本公开涉及制备来那度胺衍生物式(i)化合物的方法以及所述式(i)化合物。
背景技术：
沙利度胺及其类似物泊马度胺、来那度胺是目前常用的免疫调节药物,尤其对多发性骨髓瘤具有较好疗效1。研究发现,此类药物可以通过其戊二酰亚胺结构与cul4-rbx1-ddb1-cereblon(crl4crbn)e3泛素连接酶复合物的底物受体cereblon蛋白结合,促进转录因子ikzf1/3与cereblon的结合,诱导ikzf1/3发生泛素化降解2。近年来利用沙利度胺及其类似物可以与cereblone3特异性结合的特点,发现沙利度胺及其衍生物可以作为e3连接酶识别小分子配体，并将其成功的引入到蛋白降解靶向药物(protad：proteolysistargetingdrug)开发中3。
泛素介导的蛋白质降解是细胞内蛋白质最主要的负向调节方式，泛素化降解途径参与调节细胞周期、增殖、凋亡、信号传递等几乎一切生命活动。蛋白降解靶向药物(protad)技术平台利用泛素-蛋白酶体系来降解致病的靶蛋白。具体来说，protad分子由三部分构成：与靶蛋白结合的小分子抑制剂、与e3连接酶结合的配体，和连接两者的化学链(如protad结构式所示)。在细胞内，protad可以通过与靶蛋白和e3连接酶建立三元复合物而起作用，使本来不能与e3结合的靶蛋白多泛素化，并随后通过蛋白酶体降解4。
近几年，将不同的靶蛋白小分子抑制剂通过连接基与沙利度胺或其类似物连接,设计合成了多个基于crbne3的蛋白降解靶向小分子化合物。bradner5、crews6、王少萌7等课题组已经设计合成了如以下结构式表示的蛋白降解靶向小分子化合物，成功降解了bet蛋白和bcr-abl融合蛋白。
合成上述的蛋白降解靶向小分子化合物，需要首先合成一系列基于crbn配体的连接物库，一端带有可以与小分子抑制剂结合的羧基、氨基或者卤素等官能团，另一端保留与crbn结合的关键戊二酰亚胺的结构单元。
bradner教授报道了靶向降解baf复合物因子brd9的蛋白降解靶向小分子化合物，并比较了泊马度胺和来那度胺充当crbn配体部分的蛋白降解靶向小分子化合物的生物活性，发现如以下式(a)表示的基于来那度胺的蛋白降解靶向小分子化合物b具有更好的生物活性，而且在免疫调节药物的药效对比中，也具有相似的结果。因此，发展一种合成基于来那度胺的连接物库的方法是极有必要的。
文献上报道的基于泊马度胺的连接物库，主要通过4-氟取代的沙利度胺与烷基胺的芳香亲核取代反应及脱保护反应构筑6(方案1)。
在此基础上，我们首先尝试通过关环反应构筑了4-氟取代的来那度胺衍生物，但是下一步的生成相应的氨基烷基化产物的亲核芳香取代反应并不能发生(方案2)，促使发展新的合成方法显得非常重要和迫切。
通过文献调研发现，目前文献中该类相应的氨基烷基化化合物的合成方法有两种通用的方法，方法一为还原胺化反应8、方法二为烷基化反应9。方案3由于采用了价格昂贵以及危险的还原剂氰基硼氢化钠和不易得和不稳定的醛基底物反应得到，并不适合工业化生产和放大。如bradner教授报道了来那度胺与醛基取代的胺的还原胺化反应，构筑了一个基于来那度胺的连接物，但是该反应需要复杂的操作，缺乏通用性并且总体收率较低(46％，方案3)。方法二为2017年li10采用无机碱碳酸钾条件下通过来那度胺与烷基溴的烷基化反应来制备相应的氨基烷基化产物3a，根据该文献反应条件，我们发现化合物3a'才是该反应条件下真正的产物结构(方案4)，并未得到所需要相应的氨基烷基化产物3a。
因此，迫切需要开发一种新的合成来那度胺衍生物的方法。
技术实现要素：
为了得到所需要的正确氨基烷基化产物，申请人设计了一种新的合成来那度胺衍生物的方法，其包括在有机碱(例如但不限于dipea或者三乙胺)作为缚酸剂的反应条件，使来那度胺与适当的烷基化试剂反应，可以高选择性的得到氨基烷基化主产物。申请人进一步将此条件扩充到一系列的带有离去基团的烷基化试剂与来那度胺的烷基化反应当中，得到了高选择性的氨基烷基化主产物，并将该方法应用于蛋白降解靶向药物技术开发中。
本公开的上述目的通过提供制备来那度胺衍生物式(i)化合物的方法得以实现，
其中lin表示-亚烷基-u，其中
所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次的直链或支链的亚烷基：o、conh、nhco、nh、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且
基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2；或
基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或
基团u表示氢；
所述方法包括：使式(ii)化合物的氨基与式(iii)化合物在有机碱存在下发生氨基烷基化反应，选择性得到式(i)化合物，
其中r1表示离去基团，且lin表示-亚烷基-u，其中
所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次的直链或支链的亚烷基：o、conh、nhco、nh、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且
基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2；或
基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或
基团u表示氢。
另一方面，本公开还提供一种式(i)化合物，
其中，lin表示-亚烷基-u，其中
所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次的直链或支链的亚烷基：o、conh、nhco、nh、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且
基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2；或
基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或
基团u表示氢。
具体实施方式
因此，本公开提供一种制备来那度胺衍生物式(i)化合物的方法，
其中lin表示-亚烷基-u，其中
所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次的直链或支链的亚烷基：o、conh、nhco、nh、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且
基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2；或
基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或
基团u表示氢；
所述方法包括：使式(ii)化合物的氨基与式(iii)化合物在有机碱存在下发生氨基烷基化反应，选择性得到式(i)化合物，
其中r1表示离去基团，且lin表示-亚烷基-u，其中
所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次的直链或支链的亚烷基：o、conh、nhco、nh、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且
基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2；或
基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或
基团u表示氢。
在本公开中，对式(iii)化合物的lin中的基团，可根据需要，采用本领域公知的方法和适当的保护基进行保护。在式(iii)化合物的lin中的基团u被保护基团保护的情况下(例如基团u表示由保护基团保护的cooh、so3h或nh2)，由式(iii)化合物与式(ii)化合物的氨基发生氨基烷基化反应制备得到的相应式(i)化合物的lin中的基团u的保护基可以保留，或者可以进一步通过本领域公知的方法(如下文中所述方法)进行脱保护。
在本公开的一实施方式中，所述有机碱包括但不限于例如：三乙胺、二甲胺、三叔丁胺、n,n-二甲基苯胺、dipea、n,n-二乙基乙胺、dmap、吡啶、喹啉、吗啉和nmm，也可以是这其中的一种或多种碱。
在本公开的一实施方式中，所述r1表示卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
在本公开的一实施方式中，所述lin表示：
-c1-30亚烷基-u，-(ch2)n1-(o(ch2)n2)m1-u，-(ch2)n1-(o(ch2)n2)m1-(o(ch2)n3)m2-u，-(cra1ra2)n1-(o(cra3ra4)n2)m1-u，-(cra5ra6)n1-(o(cra7ra8)n2)m1-(o(cra9ra10)n3)m2-u，-(ch2)n1-(conh-(ch2)n2)m1-u，-(ch2)n1-(conh-(ch2)n2)m1-(o(ch2)n3)m2-u，-(ch2)n1-(o(ch2)n2)m1-o-(ch2)n3-conh-(ch2)n4-(o(ch2)n5)m2-o-(ch2)n6-u，-(cra11ra12)n1-(o(cra13ra14)n2)m1-o-(cra15ra16)n3-conh-(cra17ra18)n4-(o(cra19ra20)n5)m2-o-(cra21ra22)n6-u，-(cra23ra24)n1-conh-(o(cra25ra26)n2)m1-u，-(ch2)n1-(nhco-(ch2)n2)m1-u，-(ch2)n1-(nhco-(ch2)n2)m1-(o(ch2)n3)m2-u，由一或多个亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的直链或支链的-亚烷基链-u，或其碳链被一或多个亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的-(ch2)n1-(o(ch2)n2)m1-u；
其中ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8、ra9、ra10、ra11、ra12、ra13、ra14、ra15、ra16、ra17、ra18、ra19、ra20、ra21、ra22、ra23、ra24、ra25、ra26分别独立地表示h、直链或支链的c1-10烷基或c3-10环烷基，其中在相同的所述lin中时，ra1、ra2、ra3、ra4，或ra5、ra6、ra7、ra8、ra9、ra10，或ra11、ra12、ra13、ra14、ra15、ra16、ra17、ra18、ra19、ra20、ra21、ra22，或ra23、ra24、ra25、ra26不同时为h；以及
n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；
其中基团u表示可选地由保护基团保护的-cooh、-so3h或-nh2；或基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。
在本公开的一实施方式中，所述lin优选是-c1-30亚烷基-u。在本公开的一实施方式中，所述lin优选是-亚甲基-u或-c2-30亚烷基-u，其中所述c2-30亚烷基是直链或支链的c2-30亚烷基(优选c2-c29亚烷基链，c2-c28亚烷基链，c2-c27亚烷基链，c2-c26亚烷基链，c2-c25亚烷基链，c2-c24亚烷基链，c2-c23亚烷基链，c2-c22亚烷基链，c2-c21亚烷基链，c2-c20亚烷基链，c2-c19亚烷基链，c2-c18亚烷基链，c2-c17亚烷基链，c2-c16亚烷基链，c2-c15亚烷基链，c2-c14亚烷基链，c2-c13亚烷基链，c2-c12亚烷基链，c2-c11亚烷基链，c2-c10亚烷基链，c2-c9亚烷基链，c2-c8亚烷基链，c2-c7亚烷基链，c2-c6亚烷基链，c2-c5亚烷基链，c2-c4亚烷基链，或c2-c3亚烷基链)，以及基团u表示可选地由保护基团保护的-cooh、-so3h或-nh2，或基团u表示-n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。
在本公开的一实施方式中，所述lin表示：
-ch2-u；-(ch2)2-u；-(ch2)3-u；-(ch2)4-u；-(ch2)5-u；-(ch2)6-u；-(ch2)7-u；-(ch2)8-u；-(ch2)9-u；-(ch2)10-u；-(ch2)11-u；-(ch2)12-u；-(ch2)13-u；-(ch2)14-u；-(ch2)15-u；-(ch2)16-u；-(ch2)17-u；-(ch2)18-u；-(ch2)19-u；-(ch2)20-u；-(ch2)21-u；-(ch2)22-u；-(ch2)23-u；-(ch2)24-u；-(ch2)25-u；-(ch2)26-u；-(ch2)27-u；-(ch2)28-u；-(ch2)29-u；或-(ch2)30-u。
其中基团u表示可选地由保护基团保护的-cooh、so3h或-nh2，或基团u表示-n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。
在本公开的一实施方式中，所述lin表示：
