稳定，难以用于工业化生产。
2008年，皮士卿(cn101633633)等人发明的β-胡萝卜素氧化制备斑蝥黄方法是h2o2作催化剂，氧化剂为碱金属氯酸盐或溴酸盐。该方法反应产率达78％。该方法缺点是h2o2作为催化剂具有强氧化性，导致反应终点不可控，易过度反应使产物角黄素氧化变质。
综合上述分析，现有制备工艺中存在如下缺点：使用的催化剂卤化碘或碘单质，稳定性差，且极易造成环境污染；使用的强氧化剂如氯酸盐、次氯酸盐或双氧水等在硫酸、磷酸等强酸直接加入反应体系形成具有强氧化性的氯酸、次氯酸等，过强的氧化性会导致产品角黄素同时被氧化，进而导致产品收率低。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的上述缺点，本发明提供了一种氧化β-胡萝卜素制备角黄素的方法。在催化氧化反应中以硝酸钠和二氧化碳为为氧化剂，以活泼金属碘化物为催化剂催化氧化β-胡萝卜素合成角黄素，具有反应条件温和，收率高，环境友好等优点。
为解决上述问题，本发明采用的技术方案如下：
一种氧化β-胡萝卜素制备角黄素的方法，在催化剂存在下，以硝酸钠和二氧化碳为氧化剂，β-胡萝卜素进行氧化反应制备角黄素。
本发明中，所述催化剂为活泼金属碘化物，优选碘化钾和/或碘化钠，更优选碘化钾；所述催化剂的用量为β-胡萝卜素质量的1～8％，优选3～6％。
本发明中，所述硝酸钠与催化剂的重量比为1～4:1，优选2～3:1。优选采用硝酸钠的水溶液，所述硝酸钠水溶液中硝酸钠与水的重量比为1:1～10，优选为1:6～8。更优选地，反应前先将催化剂与硝酸钠的水溶液混合，配制为催化剂与硝酸钠的混合水溶液。
本发明中，所述二氧化碳反应过程持续通入到反应液中，以每10mmolβ-胡萝卜素为计算基准，气体流量控制在200～400ml/min。通过控制二氧化碳流速进而可控制氧化反应速率，从而达到使氧化反应更加稳定可控。
在现有的角黄素制备反应中，将氧化剂直接加入体系后，催化生成角黄素产品的同时会导致角黄素产品进一步氧化，本发明在催化剂体系(活泼金属碘化物)中，采用硝酸钠与二氧化碳为氧化剂，硝酸钠本身无氧化性，与二氧化碳助剂协同作用，在弱酸性体系内，能够氧化碘离子并消耗掉碘化反应产生的氢离子，维持体系稳定，同时保护角黄素不被氧化，提高角黄素收率。
作为一种优选方案，本发明所述氧化反应在二氧化碳氛围中进行，反应前首先将反应器内气体置换为二氧化碳，二氧化碳既可作为反应保护气，又可微溶于反应体系，提供弱酸性环境，参与氧化反应。
作为一种优选方案，本发明所述氧化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、正己烷中的一种或多种，优选二氯甲烷，所述有机溶剂用量是原料β-胡萝卜素重量的20～25倍。
本发明中，氧化反应结束后还包括过滤，水洗，脱溶剂，重结晶，过滤，干燥等后处理过程。
所述重结晶采用的溶剂选自丙酮、二氯甲烷、乙醇、乙醚、正己烷、环己烷、乙酸正丙酯中的一种或多种，优选丙酮。所述溶剂用量为角黄素粗品(重结晶前的角黄素)质量的5～10倍。
优选地，所述重结晶操作条件为：70～75℃回流8～12h，然后降温至20～30℃，所述降温速率优选为8～15℃/h。
所述脱溶剂条件为，温度为25～35℃，压力为6kpaa～2kpaa
所述干燥条件为50paa～100paa真空干燥8～15h；
作为本发明的一种优选方案，后处理具体操作步骤如下：角黄素反应液在6kpaa～2kpaa，30℃水浴加热条件下旋蒸除溶剂，得到角黄素粗品，加入8倍质量的丙酮(相对于角黄素粗品质量)溶解，70～75℃油浴加热回流异构12h，10℃/h降温至25℃，砂芯漏斗过滤，100paa真空烘箱干燥12h，得到紫红色角黄素纯品。
