本发明涉及一种手性二茂铁膦氮氮三齿配体及其制备方法和应用。
背景技术：
手性仲醇是合成手性药物、精细化学品、农用化学品和其他特殊材料等重要中间体。许多含有手性仲醇的药物已被批准临床上市，作为患者的一线治疗药物。例如：用于ros1阳性非小细胞肺癌患者的治疗克唑替尼(crizotinib)；用于治疗忧郁及焦虑症度洛西汀(duloxetine)；等等(j.mol.catal.,2013,27(2):99；j.mol.catal.,2013,27:507)。不对称催化氢化是获取手性醇及其他手性化合物的最简洁、高效、绿色的方法之一。其中，手性配体与金属络合生成的手性催化剂是不对称催化氢化研究的核心热点，设计并合成新颖的、高效的手性配体或手性催化剂是科学家们致力研究的方向(chemcatchem,2018,25:2612；science,2013,34:1229；angew.chem.int.ed.,2002,41:1998)。然而，目前报道的高效手性催化体系的金属中心主要集中于钌、铑、铱、钯等贵金属，其价格昂贵，储量稀缺，且环境友好型不如前过渡系的廉价金属，从可持续发展以及绿色化学角度出发，发展前过渡系廉价金属体系具有重要的现实意义。
据报道，过渡金属锰在地壳中储量丰富，易于开采发展，价格低廉等优点，日益受到科学家们的重视。目前，锰催化不对称氢化反应已经取得了一些令人满意的结果，但是相比较贵金属催化剂，仍存在着催化活性低，立体选择性不高，底物适用范围受限等缺点(acc.chem.res.,2015,48:1979；acc.chem.res.,2018,51:1558；synthesis,2017,49:3377)。因此，设计并合成新型的手性配体，与廉价金属络合来高效调控潜手性化合物的化学、区域、立体选择性具有重要的现实意义。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种手性二茂铁膦氮氮三齿配体及其制备方法和应用，该手性二茂铁膦氮氮三齿配体具有合成方法简便，在空气中稳定存在，易于大规模制备，并能与廉价金属配位制备廉价金属催化剂，应用于不对称反应等优点。
所述的手性二茂铁膦氮氮三齿配体，其特征在于其结构通式如式(i)或式(ii)所示：
式(i)或式(ii)中：r1、r2各自独立地选自c1～c6的烷基、c3～c6的环烷基、芳基或杂环芳基；r3为芳基、杂环芳基或c1～c6的烷基，r4为氢、c1～c6的烷基、芳基或杂环芳基；
所述式(i)和式(ii)中的结构通式中，分别含有咪唑基团或取代苯并咪唑基团；所述取代苯并咪唑基团的苯环上的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立地选自h或c1～c4的烷基。
式(i)结构通式的化合物，其具体分子结构式为式(i-1)～式(i-7)中的任意一种所示：
式(ii)结构通式的化合物，其具体分子结构式为式(ii-1)所示：
所述的手性二茂铁膦氮氮三齿配体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：氮气保护下，将如式(iii)或式(iv)所示的手性膦二茂铁-α-乙胺和如式(v)所示的咪唑羰基化合物溶解在醇类溶剂中，于20-80℃下反应1-24小时，tlc跟踪至反应完全后，于-20-60℃下加入硼氢化钠继续反应1-12小时；反应结束后，将反应液减压浓缩回收溶剂，浓缩残留物经柱层析分离，得到如式(i)或式(ii)所示的手性二茂铁氮氮膦三齿配体；
式(iii)或式(iv)中，r1、r2各自独立地选自c1～c6的烷基、c3～c6的环烷基、芳基或杂环芳基；
式(v)中，r3为芳基、杂环芳基或c1～c6的烷基，r4为氢、c1～c6的烷基、芳基或杂环芳基；
所述式(v)的结构通式中，含有咪唑基团或取代苯并咪唑基团；所述取代苯并咪唑基团的苯环上的取代基为一个或多个，各个取代基各自独立地选自h或c1～c4的烷基。
进一步，所述的如式(iii)或式(iv)所示的手性膦二茂铁-α-乙胺、式(v)所示的咪唑羰基化合物、硼氢化钠的物质的量之比为1:1.0～1.5:2.0～5.0；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
所述的手性二茂铁膦氮氮三齿配体的制备方法，其反应通式如下：