-ch2-((ch2)2-o)-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)2-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)3-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)4-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)5-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)6-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)7-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)8-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)9-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)10-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)11-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)12-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)13-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)14-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)15-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)16-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)17-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)18-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)19-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)20-ch2-u、-((ch2)2-o)-ch2-u、-((ch2)2-o)2-ch2-u、-((ch2)2-o)3-ch2-u、-((ch2)2-o)4-ch2-u、-((ch2)2-o)5-ch2-u、-((ch2)2-o)6-ch2-u、-((ch2)2-o)7-ch2-u、-((ch2)2-o)8-ch2-u、-((ch2)2-o)9-ch2-u、-((ch2)2-o)10-ch2-u、-((ch2)2-o)11-ch2-u、-((ch2)2-o)12-ch2-u、-((ch2)2-o)13-ch2-u、-((ch2)2-o)14-ch2-u、-((ch2)2-o)15-ch2-u、-((ch2)2-o)16-ch2-u、-((ch2)2-o)17-ch2-u、-((ch2)2-o)18-ch2-u、-((ch2)2-o)19-ch2-u、-((ch2)2-o)20-ch2-u、-ch2-o-(ch2)2-u、-ch2-(o(ch2)2)2-u、-ch2-(o(ch2)2)3-u、-ch2-(o(ch2)2)4-u、-ch2-(o(ch2)2)5-u、-ch2-(o(ch2)2)6-u、-ch2-(o(ch2)2)7-u、-ch2-(o(ch2)2)8-u、-ch2-(o(ch2)2)9-u、-ch2-(o(ch2)2)10-u、-(ch2)2-o-(ch2)2-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)2-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)3-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)4-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)5-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)6-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)7-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)8-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)9-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)10-u、-(ch2)3-o-(ch2)2-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)2-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)3-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)4-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)5-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)6-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)7-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)8-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)9-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)10-u、-(ch2)4-o-(ch2)2-u、-(ch2)4-(o(ch2)2)2-u、-(ch2)4-(o(ch2)2)3-u、-(ch2)4-(o(ch2)2)4-u、-(ch2)4-(o(ch2)2)5-u、-(ch2)4-(o(ch2)2)6-u、-(ch2)4-(o(ch2)2)7-u、-(ch2)4-(o(ch2)2)8-u、-(ch2)4-(o(ch2)2)9-u、-(ch2)4-(o(ch2)2)10-u、-ch2-o-(ch2)3-u、-ch2-(o(ch2)3)2-u、-ch2-(o(ch2)3)3-u、-ch2-(o(ch2)3)4-u、-ch2-(o(ch2)3)5-u、-ch2-(o(ch2)3)6-u、-ch2-(o(ch2)3)7-u、-ch2-(o(ch2)3)8-u、-ch2-(o(ch2)3)9-u、-ch2-(o(ch2)3)10-u、-(ch2)2-o-(ch2)3-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)2-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)3-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)4-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)5-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)6-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)7-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)8-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)9-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)10-u、-(ch2)3-o-(ch2)3-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)2-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)3-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)4-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)5-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)6-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)7-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)8-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)9-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)10-u、-ch2-o-(ch2)2-o-(ch2)3-u、-ch2-(o(ch2)2)2-(o(ch2)3)2-u、-ch2-(o(ch2)2)3-(o(ch2)3)3-u、-ch2-(o(ch2)2)4-(o(ch2)3)4-u、-ch2-(o(ch2)2)5-(o(ch2)3)5-u、-ch2-(o(ch2)2)6-(o(ch2)3)6-u、-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)3-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)2-(o(ch2)3)2-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)3-(o(ch2)3)3-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)4-(o(ch2)3)4-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)5-(o(ch2)3)5-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)6-(o(ch2)3)6-u、-(ch2)3-o-(ch2)2-o-(ch2)3-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)2-(o(ch2)3)2-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)3-(o(ch2)3)3-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)4-(o(ch2)3)4-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)5-(o(ch2)3)5-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)6-(o(ch2)3)6-u、-ch2-o-(ch2)3-o-(ch2)2-u、-ch2-(o(ch2)3)2-(o(ch2)2)2-u、-ch2-(o(ch2)3)3-(o(ch2)2)3-u、-ch2-(o(ch2)3)4-(o(ch2)2)4-u、-ch2-(o(ch2)3)5-(o(ch2)2)5-u、-ch2-(o(ch2)3)6-(o(ch2)2)6-u、-(ch2)2-o-(ch2)3-o-(ch2)2-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)2-(o(ch2)2)2-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)3-(o(ch2)2)3-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)4-(o(ch2)2)4-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)5-(o(ch2)2)5-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)6-(o(ch2)2)6-u、-(ch2)3-o-(ch2)3-o-(ch2)2-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)2-(o(ch2)2)2-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)3-(o(ch2)2)3-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)4-(o(ch2)2)4-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)5-(o(ch2)2)5-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)6-(o(ch2)2)6-u、-ch2-o-(ch2)2-o-ch2-u、-(ch2)2-o-(ch2)2-o-ch2-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)2-o-(ch2)3-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)3-o-(ch2)3-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)4-o-(ch2)3-u、-(ch2)5-(o(ch2)2)2-o-(ch2)5-u、或-(ch2)5-(o(ch2)2)2-o-(ch2)6-u；
其中基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2，或基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。
在本公开的一实施方式中，所述lin是-亚烷基-u，所述亚烷基(优选c1-30亚烷基链，尤其优选c2-c29亚烷基链，c2-c28亚烷基链，c2-c27亚烷基链，c2-c26亚烷基链，c2-c25亚烷基链，c2-c24亚烷基链，c2-c23亚烷基链，c2-c22亚烷基链，c2-c21亚烷基链，c2-c20亚烷基链，c2-c19亚烷基链，c2-c18亚烷基链，c2-c17亚烷基链，c2-c16亚烷基链，c2-c15亚烷基链，c2-c14亚烷基链，c2-c13亚烷基链，c2-c12亚烷基链，c2-c11亚烷基链，c2-c10亚烷基链，c2-c9亚烷基链，c2-c8亚烷基链，c2-c7亚烷基链，c2-c6亚烷基链，c2-c5亚烷基链，c2-c4亚烷基链，或c2-c3亚烷基链)是被一或多个取代基取代一或多次的直链或支链的亚烷基链，其中所述取代基选自羟基、氨基、巯基、卤素或其组合；其中基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2，或基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。在本公开的一子实施方式中，所述取代基的数目可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个。