作为本发明的一种具体的方案，制备方法步骤为：二氧化碳氛围中，先将β-胡萝卜素溶于有机溶剂中，然后通入二氧化碳，再加入催化剂和硝酸钠的混合水溶液，混合均匀，搅拌下发生氧化反应，生成包括角黄素的产物，再经过过滤，水洗，取有机相除去溶剂，重结晶，过滤干燥得到角黄素产品。
本发明中，所述氧化反应，反应温度为-10～50℃，反应时间为1～4h，反应体系ph6.5～6.8。
本发明中，所述氧化反应对反应压力无具体要求，常压即可。
本发明中，所述氧化反应优选采用程序升温过程，具体为：先在反应温度为-10～0℃，优选-9～-5℃反应1～3h，优选1.5～2h；然后升温至40～50℃，优选41～48℃保温1～3h，优选1.5～2h。进一步地，所述升温速率优选为1～5℃/min，更优选1～3℃/min。持续高温环境下原料β-胡萝卜素易变质，生成杂质，先低温反应一段时间生成中间体后再程序升温反应生成角黄素，既保证了较高的生产效率又保证了角黄素的高收率，减少了杂质的生成。
本发明制备方法中，β-胡萝卜素可完全反应，转化率达100％，角黄素的选择性可高达99％，收率可达到98％以上。
基于角黄素易被氧化变质、卤化碘具有毒性污染等问题，本发明以硝酸钠和二氧化碳作为氧化剂体系，活泼金属碘化物作为催化剂，催化氧化β-胡萝卜素制备角黄素，其反应机理为：
1)碘化反应与氯化和溴化反应不同，由于c-i键的平均键能在c-x键中最小，同时生成的碘化氢具有很强的还原性，因此，碘化反应都具有可逆性，为避免可逆反应的发生，应设法除去反应中生成的碘化氢，以使用亲电性较强的碘三负离子i3-。去除碘化氢的方法就是加入氧化剂，使还原性较强的碘化氢被氧化成单质碘，再和活泼金属碘化物(以碘化钾为例)络合，形成碘三负离子i3-，以重复参加反应：
2)硝酸根离子在二氧化碳提供的弱酸性条件下和碘离子进行氧化还原反应，生产单质碘。单质碘再和碘化钾络合，形成碘三负离子i3-催化剂体系：
3)通过以上β-胡萝卜素的碘化反应，生成了烯丙位的碘化物，该类型碘化物具有较强的活泼性，可直接进行水解反应，得到c40醇和碘化氢：
4)c40醇再一次经过碘化反应，生成碘化物：
5)碘化物经过水解，生成c40双醇：
6)c40双醇在酸性条件下经过脱水反应，从而生成角黄素：
本发明的积极效果在于：反应条件温和，低温常压即可，环境友好，原料及产物对环境无毒害，角黄素酸性体系稳定不易氧化变质，采用程序升温提高了生产效率和收率，可在反应总时长小于4h内收率高达98％以上。
具体实施方法
下面通过实施例对本发明作进一步的阐述，但不仅限于本实施例。
主要原料来源：
原料：β-胡萝卜素(96％纯，浙江医药新昌制药厂)
试剂：二氯甲烷(ar，西陇)、丙酮(ar，西陇)、二氧化碳(林德空分)、碘化钾(ar，阿拉丁)。
分析仪器设备及方法：
带可见分光光度检测器的高效液相色谱仪(hplc(vis))或多波长检测器的高效液相色谱仪(hplc)，液相色谱--质谱(lc/ms)
分析方法：
1)hplc
检测器：vis或dad(波长：470nm附近最大波长)
填充剂：十八烷基甲硅烷基化硅胶(粒径2～5μm)，内径2.0～6.0mm、长100～250mm
柱温：40℃
流动相：0.05％三氟乙酸：甲醇(3:97)混合溶液
保留时间标准：7～10分钟
2)lc/ms
填充剂：十八烷基甲硅烷基化硅胶(粒径2～5μm)，内径2.0～6.0mm、长100～250mm
柱温：40℃
流动相：0.05％三氟乙酸：甲醇(3:97)混合溶液
主离子(m/z)：esi+565
保留时间标准：7～10分钟
实施例1
