本发明涉及医药技术领域，特别是指一种绿色简便制备α-细辛脑工艺。
背景技术：
α-细辛脑最早发现于天南星科植物石菖蒲的挥发油中。化学名称为e-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯。经提取分离和药理研究发现其具有抗心肌缺血、止咳去痰、抗惊厥、抗溃疡、抗癌、抗血小板、抗癫痈等多种药理活性，并且具有祛风散寒，通窍止痛，温肺化饮的功效。临床上己经广泛用于治疗上呼吸道感染、支气管炎、支气管哮喘、急性及慢性胆囊炎、胆石症、癫痈大发作等疾病，尤其是对于肺炎、支气管哮喘和慢性阻塞性肺病的急性发作的治疗具有显著效果。但由于中药资源有限且其含量很低，成份复杂导致提取纯品困难，同时也极易混入黄梓醚等致癌物质，因此，人工合成成为该原料药的主要来源。
王植才等人(有机化学，1990，10，350-352)以1,2,4-三甲氧基苯为原料制取1,2,4-三甲氧基苯甲醛，后者与格氏试剂乙基溴化镁反应10小时，生成1,2,4-三甲氧基苯-1-丙醇，再用对甲苯磷酸脱水合成1,2,4-三甲氧基苯-1-丙烯基苯。此方法的缺点在于制备格氏试剂不便，反应过程需无水操作，且产率不高。
石卫兵专利(公开号cn101492351)公开以1,2,4-三甲氧基苯为原料与路易斯酸三氯铝、氯化锌等催化剂作用下与酰氯或酸酐发生酰化反应制得2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮，后者再与氢化铝锂等还原剂发生还原反应，最后与醋酸酐脱水反应制得目标产物。此工艺所使用的试剂价格较高，各步反应需要加热，且脱水反应溶剂无法直接重复利用。
陆超专利(申请公布号cn102199077a)公布以1,2,4-三甲氧基苯为原料与丙酸酐在催化剂三氯铝/氯化锌复合催化剂作用下制备2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮，后者再与硼氢化钠还原剂发生还原反应，再以硫酸铜/铜粉作脱水催化剂在乙酸酐介质中制得目标产物。此工艺所使用的溶剂量大，价格较高，各步反应处理繁杂，且脱水反应溶剂无法直接重复利用。
黄正良专利(公开号cn108727168a)报道以2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇为原料，在氮气保护下以丙酸酐、丙酸、丙酸与丙酸酐的混合液作脱水剂，丙酸钠或丙酸钾作催化剂制备目标产物。此方法产生大量有机酸，后处理困难。
针对上述在α-细辛脑制备过程中的缺陷，本发明以1,2,4-三甲氧基苯为原料，经过丙酰化、还原和脱水反应制得目标产物，与现有工艺相比，具有原料、溶剂价廉易得，反应条件温和，中间体产物不必干燥及纯化，所有有机溶剂可重复循环使用，成本低、污染少、操作安全简便、收率高等优点。
技术实现要素：
本发明提出一种绿色简便制备α-细辛脑工艺，克服了现有技术中的不足，提供一种操作简单、节能环保、绿色高效、成本低廉、溶剂使用量小、且可回收重复使用的α-细辛脑制备工艺。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种绿色简便制备α-细辛脑工艺，以1,2,4-三甲氧基苯为原料，包括酰化反应、还原反应和脱水反应三个步骤，所述三个步骤具体如下：
(1)酰化反应：将1,2,4-三甲氧基苯、丙酰氯依次加入溶剂二氯甲烷中，降温至10℃以下，分多次加入无水三氯化铝催化剂，控制温度低于20℃，加毕在室温搅拌反应。待tlc检测反应产物浓度稳定后，出料至冰水中，分出油相、水相，用水洗涤油相得水洗液和油相，水洗液与水相合并后用二氯甲烷萃取，所得萃取相再用水洗涤后与油相合并，加入干燥剂a，1小时后再加入干燥剂b，过滤去除干燥剂，蒸馏有机相去除溶剂，得产品2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮及回收溶剂。回收溶剂可重复用于萃取水相，或加入干燥剂c，直接重复用于本反应；
(2)还原反应：将步骤(1)所得2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮溶于四氢呋喃中，降温至10℃，滴加还原剂和催化剂a水溶液，控制温度低于25℃，加毕在室温搅拌反应。待tlc检测反应产物浓度稳定后，常压蒸除反应液中部分四氢呋喃，补充一定量的水，继续蒸除四氢呋喃至馏分温度升高到90℃，冷却、析晶，过滤得固体产品2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇。蒸出四氢呋喃可直接重复用于本反应；