在本公开的一实施方式中，所述lin表示-c1-30亚烷基链-u，所述c1-30亚烷基链是由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其组合的取代基取代的直链或支链的c1-30亚烷基链；其中基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2，或基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。在本公开的一子实施方式中，所述取代基的数目可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个。
在本公开的一实施方式中，所述lin表示：-(ch2)n11-三唑基-(ch2)n12-u、-(ch2)n11-三唑基-(ch2)n12-(o(ch2)n13)m11-u、-(ch2)n11-(o(ch2)n12)m11-o-(ch2)n13-三唑基-(ch2)n14-(o(ch2)n15)m12-o-(ch2)n16-u、-(ch2)n11-三唑基-(ch2)n12-(o(ch2)n13)m11-o-(ch2)n14-u或-(ch2)n11-(o(ch2)n12)m11-o-(ch2)n13-三唑基-(ch2)n14-u；以及
n11、n12、n13、n14、n15、n16、m11、m12分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；
其中基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2，或基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。
在本公开的一实施方式中，所述lin表示：-(ch2)3-三唑基-(ch2)5-u、-(ch2)2-三唑基-(ch2)5-u、-ch2-三唑基-(ch2)5-u、-(ch2)2-三唑基-(ch2)4-u、-(ch2)3-三唑基-(ch2)2-o(ch2)2-u、-(ch2)2-三唑基-(ch2)2-o(ch2)2-u或-ch2-三唑基-(ch2)2-o(ch2)2-u；其中基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2，或基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。
在本公开的一实施方式中，所述lin表示：-ch2conhch2-u、-(ch2)2conh(ch2)2-u、-(ch2)3conh(ch2)3-u、-(ch2)3conh(ch2)4-u、-(ch2)4conh(ch2)4-u、-(ch2)5conh(ch2)5-u、-(ch2)6conh(ch2)7-u、-(ch2)6conh(ch2)6-u、-(ch2)7conh(ch2)7-u、-(ch2)8conh(ch2)8-u、-(ch2)9conh(ch2)9-u、-(ch2)10conh(ch2)10-u、-(ch2)2conh(ch2)5-u、-(ch2)2conh(ch2)3-u、-(ch2)2conh(ch2)4-u、或-(ch2)2conh(ch2)2-o-(ch2)2-u；其中基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2，或基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。
在本公开的一实施方式中，所述lin表示：-ch2nhcoch2-u、-(ch2)2nhco(ch2)2-u、-(ch2)3nhco(ch2)3-u、-(ch2)3nhco(ch2)4-u、-(ch2)4nhco(ch2)4-u、-(ch2)5nhco(ch2)5-u、-(ch2)6nhco(ch2)7-u、-(ch2)6nhco(ch2)6-u、-(ch2)7nhco(ch2)7-u、-(ch2)8nhco(ch2)8-u、-(ch2)9nhco(ch2)9-u、-(ch2)10nhco(ch2)10-u、-(ch2)2nhco(ch2)5-u、-(ch2)2nhco(ch2)3-u、-(ch2)2nhco(ch2)4-u、-(ch2)4nhco(ch2)8-u或-(ch2)2nhco(ch2)2-o-(ch2)2-u；其中基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2，或基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。
在本公开的一实施方式中，所述lin表示-亚烷基-u，其中所述亚烷基是直链或支链的c1-30亚烷基，且所述基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合。
在本公开的一实施方式中，在所述反应中，基于所述式(ii)化合物的摩尔量计算，有机碱的量为0.1当量至10当量。优选地，基于所述式(ii)化合物的摩尔量计算，有机碱的量为0.1当量至9当量，优选0.5当量至8当量，0.5当量至7当量，0.5当量至6当量，0.5当量至5当量，1当量至4当量，1当量至3当量。
在本公开的一实施方式中，在所述反应中，基于所述式(ii)化合物的摩尔量计算，所述式(iii)化合物的量为0.5当量至1.5当量(优选0.5当量，0.6当量，0.7当量，0.8当量，0.9当量，1当量，1.1当量，1.2当量，1.3当量，1.4当量，或1.5当量)。
在本公开的一实施方式中，所述反应在添加或不添加溶剂的情况进行。本领域技术人员可根据需要适当选择溶剂。优选地，溶剂包括但不限于nmp、dmf、ch3cn。在本公开的一实施方式中，所述反应在不添加溶剂的情况进行，其中所述有机碱用作为唯一的溶剂。
在本公开的一实施方式中，所述反应是在10-150℃的温度进行。在本公开的一实施方式中，所述温度为20-140℃，70-130℃，80-120℃，90-110℃，或80-100℃。
在本公开的一实施方式中，当离去基团r1表示对甲苯磺酰氧基时，所述方法还可包括先使所述式(iii)化合物与nai反应，以将式(iii)化合物转换成碘代物，即
i-lin式(iv)；
所述式(iv)化合物进一步与式(ii)化合物的氨基在有机碱存在下发生氨基烷基化反应，选择性得到式(i)化合物。
在本公开的一实施方式中，在式(iii)化合物的基团u被保护基保护的情况下，本公开所述方法还可进一步包括对式(i)化合物的受保护的基团u进行脱保护的步骤。
本公开还提供式(i)化合物，
其中，lin表示-亚烷基-u，其中
所述亚烷基是可选地被一或多个选自以下的基团中断一或多次的直链或支链的亚烷基：o、conh、nhco、nh、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基、亚杂芳基或它们的任意组合，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个取代基取代，且
基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2；或
基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或
基团u表示氢。
在本公开所述式(i)化合物的一实施方式中，所述lin表示：
-c1-30亚烷基-u，-(ch2)n1-(o(ch2)n2)m1-u，-(ch2)n1-(o(ch2)n2)m1-(o(ch2)n3)m2-u，-(cra1ra2)n1-(o(cra3ra4)n2)m1-u，-(cra5ra6)n1-(o(cra7ra8)n2)m1-(o(cra9ra10)n3)m2-u，-(ch2)n1-(conh-(ch2)n2)m1-u，-(ch2)n1-(conh-(ch2)n2)m1-(o(ch2)n3)m2-u，-(ch2)n1-(o(ch2)n2)m1-o-(ch2)n3-conh-(ch2)n4-(o(ch2)n5)m2-o-(ch2)n6-u，-(cra11ra12)n1-(o(cra13ra14)n2)m1-o-(cra15ra16)n3-conh-(cra17ra18)n4-(o(cra19ra20)n5)m2-o-(cra21ra22)n6-u，-(cra23ra24)n1-conh-(o(cra25ra26)n2)m1-u，-(ch2)n1-(nhco-(ch2)n2)m1-u，-(ch2)n1-(nhco-(ch2)n2)m1-(o(ch2)n3)m2-u，由一或多个亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的直链或支链的-亚烷基链-u，或其碳链被一或多个亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的-(ch2)n1-(o(ch2)n2)m1-u；
其中ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8、ra9、ra10、ra11、ra12、ra13、ra14、ra15、ra16、ra17、ra18、ra19、ra20、ra21、ra22、ra23、ra24、ra25、ra26分别独立地表示h、直链或支链的c1-10烷基或c3-10环烷基，其中在相同的所述lin中时，ra1、ra2、ra3、ra4，或ra5、ra6、ra7、ra8、ra9、ra10，或ra11、ra12、ra13、ra14、ra15、ra16、ra17、ra18、ra19、ra20、ra21、ra22，或ra23、ra24、ra25、ra26不同时为h；以及
n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；
其中基团u表示可选地由保护基团保护的-cooh、-so3h或-nh2；或基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。
在本公开所述式(i)化合物的一实施方式中，所述lin优选是-c1-30亚烷基-u。在本公开的一实施方式中，所述lin优选是-亚甲基-u或-c2-30亚烷基-u，其中所述c2-30亚烷基是直链或支链的c2-30亚烷基(优选c2-c29亚烷基链，c2-c28亚烷基链，c2-c27亚烷基链，c2-c26亚烷基链，c2-c25亚烷基链，c2-c24亚烷基链，c2-c23亚烷基链，c2-c22亚烷基链，c2-c21亚烷基链，c2-c20亚烷基链，c2-c19亚烷基链，c2-c18亚烷基链，c2-c17亚烷基链，c2-c16亚烷基链，c2-c15亚烷基链，c2-c14亚烷基链，c2-c13亚烷基链，c2-c12亚烷基链，c2-c11亚烷基链，c2-c10亚烷基链，c2-c9亚烷基链，c2-c8亚烷基链，c2-c7亚烷基链，c2-c6亚烷基链，c2-c5亚烷基链，c2-c4亚烷基链，或c2-c3亚烷基链)，以及基团u表示可选地由保护基团保护的-cooh、-so3h或-nh2，或基团u表示-n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。
在本公开所述式(i)化合物的一实施方式中，所述lin表示：
-ch2-u；-(ch2)2-u；-(ch2)3-u；-(ch2)4-u；-(ch2)5-u；-(ch2)6-u；-(ch2)7-u；-(ch2)8-u；-(ch2)9-u；-(ch2)10-u；-(ch2)11-u；-(ch2)12-u；-(ch2)13-u；-(ch2)14-u；-(ch2)15-u；-(ch2)16-u；-(ch2)17-u；-(ch2)18-u；-(ch2)19-u；-(ch2)20-u；-(ch2)21-u；-(ch2)22-u；-(ch2)23-u；-(ch2)24-u；-(ch2)25-u；-(ch2)26-u；-(ch2)27-u；-(ch2)28-u；-(ch2)29-u；或-(ch2)30-u。
其中基团u表示可选地由保护基团保护的-cooh、so3h或-nh2，或基团u表示-n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。
在本公开所述式(i)化合物的一实施方式中，所述lin表示：
-ch2-((ch2)2-o)-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)2-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)3-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)4-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)5-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)6-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)7-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)8-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)9-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)10-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)11-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)12-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)13-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)14-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)15-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)16-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)17-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)18-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)19-ch2-u、-ch2-((ch2)2-o)20-ch2-u、-((ch2)2-o)-ch2-u、-((ch2)2-o)2-