所述的手性二茂铁膦氮氮三齿配体在制备廉价金属催化剂中的应用，其特征在于将所述手性二茂铁膦氮氮三齿配体与廉价金属络合物混合反应，制得所述廉价金属催化剂。
进一步，所述的廉价金属络合物为mn(co)5br。
进一步，所述手性二茂铁膦氮氮三齿配体与廉价金属络合物的物质的量之比为1:1.0～2.0，优选为1:1.1。
所述的廉价金属催化剂在酮的不对称氢化反应中的应用，反应通式如下：
相对于现有技术，本发明取得的有益效果是：
1)本发明提供的手性二茂铁膦氮氮三齿配体合成简便，在空气中稳定，适合大规模制备。对碳氧双键表现出较好的活性和对映选择性，具有重要的研究价值和应用前景。
2)本发明提供的手性二茂铁膦氮氮三齿配体，与廉价金属络合物混合反应，可制得廉价金属催化剂。该廉价金属催化剂在酮的不对称氢化反应中有很好的应用，包括不对称氢化反应、不对称氢转移反应、不对称硅氢化反应、不对称硼氢化反应。
3)在所述的廉价金属催化剂催化下，用氢供体在碱性条件下可对芳烷基酮进行加氢还原。配体和金属是催化反应的核心，通过对配体环境的微调即可对反应产生重大影响，因此配体的可调性在很大程度上决定了催化剂的底物适用范围，不同的底物可能需要不同位阻和电性的配体来催化实现高反应性和高选择性。本发明的配体在空间位阻和电性上都非常易于调控，因此具有广泛的底物适用范围。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：手性配体i-1的制备
往100ml三口烧瓶中加入式(iii-1)所示化合物(4.13g,10.0mmol)和式(v-1)所示化合物(2.05g,11.0mmol)，氮气保护下，加入50ml甲醇，80℃下反应5小时后，降温至60℃直接加入硼氢化钠(1.5g,40mmol)反应4h。反应完毕，将反应液减压浓缩回收甲醇，浓缩残留物经柱层析分离，得橙黄色固体手性配体i-1(4.1g，收率71％)，mp82-83℃,[α]d20＝125.0(c＝0.5,chcl3)。
手性配体i-1的表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.57-7.55(m,2h),7.41-7.37(m,3h),7.25-7.23(m,2h),7.19-7.17(m,2h),7.16-7.15(m,2h),6.88-6.86(m,3h),6.66(s,1h),5.29(s,1h),4.77(d,j＝16.2hz,1h),4.58(d,j＝16.2hz,1h),4.48(s,1h),4.31(s,1h),4.09-4.08(m,1h),3.94(s,5h),3.86(s,1h),3.67-3.66(m,1h),3.58-3.56(m,1h),3.49-3.47(m,1h),3.11-3.09(m,1h),1.50-1.49(m,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ146.4,136.8,135.2(d,j＝21.3hz),135.1(d,j＝17.7hz),132.4,132.3,129.1,128.6,128.1,128.0,127.9,127.7,127.5,126.8,125.2,124.9,120.3,117.4,112.3,71.1,69.5,69.2,68.9,53.3,52.1,48.8,43.1,29.6,28.4,19.9.31pnmr(162mhz,cdcl3)δ-23.25.hrms(esi)calcdforc35h34fen3p[m+h]+:584.1913,found:584.1821。
实施例2：手性配体i-2的制备
往100ml三口烧瓶中式(iii-1)所示化合物(4.13g,10.0mmol)和式(v-2)所示化合物(2.36g,10.0mmol)，氮气保护下，加入50ml乙醇，50℃下反应12h后，降温至0℃后加入硼氢化钠(1.1g,30mmol)反应8h。反应完毕，将反应液减压浓缩回收乙醇，浓缩残留物经柱层析分离得橙黄色固体手性配体i-2(4.7g，收率75％)。mp84-85℃,[α]d20＝120.0(c＝0.5,chcl3)。