(3)脱水反应：将步骤(2)所得2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇溶入有机溶剂中，水洗，分去水相，有机相回流分水至分出水量不变，滴加催化剂b，至回流分水器出水量稳定，继续回流1小时。待tlc检测反应产物浓度稳定后，减压蒸出溶剂，冷却得油状物，甲醇重结晶得到白色固体产物α-细辛脑。蒸出有机溶剂可直接重复用于本反应。
优选的，步骤(1)中，所述干燥剂a为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或二种组合；干燥剂b为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙的一种或多种组合。
优选的，步骤(1)中，所述干燥剂c为无水氯化铝、无水氯化锌、无水四氯化锡的一种或多种组合。
优选的，步骤(1)中，所述干燥剂c加入量为：干燥剂c与二氯甲烷质量比＝1：65～1：160。
优选的，步骤(1)中，所述酰化反应原料配比为：1,2,4-三甲氧基苯与丙酰氯的摩尔配比＝1：1.05～1：1.25；1,2,4-三甲氧基苯与三氯化铝的摩尔配比＝1：1.25～1：1.75；1,2,4-三甲氧基苯与二氯甲烷质量配比＝1：4.8～1：6.50，三氯化铝分3～6次加入。
优选的，步骤(2)中，所述还原剂和催化剂a的水溶液，其中还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，催化剂a为氯化锂、硝酸锂的一种或二种组合与氢氧化钠、氢氧化钾的一种或二种组合。
优选的，步骤(2)中，所述还原反应原料、还原剂及四氢呋喃加入质量比为：2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮：还原剂＝1：0.07～1：0.15；2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮：四氢呋喃＝1：12～1：19。
优选的，步骤(3)中，所述催化剂b为对甲基苯磺酸、间甲基苯磺酸的一种或二种组合，或与四丁基氯化铵组合的有机溶剂溶液。
优选的，步骤(3)中，所述催化剂b制备方法为：甲基苯磺酸质量与四丁基氯化铵按质量比为1：0～1：0.5，甲基苯磺酸质量与有机溶剂质量比为
1:50～1:800配制溶液，经回流分水0.2-1.5小时制得。
优选的，步骤(3)中，所述有机溶剂为二氯乙烷、三氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯中的一种。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实现了如下生产技术工艺方案：一种绿色简便制备α-细辛脑工艺，以1,2,4-三甲氧基苯为原料，包括酰化反应、还原反应和脱水反应三个步骤，所述三个步骤具体如下：
(1)酰化反应：将1,2,4-三甲氧基苯、丙酰氯依次加入溶剂二氯甲烷中，降温至10℃以下，分多次加入无水三氯化铝催化剂，控制温度低于20℃，加毕在室温搅拌反应。待tlc检测反应产物浓度稳定后，出料至冰水中，分出油相、水相，用水洗涤油相得水洗液和油相，水洗液与水相合并后用二氯甲烷萃取，所得萃取相再用水洗涤后与油相合并，加入干燥剂a，1小时后再加入干燥剂b，过滤去除干燥剂，蒸馏有机相去除溶剂，得产品2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮及回收溶剂。回收溶剂可重复用于萃取水相，或加入干燥剂c，直接重复用于本反应；
(2)还原反应：将步骤(1)所得2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮溶于四氢呋喃中，降温至10℃，滴加还原剂和催化剂a水溶液，控制温度低于25℃，加毕在室温搅拌反应。待tlc检测反应产物浓度稳定后，常压蒸除反应液中部分四氢呋喃，补充一定量的水，继续蒸除四氢呋喃至馏分温度升高到90℃，冷却、析晶，过滤得固体产品2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇。蒸出四氢呋喃可直接重复用于本反应；
(3)脱水反应：将步骤(2)所得2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇溶入有机溶剂中，水洗，分去水相，有机相回流分水至分出水量不变，滴加催化剂b，至回流分水器出水量稳定，继续回流1小时。待tlc检测反应产物浓度稳定后，减压蒸出溶剂，冷却得油状物，甲醇重结晶得到白色固体产物α-细辛脑。蒸出有机溶剂可直接重复用于本反应。