ch2-u、-((ch2)2-o)3-ch2-u、-((ch2)2-o)4-ch2-u、-((ch2)2-o)5-ch2-u、-((ch2)2-o)6-ch2-u、-((ch2)2-o)7-ch2-u、-((ch2)2-o)8-ch2-u、-((ch2)2-o)9-ch2-u、-((ch2)2-o)10-ch2-u、-((ch2)2-o)11-ch2-u、-((ch2)2-o)12-ch2-u、-((ch2)2-o)13-ch2-u、-((ch2)2-o)14-ch2-u、-((ch2)2-o)15-ch2-u、-((ch2)2-o)16-ch2-u、-((ch2)2-o)17-ch2-u、-((ch2)2-o)18-ch2-u、-((ch2)2-o)19-ch2-u、-((ch2)2-o)20-ch2-u、-ch2-o-(ch2)2-u、-ch2-(o(ch2)2)2-u、-ch2-(o(ch2)2)3-u、-ch2-(o(ch2)2)4-u、-ch2-(o(ch2)2)5-u、-ch2-(o(ch2)2)6-u、-ch2-(o(ch2)2)7-u、-ch2-(o(ch2)2)8-u、-ch2-(o(ch2)2)9-u、-ch2-(o(ch2)2)10-u、-(ch2)2-o-(ch2)2-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)2-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)3-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)4-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)5-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)6-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)7-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)8-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)9-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)10-u、-(ch2)3-o-(ch2)2-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)2-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)3-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)4-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)5-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)6-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)7-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)8-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)9-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)10-u、-(ch2)4-o-(ch2)2-u、-(ch2)4-(o(ch2)2)2-u、-(ch2)4-(o(ch2)2)3-u、-(ch2)4-(o(ch2)2)4-u、-(ch2)4-(o(ch2)2)5-u、-(ch2)4-(o(ch2)2)6-u、-(ch2)4-(o(ch2)2)7-u、-(ch2)4-(o(ch2)2)8-u、-(ch2)4-(o(ch2)2)9-u、-(ch2)4-(o(ch2)2)10-u、-ch2-o-(ch2)3-u、-ch2-(o(ch2)3)2-u、-ch2-(o(ch2)3)3-u、-ch2-(o(ch2)3)4-u、-ch2-(o(ch2)3)5-u、-ch2-(o(ch2)3)6-u、-ch2-(o(ch2)3)7-u、-ch2-(o(ch2)3)8-u、-ch2-(o(ch2)3)9-u、-ch2-(o(ch2)3)10-u、-(ch2)2-o-(ch2)3-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)2-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)3-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)4-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)5-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)6-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)7-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)8-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)9-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)10-u、-(ch2)3-o-(ch2)3-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)2-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)3-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)4-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)5-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)6-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)7-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)8-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)9-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)10-u、-ch2-o-(ch2)2-o-(ch2)3-u、-ch2-(o(ch2)2)2-(o(ch2)3)2-u、-ch2-(o(ch2)2)3-(o(ch2)3)3-u、-ch2-(o(ch2)2)4-(o(ch2)3)4-u、-ch2-(o(ch2)2)5-(o(ch2)3)5-u、-ch2-(o(ch2)2)6-(o(ch2)3)6-u、-(ch2)2-o-(ch2)2-o-(ch2)3-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)2-(o(ch2)3)2-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)3-(o(ch2)3)3-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)4-(o(ch2)3)4-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)5-(o(ch2)3)5-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)6-(o(ch2)3)6-u、-(ch2)3-o-(ch2)2-o-(ch2)3-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)2-(o(ch2)3)2-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)3-(o(ch2)3)3-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)4-(o(ch2)3)4-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)5-(o(ch2)3)5-u、-(ch2)3-(o(ch2)2)6-(o(ch2)3)6-u、-ch2-o-(ch2)3-o-(ch2)2-u、-ch2-(o(ch2)3)2-(o(ch2)2)2-u、-ch2-(o(ch2)3)3-(o(ch2)2)3-u、-ch2-(o(ch2)3)4-(o(ch2)2)4-u、-ch2-(o(ch2)3)5-(o(ch2)2)5-u、-ch2-(o(ch2)3)6-(o(ch2)2)6-u、-(ch2)2-o-(ch2)3-o-(ch2)2-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)2-(o(ch2)2)2-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)3-(o(ch2)2)3-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)4-(o(ch2)2)4-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)5-(o(ch2)2)5-u、-(ch2)2-(o(ch2)3)6-(o(ch2)2)6-u、-(ch2)3-o-(ch2)3-o-(ch2)2-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)2-(o(ch2)2)2-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)3-(o(ch2)2)3-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)4-(o(ch2)2)4-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)5-(o(ch2)2)5-u、-(ch2)3-(o(ch2)3)6-(o(ch2)2)6-u、-ch2-o-(ch2)2-o-ch2-u、-(ch2)2-o-(ch2)2-o-ch2-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)2-o-(ch2)3-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)3-o-(ch2)3-u、-(ch2)2-(o(ch2)2)4-o-(ch2)3-u、-(ch2)5-(o(ch2)2)2-o-(ch2)5-u、或-(ch2)5-(o(ch2)2)2-o-(ch2)6-u；
其中基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2，或基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。
在本公开所述式(i)化合物的一实施方式中，所述lin是-亚烷基-u，所述亚烷基(优选c1-30亚烷基链，尤其优选c2-c29亚烷基链，c2-c28亚烷基链，c2-c27亚烷基链，c2-c26亚烷基链，c2-c25亚烷基链，c2-c24亚烷基链，c2-c23亚烷基链，c2-c22亚烷基链，c2-c21亚烷基链，c2-c20亚烷基链，c2-c19亚烷基链，c2-c18亚烷基链，c2-c17亚烷基链，c2-c16亚烷基链，c2-c15亚烷基链，c2-c14亚烷基链，c2-c13亚烷基链，c2-c12亚烷基链，c2-c11亚烷基链，c2-c10亚烷基链，c2-c9亚烷基链，c2-c8亚烷基链，c2-c7亚烷基链，c2-c6亚烷基链，c2-c5亚烷基链，c2-c4亚烷基链，或c2-c3亚烷基链)是被一或多个取代基取代一或多次的直链或支链的亚烷基链，其中所述取代基选自羟基、氨基、巯基、卤素或其组合；其中基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2，或基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。在本公开的一子实施方式中，所述取代基的数目可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个。
在本公开所述式(i)化合物的一实施方式中，所述lin表示-c1-30亚烷基链-u，所述c1-30亚烷基链是由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其组合的取代基取代的直链或支链的c1-30亚烷基链；其中基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2，或基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。在本公开的一子实施方式中，所述取代基的数目可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1个。
在本公开所述式(i)化合物的一实施方式中，所述lin表示：-(ch2)n11-三唑基-(ch2)n12-u、-(ch2)n11-三唑基-(ch2)n12-(o(ch2)n13)m11-u、-(ch2)n11-(o(ch2)n12)m11-o-(ch2)n13-三唑基-(ch2)n14-(o(ch2)n15)m12-o-(ch2)n16-u、-(ch2)n11-三唑基-(ch2)n12-(o(ch2)n13)m11-o-(ch2)n14-u或-(ch2)n11-(o(ch2)n12)m11-o-(ch2)n13-三唑基-(ch2)n14-u；以及
n11、n12、n13、n14、n15、n16、m11、m12分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；