手性配体i-2的表征数据：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝7.8hz,1h),7.55-7.53(m,2h),7.21-7.36(m,3h),7.21-7.14(m,8h),7.09-7.07(m,3h),7.02-6.99(m,1h),6.85-6.83(m,2h),5.03(d,j＝16.8hz,1h),4.87(d,j＝16.8hz,1h),4.48(s,1h),4.31(s,1h),4.17-4.15(m,1h),3.95(s,5h),3.86(s,1h),3.74(d,j＝13.8hz,1h),3.65(d,j＝13.8hz,1h),1.52(d,j＝6.6hz,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ153.1,142.4,140.5(d,j＝10.5hz),137.6(d,j＝9.0hz),136.6,135.7,135.3,135.1,132.5,132.4,129.2,128.7,128.2,128.12,128.07,127.8,127.5,126.3,122.4,121.8,119.5,109.6,97.8(d,j＝25.5hz),75.0(d,j＝9.0hz),71.3(d,j＝4.5hz),69.7,69.3,69.0(d,j＝4.5hz),51.4(d,j＝9.0hz),46.4,44.0,20.0.31pnmr(162mhz,cdcl3)δ-24.25.hrms(esi)calcdforc39h36fen3p[m+h]+:634.2069,found:634.1996。
实施例3：手性配体i-4的制备
往100ml三口烧瓶中式(iii-1)所示化合物(4.13g,10.0mmol)和式(v-3)所示化合物(4.59g,15.0mmol)，氮气保护下，加入50ml异丙醇，80℃下反应24小时后，降温至-20℃后加入硼氢化钠(1.9g,50mmol)反应10h。反应完毕，将反应液减压浓缩回收异丙醇，浓缩残留物经柱层析分离得橙黄色固体手性配体i-4(4.4g，收率57％)。mp83–84℃,[α]d20＝125.0(c＝0.5,chcl3)。
手性配体i-4的表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(d,j＝8.0hz,1h),7.57-7.53(m,3h),7.41-7.37(m,3h),7.35(d,j＝7.6hz,2h),7.28(d,j＝7.6hz,1h),7.24-7.20(m,2h),7.18-7.09(m,4h),6.87(d,j＝8.0hz,1h),4.46(s,1h),4.28(s,1h),4.21(s,1h),4.04(s,5h),3.80(s,1h),3.43-3.34(m,2h),1.94-1.89(m,1h),1.79-1.77(m,1h),1.49(d,j＝6.4hz,3h),1.10(d,j＝6.8hz,6h),0.95(d,j＝6.8hz,6h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ153.7,147.5,147.4,142.4,137.5,137.1,135.1,134.9,132.4,132.2,130.1,129.0,128.2,128.2,128.1,128.0,124.3,122.4,121.8,119.5,110.1,75.0,74.9,71.0,70.2,69.6,68.8,68.5,60.4,51.5,51.5,43.5,28.1,28.1,25.1,23.6,23.5,21.2,21.0,14.2.31pnmr(162mhz,cdcl3)δ-24.92.hrms(esi)calcdforc44h46fen3p[m+h]+:704.2852,found:704.2851。
实施例4：手性配体i-5的制备
往100ml三口烧瓶中式(iii-1)所示化合物(4.13g,10.0mmol)和式(v-4)所示化合物(2.75g,11.0mmol)，氮气保护下，加入50ml甲醇，20℃下反应24小时后，直接加入硼氢化钠(0.76g,20mmol)反应8h。反应完毕，将反应液减压浓缩回收甲醇，浓缩残留物经柱层析分离得橙黄色固体手性配体i-5(4.2g，收率72％)。mp88-89℃,[α]d20＝120.0(c＝0.5,chcl3)。