将取β-胡萝卜素5.36g(10mmol)置于500ml三口烧瓶中，二氧化碳气体置换3次，加入125g二氯甲烷，-5℃搅拌，向反应体系中以300ml/min通入二氧化碳，加入催化剂碘化钾0.17g(1mmol)，然后取硝酸钠水溶液3.18g(硝酸钠：水＝1:6)，然后加入烧瓶中，-5℃、反应压力常压、反应时间为2h，1℃/min升温速率升至45℃保温2h，反应过程体系ph6.5～6.8，过滤，用水洗涤3次，分离有机相，5kpaa、30℃水浴加热条件下旋干除溶剂，然后加入50ml丙酮溶解，75℃油浴加热回流异构10h，15℃/h降温至25℃，砂芯漏斗过滤，100paa真空烘箱干燥12h，得到紫红色角黄素5.53g，β-胡萝卜素转化率100.00％，角黄素选择性98.05％，收率98.05％。
实施例2
将取β-胡萝卜素5.36g(10mmol)置于500ml三口烧瓶中，二氧化碳气体置换3次，加入125g二氯甲烷，-10℃搅拌，向反应体系中以300ml/min通入二氧化碳，加入催化剂碘化钾0.17g(1mmol)，然后取助剂硝酸钠水溶液3.18g(硝酸钠：水＝1:8)，然后加入烧瓶中，-10℃、反应压力常压、反应时间为2h，2℃/min升温速率升至45℃保温2h，反应过程体系ph6.5～6.8，过滤，用水洗涤3次，分离有机相，2kpaa、25℃水浴加热条件下旋干除溶剂，然后用加入60ml丙酮溶解，70℃油浴加热回流异构8h，10℃/h降温至30℃，砂芯漏斗过滤，100paa真空烘箱干燥12h，得到紫红色角黄素5.36g，β-胡萝卜素转化率100.00％，角黄素选择性95.04％，收率95.04％。
实施例3
将取β-胡萝卜素5.36g(10mmol)置于500ml三口烧瓶中，二氧化碳气体置换3次，加入125g二氯甲烷，0℃搅拌，向反应体系中以300ml/min通入二氧化碳，加入催化剂碘化钾0.34g(2mmol)，然后取助剂硝酸钠水溶液4.24g(硝酸钠：水＝1:7)，然后加入烧瓶中，-5℃、反应压力常压、反应时间为1.5h，3℃/min升温速率升至45℃保温1.5h，反应过程体系ph6.5～6.8，过滤，用水洗涤3次，分离有机相，6kpaa、30℃水浴加热条件下旋干除溶剂，然后用加入55ml丙酮溶解，72℃油浴加热回流异构10h，8℃/h降温至25℃，砂芯漏斗过滤，100paa真空烘箱干燥12h，得到紫红色角黄素5.41g，β-胡萝卜素转化率100.00％，角黄素选择性95.92％，收率95.92％。
实施例4
将取β-胡萝卜素5.36g(10mmol)置于500ml三口烧瓶中，二氧化碳气体置换3次，加入125g二氯甲烷，-10℃搅拌，向反应体系中以300ml/min通入二氧化碳，加入催化剂碘化钾0.34g(2mmol)，然后取助剂硝酸钠水溶液1.06g(硝酸钠：水＝1:2)，然后加入烧瓶中，-10℃、反应压力常压、反应时间为2h，2℃/min升温速率升至45℃保温1.5h，反应过程体系ph6.5～6.8，过滤，用水洗涤3次，分离有机相，5kpaa、30℃水浴加热条件下旋干除溶剂，然后用加入50ml丙酮溶解，75℃油浴加热回流异构10h，10℃/h降温至25℃，砂芯漏斗过滤，100paa真空烘箱干燥12h，得到紫红色角黄素5.47g，β-胡萝卜素转化率100.00％，角黄素选择性96.98％，收率96.98％。
实施例5
将取β-胡萝卜素5.36g(10mmol)置于500ml三口烧瓶中，二氧化碳气体置换3次，加入125g二氯甲烷，-10℃搅拌，向反应体系中以300ml/min通入二氧化碳，加入催化剂碘化钾0.17g(1mmol)，然后取助剂硝酸钠水溶液2.12g(硝酸钠：水＝1:6)，然后加入烧瓶中，-10℃、反应压力常压、反应时间为1h，3℃/min升温速率升至45℃保温2h，反应过程体系ph6.5～6.8，过滤，用水洗涤3次，分离有机相，6kpaa、70℃水浴加热条件下旋干除溶剂，然后用加入50ml丙酮溶解，30℃油浴加热回流异构10h，10℃/h降温至25℃，砂芯漏斗过滤，100paa真空烘箱干燥12h，得到紫红色角黄素5.53g，β-胡萝卜素转化率100.00％，角黄素选择性98.05％，收率98.05％。