其中基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2，或基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。
在本公开所述式(i)化合物的一实施方式中，所述lin表示：-(ch2)3-三唑基-(ch2)5-u、-(ch2)2-三唑基-(ch2)5-u、-ch2-三唑基-(ch2)5-u、-(ch2)2-三唑基-(ch2)4-u、-(ch2)3-三唑基-(ch2)2-o(ch2)2-u、-(ch2)2-三唑基-(ch2)2-o(ch2)2-u或-ch2-三唑基-(ch2)2-o(ch2)2-u；其中基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2，或基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。
在本公开所述式(i)化合物的一实施方式中，所述lin表示：-ch2conhch2-u、-(ch2)2conh(ch2)2-u、-(ch2)3conh(ch2)3-u、-(ch2)3conh(ch2)4-u、-(ch2)4conh(ch2)4-u、-(ch2)5conh(ch2)5-u、-(ch2)6conh(ch2)7-u、-(ch2)6conh(ch2)6-u、-(ch2)7conh(ch2)7-u、-(ch2)8conh(ch2)8-u、-(ch2)9conh(ch2)9-u、-(ch2)10conh(ch2)10-u、-(ch2)2conh(ch2)5-u、-(ch2)2conh(ch2)3-u、-(ch2)2conh(ch2)4-u、或-(ch2)2conh(ch2)2-o-(ch2)2-u；其中基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2，或基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。
在本公开所述式(i)化合物的一实施方式中，所述lin表示：-ch2nhcoch2-u、-(ch2)2nhco(ch2)2-u、-(ch2)3nhco(ch2)3-u、-(ch2)3nhco(ch2)4-u、-(ch2)4nhco(ch2)4-u、-(ch2)5nhco(ch2)5-u、-(ch2)6nhco(ch2)7-u、-(ch2)6nhco(ch2)6-u、-(ch2)7nhco(ch2)7-u、-(ch2)8nhco(ch2)8-u、-(ch2)9nhco(ch2)9-u、-(ch2)10nhco(ch2)10-u、-(ch2)2nhco(ch2)5-u、-(ch2)2nhco(ch2)3-u、-(ch2)2nhco(ch2)4-u、-(ch2)4nhco(ch2)8-u或-(ch2)2nhco(ch2)2-o-(ch2)2-u；其中基团u表示可选地由保护基团保护的cooh、so3h或nh2，或基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合；或基团u表示氢。
在本公开所述式(i)化合物的一实施方式中，所述lin表示：-亚烷基-u，其中所述亚烷基是直链或支链的c1-30亚烷基，且所述基团u表示n3、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或它们的任意组合。
在本公开的一实施方式中，当所述式(i)化合物的lin中的基团u表示so3h时，所述式(i)化合物的so3h可根据后续合成方案的需要被进一步转化成so2cl。
本公开所述式(i)化合物优选选自表1中所列的化合物：
表1
定义
在本文中，单独或组合使用的术语“卤素原子”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘，且优选为i、br或cl。
在本文中，单独或组合使用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基。术语“cx-cy烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。本公开中单独或组合使用的术语“c1-10烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链烷基。本公开的c1-10烷基优选为c1-9烷基，较优选为c1-8烷基，还较优选为c2-8烷基，更优选为c1-7烷基，甚至更优选为c1-6烷基，c1-5烷基，或c1-4烷基。表示性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。本公开的术语“c1-3烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基，其表示性实例包括甲基、乙基、正丙基及异丙基。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚烷基”(其与“亚烷基链”可互换使用)是指由碳和氢原子组成的直链或支链的二价饱和烃基团。术语“cx-cy亚烷基”或“cx-y亚烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链的亚烷基。本公开的c1-c30亚烷基优选为c1-c29亚烷基，c1-c28亚烷基，c1-c27亚烷基，c1-c26亚烷基，c1-c25亚烷基，c1-c24亚烷基，c1-c23亚烷基，c1-c22亚烷基，c1-c21亚烷基，c1-c20亚烷基，c1-c19亚烷基，c1-c18亚烷基，c1-c17亚烷基，c1-c16亚烷基，c1-c15亚烷基，c1-c14亚烷基，c1-c13亚烷基，c1-c12亚烷基，c1-c11亚烷基，c1-c10亚烷基，c1-c9亚烷基，c1-c8亚烷基，c1-c7亚烷基，c1-c6亚烷基，c1-c5亚烷基，c1-c4亚烷基，c1-c3亚烷基，或c1-c2亚烷基。代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚特戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚二十一烷基、亚二十二烷基、亚二十三烷基、亚二十四烷基、亚二十五烷基、亚二十六烷基、亚二十七烷基、亚二十八烷基、亚二十九烷基、和亚三十烷基。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚芳基”是指包含5至14个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的二价芳香烃基团，例如亚苯基或亚萘基或亚芴基。在本公开中，所述“亚芳基”是可选地经取代的亚芳基。经取代的亚芳基是指经取代基取代1-3次的亚芳基，其中取代基选自c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤素、氨基或羟基。
在本文中，单独或组合使用的术语“c1-3烷氧基”是指含有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基。c1-3烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。优选为甲氧基及乙氧基。
在本文中，单独或组合使用的术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环环烃基。术语“c3-10环烷基”是指具有3至10个碳原子的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环环烃基。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘、八氢并环戊二烯、八氢-1h-茚、和螺环基。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚环烷基”是指具有3至12个碳原子的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环环烃二价基团。亚环烷基的代表性实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、亚环辛基、亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1h-茚亚基、亚螺环基。
在本文中，单独或组合使用的术语“杂芳基”是指含有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至10-元单环或二环的芳香环基团。该种杂芳基基团的代表性实例包括但不限于呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4h-氟[3,2-b]吡咯基、吡咯并[2,1-b]噻唑基和咪唑并[2,1-b]噻唑基。根据明确的定义，所述杂芳基基团可未被取代或被取代。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指含有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至10-元单环或二环的二价芳香环基团。该种亚杂芳基基团的代表性实例包括但不限于亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、4h-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基和咪唑并[2,1-b]噻唑亚基。根据明确的定义，所述亚杂芳基基团可未被取代或被取代。
在本文中，单独或组合使用的术语“杂环基”是指4-至6-元饱和的单环基团，其包含有一个或多个独立地选自硫、氧和氮的杂原子。所述杂环基的代表性实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、三唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和二氧杂环己基。所述杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚杂环基”是指4-至6-元饱和的二价单环基团，其包含有一个或多个独立地选自硫、氧和氮的杂原子。所述亚杂环基的代表性实例包括但不限于亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚三唑基、亚四氢呋喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基和亚二氧杂环己基。所述亚杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚炔基”是指具有一个或多个碳碳叁键的包含2至10个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链二价烃基。优选亚炔基的实例包括但不限于亚乙炔基、1-丙炔亚基、1-丁炔亚基和1,3-二炔亚基。
在本文中，单独或组合使用的术语“炔基”是指具有一个或多个碳碳叁键的包含2至10个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链烃基。优选炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基和1,3-二炔基。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的包含2至10个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链二价烃基。优选亚烯基的实例包括但不限于亚乙烯基(例如-ch＝ch-)、1-丙烯亚基、1-丁烯亚基。
文中，单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的(优选包含2至40个碳原子，较优选2至35个、2至30个、2至25个、2至20个、2至15个、2至10个、2至6个或2至5个碳原子，尤其优选2至4个或2至3个碳原子)直链或支链烃基。优选烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、戊烯基、正-戊-2,4-二烯基、1-甲基-丁-1-烯基、2-甲基-丁-1-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、1-甲基-丁-2-烯基、2-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、1-甲基-丁-3-烯基、2-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、正-辛-2-烯基、壬烯基、癸烯基、正-十二碳-2-烯基、异十二碳烯基、正-十二碳-2-烯基、正-十八碳-4-烯基或3,7,11,11-四甲基-2,6,10-十一碳三烯基。
在本文中，单独或组合使用的术语“离去基团(leavinggroup)”是本领域技术人员所熟知的术语，其还可称为离去基，是在化学反应中从一反应物中携带一对电子离去的分子片段(离子或中性分子)，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。常见离子性离去基有cl-、br-、i-和磺酸酯(如对甲苯磺酸酯，tso-)，中性分子离去基有水、氨和醇。在本公开中，本领域技术人员可以根据需要选择适当的离去基团，例如但不限于卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等。
在本文中，单独或组合使用的术语“有机碱”的定义一般情况下是指分子中含有氨基的有机化合物，例如胺类化合物。在本公开中，所述有机碱包括但不限于三乙胺、二甲胺、三叔丁胺、n,n-二甲基苯胺、dipea、n,n-二乙基乙胺、dmap、吡啶、喹啉、吗啉和nmm。
在本文中，单独或组合使用的术语“保护基”是能保护某种基团(例如羧基、氨基、磺酰基)的试剂。保护基在有机反应中的使用是很常见的，常见的是对羟基、氨基等基团的保护。
本文的术语“室温”是指周围环境温度，例如但不限于20-30℃的温度。
与无机碱相比，本公开的方法在有机碱的存在下，使来那度胺与适当的烷基化试剂反应，可以高选择性的得到氨基烷基化产物。本公开提供了分别使用多种有机碱与无机碱的实施例，结果显示本公开的方法在有机碱的存在下发生的烷基化反应均能高选择性获得所期望的氨基烷基化产物，而在无机碱存在下发生的烷基化反应不能得到所期望的氨基烷基化产物，而只能得到戊二酰亚胺的n烷基化产物，如以下方案5以及表2所显示。
表2
ahplc收率.b反应在110℃进行.