手性配体i-5的表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.62-7.57(m,2h),7.47(s,1h),7.42-7.41(s,3h),7.28-7.24(t,j＝7.2hz,2h),7.19-7.16(m,2h),7.12-7.11(m,1h),6.97(s,1h),4.56(s,1h),4.37-4.36(m,1h),4.23-4.16(m,1h),4.01(s,5h),3.92(s,1h),3.80-3.68(m,2h),3.29(s,3h),2.41-2.39(d,j＝4.8hz,6h),1.60-1.58(d,j＝6.4hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ151.9,140.6,140.16,140.1,137.4,137.3,134.9,134.8,134.4,132.3,132.1,130.8,130.0,128.9,128.0,127.9,127.8,127.7,119.2,109.0,97.8,97.6,77.2,76.8,76.5,71.0,69.4,69.1,68.9,60.2,51.2,43.6,29.1,20.3,20.0,19.9.31pnmr(162mhz,cdcl3)δ-24.75.hrms(esi)calcdforc35h36fen3p[m+h]+:586.2069；found:586.1976.
实施例5：手性配体i-6的制备
往100ml三口烧瓶中式(iii-2)所示化合物(4.67g,10mmol)和式(v-2)所示化合物(2.59g,11.0mmol)，氮气保护下，加入50ml甲醇，50℃下反应12h后，直接加入硼氢化钠(1.1g,30mmol)反应6h。反应完毕，将反应液减压浓缩回收甲醇，浓缩残留物经柱层析分离得橙黄色固体手性配体i-6(4.1g，收率57％)。mp79-80℃,[α]d20＝125.0(c＝0.5,chcl3)。
手性配体i-6的表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)7.71-7.69(d,j＝7.6hz,1h),7.24-7.23(m,7h),7.09-7.07(m,1h),6.99(s,1h),6.87-6.85(m,2h),6.80-6.78(d,j＝7.2hz,2h),6.59(s,1h),5.05-4.90(m,2h),4.46(s,1h),4.28(s,1h),4.20-4.11(m,1h),3.97(s,5h),3.84(s,1h),3.72-3.61(m,2h),2.60-2.54(m,1h),2.31(s,6h),2.02(s,6h),1.50-1.48(d,j＝6.4hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ153.0,142.3,139.7,139.6,137.3,137.2,137.1,137.1,137.0,136.9,136.4,135.5,132.7,132.5,130.5,130.0,129.9,129.6,128.5,127.2,126.1,122.0,121.4,119.3,109.3,97.5,97.3,75.3,71.2,69.4,68.7,51.4,51.3,46.2,46.0,43.8,29.5,21.1,20.9,19.7,11.1.31pnmr(162mhz,cdcl3)δ-24.11.hrms(esi)calcdforc43h44fen3p[m+h]+:690.2695,found:690.2213。
实施例6：手性配体i-7的制备
往100ml三口烧瓶中式(iii-3)所示化合物(3.45g,10mmol)和式(v-2)所示化合物(2.59g,11.0mmol)，氮气保护下，加入50ml甲醇，50℃下反应12h后，直接加入硼氢化钠(1.1g,30mmol)下反应4h。反应完毕，将反应液减压浓缩回收甲醇，浓缩残留物经柱层析分离得橙黄色固体手性配体i-7(3.5g，收率62％)。mp84-85℃,[α]d20＝121.0(c＝0.5,chcl3)。