实施例6
将取β-胡萝卜素5.36g(10mmol)置于500ml三口烧瓶中，二氧化碳气体置换3次，加入125g二氯甲烷，-10℃搅拌，向反应体系中以300ml/min通入二氧化碳，加入催化剂碘化钾0.34g(2mmol)，然后取助剂硝酸钠水溶液3.18g(硝酸钠：水＝1:2)，然后加入烧瓶中，-10℃、反应压力常压、反应时间为3h，3℃/min升温速率升至45℃保温2h，反应过程体系ph6.5～6.8，过滤，用水洗涤3次，分离有机相，6kpaa、70℃水浴加热条件下旋干除溶剂，然后用加入50ml丙酮溶解，30℃油浴加热回流异构10h，10℃/h降温至25℃，砂芯漏斗过滤，100paa真空烘箱干燥12h，得到紫红色角黄素5.43g，β-胡萝卜素转化率100.00％，角黄素选择性96.35％，收率96.35％。
对比例1
将取β-胡萝卜素5.36g(10mmol)置于500ml三口烧瓶中，二氧化碳气体置换3次，加入125g二氯甲烷，-5℃搅拌，向反应体系中以300ml/min通入二氧化碳，加入催化剂碘化钠0.34g混合均匀，然后取纯水3.18g，然后加入烧瓶中，-5℃、反应压力常压、反应时间为2h，反应过程体系ph6.5～6.8，没有角黄素生成。
对比例2
将取β-胡萝卜素5.36g(10mmol)置于500ml三口烧瓶中，二氧化碳气体置换3次，加入125g二氯甲烷，-5℃搅拌，向反应体系中以300ml/min通入二氧化碳，加入催化剂碘0.34g混合均匀，然后加入过高碘酸钠2.12g(10mmol)用3.18g水溶解，加入烧瓶中，-5℃、反应压力常压、反应时间为2h，反应过程体系ph6.5～6.8，过滤，用水洗涤3次，分离有机相，旋干，然后用丙酮重结晶，得到紫红色角黄素2.21g，β-胡萝卜素转化率100.00％，角黄素选择性39.18％，收率39.18％。
对比例3
将取β-胡萝卜素5.36g(10mmol)置于500ml三口烧瓶中，二氧化碳气体置换3次，加入125g二氯甲烷，-5℃搅拌，向反应体系中以300ml/min通入二氧化碳，加入催化剂碘化钾0.34g混合均匀，然后加入饱和次氯酸钠水溶液15g，-5℃、反应压力常压、反应时间为2h，反应过程体系ph6.5～6.8，过滤，用水洗涤3次，分离有机相，旋干，然后用丙酮重结晶，得到紫红色角黄素3.31g，β-胡萝卜素转化率100.00％，角黄素选择性58.77％，收率58.77％。
对比例4
将取β-胡萝卜素5.36g(10mmol)置于500ml三口烧瓶中，二氧化碳气体置换3次，加入125g二氯甲烷，-5℃搅拌，向反应体系中以300ml/min通入二氧化碳，加入催化剂碘化钾0.34g混合均匀，然后加入氯酸钠水溶液(浓度30wt％)3.18g，-5℃、反应压力常压、反应时间为2h，反应过程体系ph6.5～6.8，过滤，用水洗涤3次，分离有机相，旋干，然后用丙酮重结晶，得到紫红色角黄素2.25g，β-胡萝卜素转化率100.00％，角黄素选择性39.89％，收率39.89％。
对比例5
将取β-胡萝卜素5.36g(10mmol)置于500ml三口烧瓶中，氮气置换3次，加入125g二氯甲烷，-5℃搅拌，加入5％硫酸0.05g，加入催化剂碘化钾0.34g混合均匀，然后加入氯酸钠水溶液3.18g，-5℃、反应压力常压、反应时间为2h，反应过程体系ph6.5～6.8，过滤，用水洗涤3次，分离有机相，旋干，然后用丙酮重结晶，得到紫红色角黄素4.50g，β-胡萝卜素转化率100.00％，角黄素选择性79.78％，收率79.78％。