优选的，步骤(1)中，所述干燥剂a为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或二种组合；干燥剂b为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙的一种或多种组合。
本发明中，步骤(1)中干燥剂a为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或二种组合，因氢氧化钠价格更便宜，所以可优选氢氧化钠；干燥剂b为无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙的一种或多种组合，因为无水硫酸钠效果更好，所以优选无水硫酸钠。
优选的，步骤(1)中，所述干燥剂c为无水氯化铝、无水氯化锌、无水四氯化锡的一种或多种组合。
本发明中，步骤(1)中，所述干燥剂c为无水氯化铝、无水氯化锌、无水四氯化锡的一种或多种组合，因无水氯化铝价格更便宜，所以可优选无水氯化铝；另外，溶剂加入干燥剂c后，可直接重复用于步骤(1)酰化反应；产品2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮不必干燥或纯化，可直接用于步骤(2)还原反应。
优选的，步骤(1)中，所述干燥剂c加入量为：干燥剂c与二氯甲烷质量比＝1：65～1：160。
优选的，步骤(1)中，所述酰化反应原料配比为：1,2,4-三甲氧基苯与丙酰氯的摩尔配比＝1：1.05～1：1.25；1,2,4-三甲氧基苯与三氯化铝的摩尔配比＝1：1.25～1：1.75；1,2,4-三甲氧基苯与二氯甲烷质量配比＝1：4.8～1：6.50，三氯化铝分3～6次加入。
优选的，步骤(2)中，所述还原剂和催化剂a的水溶液，其中还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，催化剂a为氯化锂、硝酸锂的一种或二种组合与氢氧化钠、氢氧化钾的一种或二种组合。因为硼氢化钠更便宜，优选硼氢化钠作还原剂；由于硝酸锂与氢氧化钠效果更好，优选硝酸锂与氢氧化钠。催化剂a的组成为10％～20％硝酸锂、0.05％～0.1％氢氧化钠的水溶液；可以将还原剂溶入催化剂a的溶液中滴加，催化剂a的加入量按还原剂：催化剂a溶液的质量配比＝1:10计算；
优选的，步骤(2)中，所述还原反应的原料、还原剂及四氢呋喃加入质量比为：2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮：还原剂＝1：0.07～1：0.15；2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮：四氢呋喃＝1：12～1：19。另外，步骤(2)中，蒸出溶剂，不必干燥可直接重复用于步骤(2)还原反应；产品2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇不必干燥或纯化，可直接用于步骤(3)脱水反应。
优选的，步骤(3)中，所述催化剂b为对甲基苯磺酸、间甲基苯磺酸的一种或二种组合，或与四丁基氯化铵的组合，因为对甲基苯磺酸更便宜，所以优选对甲基苯磺酸。
优选的，步骤(3)中，所述催化剂b制备方法为：甲基苯磺酸质量与四丁基氯化铵按质量比为1：0～1：0.5，甲基苯磺酸质量与有机溶剂质量比为1:50～1:800配制溶液，经回流分水0.2-1.5小时制得；催化剂b的加入量按2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇：催化剂b溶液的质量配比＝1:0.5计算。
本发明中，步骤(3)中，有机溶剂为二氯乙烷、三氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯中的一种，因为苯、甲苯效果更好，优选苯或甲苯；有机溶剂加入量为每公斤2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇加入溶剂4～7升。
以下是本发明所优选的α-细辛脑合成反应路线。
具体实施例：
下面结合具体的实施例对本发明的各个步骤进行详细说明，但本发明不限于以下实施例。
实施例1：
1、2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮的制备