实施例
在下列说明中，为了提供对本公开的彻底了解而提出许多具体细节。本公开可在不具有部分或所有这些具体细节的情况下实施。在其他情况下，为了不对本公开造成不必要的混淆，不详述众所周知的过程操作。虽然本公开将结合具体实施例来进行说明，但应当理解的是，这并非旨在将本公开限制于这些实施例。
整个说明书及实施例中使用下列缩写：
boc叔丁氧基羰基
dcm二氯甲烷
dipean,n-二异丙基乙胺
dmap4-二甲氨基吡啶
dmfn,n-二甲基甲酰胺
equiv当量
esi电喷雾离子化
hplc高效液相层析
hrms高分辨率质谱
lc-ms液相色谱-质谱联用
lrms低分辨率质谱
lc液相层析
nmmn-甲基吗啡啉
nmpn-甲基吡咯烷酮
1hnmr核磁共振氢谱
rt室温
tfa三氟乙酸
tbu叔丁基
thf四氢呋喃
tlc薄层层析
tms三甲基硅烷基
在实施例中，1hnmr谱采用bruker-500mhz型核磁共振仪测定，用含0.1％tms的cd3od做溶剂，其中1hnmr谱以cd3od(δ＝3.31ppm)作为内标；或用含0.1％tms的cdcl3做溶剂，其中1hnmr谱以cdcl3(δ＝7.26ppm)作为内标；或使用含0.03％tms的dmso-d6做溶剂，其中1hnmr谱以dmso-d6(δ＝2.50ppm)作为内标；lrms谱在abtriple4600型质谱仪上测定，hplc制备在shimadzulc-20ap型仪器上测定，hplc纯度在shimadzulc-30ap或waters1525型仪器上测定。所有反应未作特别说明均在空气氛围下进行；反应用tlc或lc-ms跟踪。
溶剂及试剂处理如下：
1.反应所用溶剂dcm、dmf、nmp、无水etoh、无水meoh等均购自国药集团；
2.hplc制备所用的是制备级ch3cn及去离子水；
3.来那度胺直接购买得到。
其它试剂和药品未经特别说明均从厂家买来直接使用。
通用合成方法
通用合成方案a：
末端羧酸取代的来那度胺烷基碳链系列衍生物的制备方法：
将来那度胺(259.3mg,1mmol,1equiv)，溴代叔丁酯(1.2mmol,1.2equiv)和n,n-二异丙基乙胺(387.7mg,3mmol,3equiv)一起加入25ml的反应管中，随后加入nmp(5ml),110℃油浴反应12h。将反应液降至室温，随后利用c18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％tfa)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到中间体；随后将该化合物加入25ml单口瓶中，依次加入1ml二氯甲烷和3ml三氟乙酸，室温搅拌1h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得最终目标化合物。
通用合成方案b1：
末端羧酸取代的来那度胺聚乙二醇(peg)系列衍生物的制备方法1：
将ots取代的叔丁酯(1equiv)和碘化钠(2equiv)一起加入25ml的蛋形瓶中，随后加入丙酮(5ml),60℃油浴回流反应2h。将丙酮旋干，随后加入nmp(3ml)，来那度胺(0.8equiv)及n,n-二异丙基乙胺(3equiv)，110℃油浴反应12h。将反应液降至室温，随后利用c18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％tfa)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到中间体；随后将该化合物加入25ml单口瓶中，依次加入1ml二氯甲烷和3ml三氟乙酸，室温搅拌1h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得最终的目标化合物。
通用合成方案b2：
末端羧酸取代的来那度胺聚乙二醇(peg)系列衍生物的制备方法2：
将来那度胺(1equiv)，ots取代的叔丁酯(1.2equiv)和n,n-二异丙基乙胺(3equiv)一起加入25ml的反应管中，随后加入nmp(5ml),80℃油浴反应6h。将反应液降至室温，随后利用c18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％tfa)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到中间体；随后将该化合物加入25ml单口瓶中，依次加入1ml二氯甲烷和3ml三氟乙酸，室温搅拌1h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得最终目标化合物。
通用合成方案c：
末端氨基取代的来那度胺烷基碳链系列衍生物的制备方法：
将来那度胺(259.3mg,1mmol,1equiv)，n-叔丁氧羰基-溴代烷基胺(1.2mmol,1.2equiv)和n,n-二异丙基乙胺(387.7mg,3mmol,3equiv)一起加入25ml的反应管中，随后加入nmp(5ml),110℃油浴反应12h。将反应液降至室温，随后利用c18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％tfa)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到中间体；随后将该化合物加入25ml单口瓶中，依次加入1ml二氯甲烷和3ml三氟乙酸，室温搅拌1h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得最终的目标化合物。
通用合成方案d：
将来那度胺(20mg,0.073mmol,1equiv)，正丙基溴(18.9mg,0.0876mmol,1.2equiv)和n,n-二异丙基乙胺(29.9mg,0.219mmol,3equiv)一起加入10ml的反应管中，随后加入nmp(2ml),110℃油浴反应6h。将反应液降至室温，随后利用c18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％tfa)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到最终的目标化合物。
实施例1：制备(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酸((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)glycine；siais1204057)
根据方案a的方法，将来那度胺(259.3mg,1mmol,1equiv)，2-溴乙酸叔丁酯(1.2mmol,1.2equiv)和n,n-二异丙基乙胺(387.7mg,3mmol,3equiv)一起加入25ml的反应管中，随后加入nmp(5ml),110℃油浴反应12h。将反应液降至室温，随后利用c18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％tfa)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到中间体；随后将该化合物加入25ml单口瓶中，依次加入1ml二氯甲烷和3ml三氟乙酸，室温搅拌1h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得目标化合物siais1204057(黄色固体，203mg,收率64％)；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.01(s,1h),7.28(t,j＝7.7hz,1h),6.98(d,j＝7.3hz,1h),6.66(d,j＝8.0hz,1h),5.94(s,1h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.26(d,j＝17.0hz,1h),4.16(d,j＝17.0hz,1h),3.92(s,2h),2.98–2.85(m,1h),2.62(d,j＝17.3hz,1h),2.39-2.26(m,1h),2.08-1.99(m,1h)；hrms(esi)m/z:计算值c15h16n3o5+[m+h]+,318.1084；实测值,318.1098.