手性配体i-7的表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.74-7.72(m,1h),7.22-7.20(m,2h),7.05-7.04(m,2h),5.48(d,j＝8.0hz,2h),4.39(s,1h),4.28(s,1h),4.23(s,1h),4.14-4.13(m,7h),4.01-3.99(m,1h),3.91(s,2h),1.54(d,j＝6.4hz,3h),1.41-1.30(m,9h),1.25(s,2h),1.03-0.98(dd,j＝13.2,6.8hz,3h),0.77-0.72(dd,j＝14.0,6.8hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ153.2,142.3,136.2,135.6,128.6,127.4,126.2,122.3,121.6,119.4,109.4,97.4,70.6,69.9,69.3,68.3,67.3,50.9(d,j＝9.0hz),46.8,43.6,29.5,25.9(d,j＝13.0hz),24.9(d,j＝10.0hz),,24.8,22.7,22.5,21.0,20.8,20.1,19.9,19.2.31pnmr(162mhz,cdcl3)δ-9.15.hrms(esi)calcdforc33h40fen3p[m+h]+:566.2382,found:566.2388。
实施例7：手性配体ii-1的制备
往100ml三口烧瓶中式(iv-1)所示化合物(4.13g,10.0mmol)和式(v-5)所示化合物(1.76g,11.0mmol)，氮气保护下，加入50ml甲醇，50℃下反应24小时后，直接加入硼氢化钠(1.1g,30mmol)下反应4h。反应完毕，将反应液减压浓缩回收甲醇，浓缩残留物经柱层析分离得橙黄色固体手性配体ii-1(4.17g，收率75％)。mp90-92℃,[α]d20＝125.0(c＝0.5,chcl3)。
手性配体ii-1的表征数据：1hnmr(400mhz,chloroform-d):δ7.76(s,1h),7.64(s,2h),7.46(s,3h),7.28(m,5h),7.19(t,j＝6.8hz,2h),7.11(m,1h),4.61(s,1h),4.42(s,1h),4.31-4.28(m,1h),4.07(s,5h),3.97(s,1h),3.86(d,j＝14.0hz,1h),3.78(d,j＝14.0hz,1h)3.38(s,3h),1.66(d,j＝6.8hz,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ152.6,141.9,139.9,139.8,137.2,137.1,135.7,134.9,134.7,132.2,132.0,128.8,127.8,127.5,121.8,121.3,119.0,108.6,97.5,97.3,74.6,74.6,71.0,69.9,69.3,69.0,68.8,51.0,43.4,29.0,19.8.31pnmr(162mhz,cdcl3)δ-24.91.hrms(esi)calcdforc33h32fen3p[m+h]+:558.1756,found:558.1668。
实施例8：(r)-苯乙醇2a的制备
(1)将手性配体i-1(5.8mg,0.011mmol)，mn(co)5br(3.0mg,0.01mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入dmf(2ml)，回流搅拌过夜后，将反应液在高真空条件下浓缩除去多余溶剂，制得廉价金属催化剂备用。
(2)将式(1a)所示化合物(240mg,2mmol)，氢氧化锂(1.0mg,0.04mmol)，异丙醇(2ml)，步骤(1)制备的廉价金属催化剂依次加入5ml的氢化瓶中，将氢化瓶放入氢化反应釜中，氢气置换三次后充入3mpa压力的h2，室温下反应10h。反应完毕释放氢气后，反应液经硅藻土过滤，对滤液进行检测：gc测定式(1a)所示化合物的转化率为99％，hplc测定反应产物式(2a)所示化合物的对映选择性ee值为54.5％。采用hplcchiralpakoj-h手性色谱柱测定对映体过量，正己烷:异丙醇＝90:10(v/v)；流速＝0.8ml/min；uv检测在220nm；tr(s)＝10.45min(minor),tr(r)＝11.77min(major)。
实施例9：(r)-苯乙醇2a的制备