将10公斤1,2,4-三甲氧基苯、6.5公斤丙酰氯、55公斤二氯甲烷投入反应釜中，搅拌冷却至5℃，分4次加入三氯化铝共9公斤，每次加入三氯化铝保持温度低于20℃，加毕室温搅拌反应1.5小时。待tlc检测反应产物浓度稳定后，出料至40公斤冰中，搅拌分出油、水层，用20升水水洗油层1次。合并水洗液及水层，用10升二氯甲烷萃取2次，然后用10升水水洗所得到的萃取液1次，合并水洗后的萃取液及水洗后的油相。加2.5公斤氢氧化钠干燥1小时，加2.5公斤无水硫酸钠，过滤掉固体，水浴蒸除二氯甲烷(回收二氯甲烷64公斤)，室温放置析晶，过滤得产品12.8公斤，收率96％。
2、2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇的制备
将12.8公斤上一步反应产物2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮溶于200升四氢呋喃中，冷却至10℃，滴加含有1.3公斤硼氢化钠、1.9公斤硝酸锂、8克氢氧化钠的13升水溶液，，控制温度低于25℃，加毕室温搅拌反应8小时。待tlc检测反应产物浓度稳定后，常压蒸除反应液中四氢呋喃85升(回收溶剂)，向反应液补充90升水，继续蒸除四氢呋喃至蒸出液温度升高到90℃(回收溶剂四氢呋喃114升)，冷却、析晶，过滤得固体产品2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇10.9公斤，收率85％。
3、α-细辛脑的制备
将10公斤上一步反应产物2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇溶于55升热甲苯中，用10升水水洗2次，有机相回流分水至出水量不变，滴加5升含有7.5克对甲基苯磺酸、0.8克四丁基氯化铵的甲苯溶液(回流分水0.5小时)，滴加时间3-5小时，滴加完毕，继续回流1小时。待tlc检测反应产物浓度稳定后，减压蒸出溶剂(回收甲苯58升)，冷却得油状物，甲醇重结晶得到白色固体产物α-细辛脑7.5公斤，总收率为81％。
实施例2：
1、2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮的制备
将55公斤回收二氯甲烷投入反应釜中，加入三氯化铝共0.6公斤，搅拌冷却至5℃，分别投入10公斤1,2,4-三甲氧基苯、6.5公斤丙酰氯，分4次加入三氯化铝共8.8公斤，每次加入三氯化铝保持温度低于20℃，加毕室温搅拌反应1.5小时。待tlc检测反应产物浓度稳定后，出料至40公斤冰中，搅拌分出油、水层，用20升水水洗油层1次，合并水洗液及水层，用10升二氯甲烷萃取2次，然后用10升水水洗所得到的萃取液1次，合并水洗后的萃取液及水洗后的油相。加2.5公斤氢氧化钾干燥1小时，加2.5公斤无水硫酸镁，过滤掉固体，水浴蒸除二氯甲烷(回收二氯甲烷63公斤)，室温放置析晶，过滤得产品12.7公斤，收率95％。
2、2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇的制备
将12.7公斤上一步反应产物2,4,5-三甲氧基-1-苯丙酮溶于200升回收四氢呋喃中，冷却至10℃，滴加含有1.2公斤硼氢化钾、1.8公斤氯化锂、7.2克氢氧化钾的12升水溶液，，控制温度低于25℃，加毕室温搅拌反应8小时。待tlc检测反应产物浓度稳定后，常压蒸除反应液85升四氢呋喃(回收溶剂)，向反应液补充95升水，继续蒸除四氢呋喃至蒸出液温度升高到90℃(回收溶剂四氢呋喃110升)，冷却、析晶，过滤得固体产品2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇10.6公斤，收率83％。
3、α-细辛脑的制备
将10公斤上一步反应产物2,4,5-三甲氧基-1-苯丙醇溶于60℃50升回收甲苯中，用10升水水洗2次，有机相回流分水至出水量不变，滴加5升含有7.3克间甲基苯磺酸的回收甲苯溶液(回流分水0.5小时)，滴加时间3-5小时，滴加完毕，继续回流1小时。待tlc检测反应产物浓度稳定后，减压蒸出溶剂(回收甲苯53升)，冷却得油状物，甲醇重结晶得到白色固体产物α-细辛脑7.3公斤，总收率为79％。
通过上述两个实施例见，通过本发明所提出的制备工艺制备α-细辛脑，总收率可达62.3％以上，另外，所有有机溶剂均可重复循环使用，具有成本低、污染少、操作安全简便、收率高等优点。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。