实施例2：制备3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酸(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)propanoicacid；siais1204059)
根据方案a，采用与实施例1相同的方法，在本领域可理解的适当条件下制备目标化合物siais1204059，不同之处在于采用的溴代叔丁酯是3-溴丙酸叔丁酯。所得目标化合物siais1204059为黄色固体，54mg,收率16％；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.00(s,1h),7.31(t,j＝7.7hz,1h),6.96(d,j＝7.4hz,1h),6.79(d,j＝8.0hz,1h),5.11(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.21(d,j＝17.0hz,1h),4.12(d,j＝17.0hz,1h),4.08(s,1h),3.37(t,j＝6.9hz,2h),2.98–2.86(m,1h),2.65-2.57(m,1h),2.54(t,j＝6.9hz,2h),2.33–2.26(m,1h),2.07–1.99(m,1h)；hrms(esi)m/z:计算值c16h18n3o5+[m+h]+,332.1241；实测值,332.1259.
实施例3：制备4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酸(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)butanoicacid；siais1204085)
根据方案a，采用与实施例1相同的方法，在本领域可理解的适当条件下制备目标化合物siais1204085，不同之处在于采用的溴代叔丁酯是4-溴丁酸叔丁酯。所得目标化合物siais1204085为黄色固体，215mg,收率62％；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.01(s,1h),7.28(t,j＝7.7hz,1h),6.93(d,j＝7.3hz,1h),6.77(d,j＝8.0hz,1h),5.11(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.23(d,j＝17.0hz,1h),4.13(d,j＝17.0hz,1h),4.01(s,1h),3.14(t,j＝7.0hz,2h),2.98–2.86(m,1h),2.66-2.58(d,j＝17.6hz,1h),2.34(t,j＝7.3hz,2h),2.32–2.24(m,1h),2.08-1.98(m,1h),1.85-1.75(m,2h)；hrms(esi)m/z:计算值c17h20n3o5+[m+h]+,346.1379；实测值,346.1414.
实施例4：制备5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸(5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)pentanoicacid；siais184047)
根据方案a，采用与实施例1相同的方法，在本领域可理解的适当条件下制备目标化合物siais184047，不同之处在于采用的溴代叔丁酯是5-溴戊酸叔丁酯。所得目标化合物siais184047为黄色固体，215mg,收率60％；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.00(s,1h),7.28(t,j＝7.7hz,1h),6.92(t,j＝10.9hz,1h),6.76(d,j＝8.0hz,1h),5.11(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),5.07(s,1h),4.23(d,j＝17.2hz,1h),4.13(d,j＝17.1hz,1h),3.13(d,j＝6.4hz,2h),2.97–2.87(m,1h),2.61(d,j＝16.7hz,1h),2.38–2.21(m,3h),2.06–1.98(m,1h),1.67–1.55(m,4h)；hrms(esi)m/z:计算值c18h22n3o5+[m+h]+,416.2180；实测值,416.2189.
实施例5：制备6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酸(6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)hexanoicacid；siais1204061)
根据方案a，采用与实施例1相同的方法，在本领域可理解的适当条件下制备目标化合物siais1204061，不同之处在于采用的溴代叔丁酯是6-溴己酸叔丁酯。所得目标化合物siais1204061为黄色固体，268mg,收率72％；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.01(s,1h),7.29(t,j＝7.7hz,1h),6.94(d,j＝7.4hz,1h),6.76(d,j＝8.0hz,1h),5.11(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.24(d,j＝17.0hz,1h),4.14(d,j＝17.0hz,1h),4.05(s,1h),3.12(t,j＝7.0hz,2h),2.98–2.87(m,1h),2.66-2.58(m,1h),2.35–2.25(m,1h),2.22(t,j＝7.0hz,2h),2.07-2.00(m,1h),1.63-1.50(m,4h),1.43-1.37(m,2h)；hrms(esi)m/z:计算值c19h24n3o5+[m+h]+,374.1710；实测值,374.1720.
实施例6：制备7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酸(7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)heptanoicacid；siais1204063)
根据方案a，采用与实施例1相同的方法，在本领域可理解的适当条件下制备目标化合物siais1204063，不同之处在于采用的溴代叔丁酯是7-溴庚酸叔丁酯。所得目标化合物siais1204063为黄色固体，252mg,收率65％；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.00(s,1h),7.28(t,j＝7.7hz,1h),6.93(d,j＝7.3hz,1h),6.75(d,j＝8.0hz,1h),5.11(dd,j＝13.2,5.0hz,1h),4.23(d,j＝17.0hz,1h),4.13(d,j＝17.0hz,1h),3.11(t,j＝7.0hz,2h),2.98–2.84(m,1h),2.67-2.57(m,1h),2.35-2.25(m,1h),2.20(t,j＝7.3hz,2h),2.07–1.99(m,1h),1.63-1.46(m,4h),1.42–1.27(m,4h)；hrms(esi)m/z:计算值c20h26n3o5+[m+h]+,388.1867；实测值,388.1878.
实施例7：制备2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙酸(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)ethoxy)aceticacid；siais1204115)
根据方案b1的方法，将2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(1equiv)和碘化钠(2equiv)一起加入25ml的蛋形瓶中，随后加入丙酮(5ml),60℃油浴回流反应2h。将丙酮旋干，随后加入nmp(3ml)，来那度胺(0.8equiv)及n,n-二异丙基乙胺(3equiv)，110℃油浴反应12h。将反应液降至室温，随后利用c18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％tfa)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到中间体；随后将该化合物加入25ml单口瓶中，依次加入1ml二氯甲烷和3ml三氟乙酸，室温搅拌1h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得目标化合物siais1204115(黄色固体，134mg,收率77％)；1hnmr(500mhz,dmso)δ1hnmr(500mhz,dmso)δ11.00(s,1h),7.29(t,j＝7.7hz,1h),6.95(d,j＝6.9hz,1h),6.80(d,j＝8.0hz,1h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.24(d,j＝17.1hz,1h),4.13(d,j＝17.0hz,1h),4.02(s,2h),3.65(t,j＝5.9hz,2h),3.32(t,j＝5.9hz,2h),2.97–2.89(m,1h),2.65–2.58(m,1h),2.33-2.25(m,1h),2.06-2.02(m,1h)；hrms(esi)m/z:计算值c17h20n3o6+[m+h]+,362.1347；实测值,362.1344.
实施例7-1：制备2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙酸(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)ethoxy)aceticacid；siais1204115)
根据方案b2的方法，将来那度胺(1equiv)，2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(1.2equiv)和n,n-二异丙基乙胺(3equiv)一起加入25ml的反应管中，随后加入nmp(5ml),80℃油浴反应6h。将反应液降至室温，随后利用c18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％tfa)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到中间体；随后将该化合物加入25ml单口瓶中，依次加入1ml二氯甲烷和3ml三氟乙酸，室温搅拌1h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得最终目标化合物siais1204115(黄色固体，11.1mg,收率40％)；1hnmr(500mhz,dmso)δ1hnmr(500mhz,dmso)δ11.01(s,1h),7.27(t,j＝7.7hz,1h),6.93(d,j＝6.9hz,1h),6.78(d,j＝8.0hz,1h),5.11(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.23(d,j＝17.1hz,1h),4.12(d,j＝17.0hz,1h),4.01(s,2h),3.63(t,j＝5.9hz,2h),3.31(t,j＝5.9hz,2h),2.96–2.88(m,1h),2.64–2.57(m,1h),2.33-2.23(m,1h),2.06-2.01(m,1h)；hrms(esi)m/z:计算值c17h20n3o6+[m+h]+,362.1347；实测值,362.1339.
实施例8：制备2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)ethoxy)ethoxy)aceticacid；siais1204123)
根据方案b1，采用与实施例7相同的方法，在本领域可理解的适当条件下制备目标化合物siais1204123，不同之处在于采用的ots取代的叔丁酯是2-(2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯。所得目标化合物siais1204123为黄色液体，139mg,收率80％；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.00(s,1h),7.33–7.24(m,1h),6.94(t,j＝8.2hz,1h),6.81(d,j＝7.9hz,1h),5.11(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.23(d,j＝17.1hz,1h),4.14(d,j＝17.1hz,1h),4.04–4.01(m,2h),3.62–3.56(m,6h),3.32(t,j＝5.9hz,2h),2.95-2.88(m,1h),2.62(d,j＝17.6hz,1h),2.35-2.28(m,1h),2.07–2.00(m,1h)；hrms(esi)m/z:计算值c19h24n3o7+[m+h]+,406.1609；实测值,406.1618.