(1)将手性配体i-2(6.3mg,0.011mmol)，mn(co)5br(3.0mg,0.01mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入dmf(2ml)，回流搅拌过夜后，将反应液在高真空条件下浓缩除去多余溶剂，制得廉价金属催化剂备用。
(2)将式(1a)所示化合物(1.2g,10mmol)，氢氧化锂(5mg,0.2mmol)，异丙醇(10ml)，步骤(1)制备的廉价金属催化剂依次加入25ml的氢化瓶中，将氢化瓶放入氢化反应釜中，氢气置换三次后充入3mpa压力的h2，室温下反应10h。反应完毕释放氢气后，反应液经硅藻土过滤，对滤液进行检测：gc测定式(1a)所示化合物的转化率为99％，hplc测定反应产物式(2a)所示化合物的对映选择性ee值为73.3％。
实施例10：(r)-苯乙醇2a的制备
(1)将手性配体i-5(5.8mg,0.011mmol)，mn(co)5br(3.0mg,0.01mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入dmf(2ml)，回流搅拌过夜后，将反应液在高真空条件下浓缩除去多余溶剂，制得廉价金属催化剂备用。
(2)取式(1a)所示化合物(1.20g,10mmol)，氢氧化锂(5mg,0.2mmol)，异丙醇(10ml)，步骤(1)制备的廉价金属催化剂依次加入25ml的氢化瓶中，将氢化瓶放入氢化反应釜中，氢气置换三次后充入3mpa压力的h2，室温下反应10h。反应完毕释放氢气后，反应液经硅藻土过滤，对滤液进行检测：gc测定式(1a)所示化合物的转化率为99％，hplc测定反应产物式(2a)所示化合物的对映选择性ee值为65.2％。
实施例11：(r)-苯乙醇2a的制备
(1)将手性配体i-6(6.9mg,0.011mmol)，mn(co)5br(3.0mg,0.01mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入dmf(2ml)，回流搅拌过夜后，将反应液在高真空条件下浓缩除去多余溶剂，制得廉价金属催化剂备用。
(2)取式(1a)所示化合物(1.20g,10mmol)，氢氧化锂(5mg,0.2mmol)，异丙醇(10ml)，步骤(1)制备的廉价金属催化剂加入25ml的氢化瓶中，将氢化瓶放入氢化反应釜中，氢气置换三次后充入3mpa压力的h2，室温下反应10h。反应完毕释放氢气后，反应液经硅藻土过滤，对滤液进行检测：gc测定式(1a)所示化合物的转化率为99％，hplc测定反应产物式(2a)所示化合物的对映选择性ee值为58.2％。
实施例12：(s)-苯乙醇2a’的制备
(1)将手性配体ii-1(5.7mg,0.011mmol)，mn(co)5br(3.0mg,0.01mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入dmf(2ml)，回流搅拌过夜后，将反应液在高真空条件下浓缩除去多余溶剂，制得廉价金属催化剂备用。
(2)取式(1a)所示化合物(1.20g,10mmol)，氢氧化锂(0.5mg,0.02mmol)，乙醇(2ml)，步骤(1)制备的廉价金属催化剂依次加入5ml的氢化瓶中，将氢化瓶放入氢化反应釜中，氢气置换三次后充入30atm压力的h2，室温下反应10h。反应完毕释放氢气后，反应液经硅藻土过滤，对滤液进行检测：gc测定式(1a)所示化合物的转化率99％，hplc测定反应产物式(2a’)所示化合物的的对映选择性ee值(-71.2％)。
实施例13-23：手性仲醇(r)-2b～2l的制备
(1)将手性配体i-2(6.3mg,0.011mmol)，mn(co)5br(3.0mg,0.01mmol)，加入反应瓶中，氩气氛围下加入dmf(2ml)，回流搅拌过夜后，将反应液在高真空条件下浓缩除去多余溶剂，制得廉价金属催化剂备用。
(2)取芳基乙酮化合物1b-1l(10mmol)，氢氧化锂(5mg,0.2mmol)，异丙醇(10ml)，步骤(1)制备的廉价金属催化剂依次加入25ml的氢化瓶中，将氢化瓶放入氢化反应釜中，氢气置换三次后充入3mpa压力的h2，室温下反应10h。反应完毕释放氢气后，反应液经硅藻土过滤，对滤液进行检测：gc测定1b-1l的转化率，hplc测定反应产物2b-2l的对映选择性ee值。具体结果如下：
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