实施例9：制备2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)aceticacid；siais1204127)
根据方案b1，采用与实施例7相同的方法，在本领域可理解的适当条件下制备目标化合物siais1204127，不同之处在于采用的ots取代的叔丁酯是2-(2-(2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯。所得目标化合物siais1204127为黄色液体，124mg,收率72％；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.00(s,1h),7.29(t,j＝7.7hz,1h),6.94(d,j＝7.4hz,1h),6.81(d,j＝8.0hz,1h),5.11(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.23(d,j＝17.1hz,1h),4.13(d,j＝17.1hz,1h),4.01(s,2h),3.60–3.51(m,10h),3.34-3.30(m,2h),2.97–2.87(m,1h),2.62(d,j＝16.9hz,1h),2.36-2.28(m,1h),2.07-2.01(m,1h)；hrms(esi)m/z:计算值c21h28n3o8+[m+h]+,450.1871；实测值,450.1879.
实施例10：制备14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸(14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)-3,6,9,12-tetraoxatetradecanoicacid；siais1204131)
根据方案b1，采用与实施例7相同的方法，在本领域可理解的适当条件下制备目标化合物siais1204131，不同之处在于采用的ots取代的叔丁酯是14-(甲苯磺酰氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸叔丁酯。所得目标化合物siais1204131为黄色液体，134mg,收率79％。1hnmr(500mhz,dmso)δ11.00(s,1h),7.29(t,j＝7.7hz,1h),6.96(d,j＝7.3hz,1h),6.82(d,j＝8.0hz,1h),5.11(dd,j＝13.3,5.1hz,2h),4.24(d,j＝17.1hz,1h),4.13(d,j＝17.1hz,1h),4.01(s,2h),3.64–3.46(m,14h),3.32(t,j＝5.9hz,2h),2.99–2.86(m,1h),2.62(d,j＝16.9hz,1h),2.31(qd,j＝13.3,4.4hz,1h),2.07–2.00(m,1h)；hrms(esi)m/z:计算值c23h32n3o9+[m+h]+,494.2133；实测值,494.2144.
实施例11：制备14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷酸(14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)-3,6,9,12-tetraoxatetradecanoicacid；siais1204135)
根据方案b1，采用与实施例7相同的方法，在本领域可理解的适当条件下制备目标化合物siais1204135，不同之处在于采用的ots取代的叔丁酯是17-(甲苯磺酰氧基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷酸叔丁酯。所得目标化合物siais1204135为黄色液体，127mg,收率75％。1hnmr(500mhz,dmso)δ11.01(s,1h),7.29(t,j＝7.7hz,1h),6.95(d,j＝6.9hz,1h),6.80(d,j＝6.9hz,1h),5.11(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.24(d,j＝17.1hz,1h),4.14(d,j＝17.1hz,1h),4.01(s,2h),3.62–3.46(m,18h),3.32(t,j＝5.9hz,2h),2.96-2.88(m,1h),2.62(d,j＝16.6hz,1h),2.37–2.25(m,1h),2.08–2.00(m,1h)；hrms(esi)m/z:计算值c25h36n3o10+[m+h]+,538.2395；实测值,538.2403.
实施例12：制备3-(4-((3-氨基丙基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(3-(4-((3-aminopropyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione；siais1204071)
根据方案c的方法，将来那度胺(259.3mg,1mmol,1equiv)，(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.2mmol,1.2equiv)和n,n-二异丙基乙胺(387.7mg,3mmol,3equiv)一起加入25ml的反应管中，随后加入nmp(5ml),110℃油浴反应12h。将反应液降至室温，随后利用c18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％tfa)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到中间体；随后将该化合物加入25ml单口瓶中，依次加入1ml二氯甲烷和3ml三氟乙酸，室温搅拌1h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得目标化合物siais1204071(黄色液体，159mg,50％)1hnmr(500mhz,dmso)δ11.01(s,1h),7.93(s,1h),7.71(s,2h),7.31(t,j＝7.7hz,1h),6.96(d,j＝7.4hz,1h),6.79(d,j＝8.1hz,1h),5.12(dd,j＝13.2,5.1hz,1h),4.21(d,j＝17.0hz,1h),4.12(d,j＝17.0hz,1h),3.22(t,j＝6.4hz,2h),2.98–2.92(m,1h),2.92–2.87(m,2h),2.67-2.58(m,1h),2.34-2.23(m,1h),2.08-2.00(m,1h),1.88-1.79(m,2h)；hrms(esi)m/z:计算值c16h21n4o3+[m+h]+,317.1608；实测值,317.1616.
实施例13：制备3-(4-((4-氨基丁基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(3-(4-((4-aminobutyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione；siais1204073)
根据方案c，采用与实施例12相同的方法，在本领域可理解的适当条件下制备目标化合物siais1204073，不同之处在于采用的n-叔丁氧羰基-溴代烷基胺是(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯。所得目标化合物siais1204073为黄色液体，60mg,收率18％；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.01(s,1h),7.87(s,1h),7.69(s,2h),7.29(t,j＝7.7hz,1h),6.94(d,j＝7.3hz,1h),6.77(d,j＝8.0hz,1h),5.13(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.22(d,j＝17.1hz,1h),4.11(d,j＝17.1hz,1h),3.25-3.12(m,2h),3.00–2.88(m,1h),2.88-2.75(m,2h),2.67-2.57(m,1h),2.33–2.22(m,1h),2.10–1.98(m,1h),1.66–1.50(m,4h)；hrms(esi)m/z:计算值c17h23n4o3+[m+h]+,331.1765；实测值,331.1784.
实施例14：制备3-(4-((5-氨基戊基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(3-(4-((5-aminopentyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione；siais1204075)
根据方案c，采用与实施例12相同的方法，在本领域可理解的适当条件下制备目标化合物siais1204075，不同之处在于采用的n-叔丁氧羰基-溴代烷基胺是(5-溴戊基)氨基甲酸叔丁酯。所得目标化合物siais1204075为黄色液体，234mg,收率68％；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.01(s,1h),7.69(s,3h),7.29(t,j＝7.7hz,1h),6.94(d,j＝7.1hz,1h),6.75(d,j＝8.0hz,1h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.23(d,j＝17.1hz,1h),4.13(d,j＝17.1hz,1h),3.13(t,j＝7.0hz,2h),2.98–2.88(m,1h),2.84–2.75(m,2h),2.67-2.57(m,1h),2.35–2.22(m,1h),2.08-1.99(m,1h),1.65–1.51(m,4h),1.45–1.37(m,2h)；hrms(esi)m/z:计算值c18h25n4o3+[m+h]+,345.1921；实测值,345.1939.
实施例15：制备3-(4-((6-氨基己基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(3-(4-((6-aminohexyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione；siais1204077)
根据方案c，采用与实施例12相同的方法，在本领域可理解的适当条件下制备目标化合物siais1204077，不同之处在于采用的n-叔丁氧羰基-溴代烷基胺是(6-溴己基)氨基甲酸叔丁酯。所得目标化合物siais1204077为黄色液体，243mg,收率76％；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.01(s,1h),7.67(s,3h),7.29(t,j＝7.7hz,1h),6.93(d,j＝6.9hz,1h),6.75(d,j＝7.8hz,1h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.23(d,j＝17.1hz,1h),4.12(d,j＝17.1hz,1h),3.13(t,j＝7.0hz,2h),2.98-2.87(m,1h),2.82–2.72(m,2h),2.67-2.57(m,1h),2.35–2.23(m,1h),2.08–2.00(m,1h),1.62-1.49(m,4h),1.43–1.29(m,4h)；hrms(esi)m/z:计算值c19h27n4o3+[m+h]+,359.2078；实测值,359.2090.
实施例16：制备3-(4-((7-氨基庚基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(3-(4-((7-aminoheptyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione；siais1204079)
根据方案c，采用与实施例12相同的方法，在本领域可理解的适当条件下制备目标化合物siais1204079，不同之处在于采用的n-叔丁氧羰基-溴代烷基胺是(7-溴庚基)氨基甲酸叔丁酯。所得目标化合物siais1204079为黄色液体，283mg,收率76％；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.01(s,1h),7.68(s,3h),7.29(t,j＝7.7hz,1h),6.93(t,j＝7.2hz,1h),6.75(d,j＝8.0hz,1h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.23(d,j＝17.1hz,1h),4.12(d,j＝17.1hz,1h),3.12(t,j＝7.1hz,2h),2.98–2.87(m,1h),2.83-2.72(m,2h),2.66-2.58(m,1h),2.35-2.23(m,1h),2.08–1.99(m,1h),1.62-1.55(m,2h),1.55-1.49(m,2h),1.40-1.34(m,2h),1.34-1.29(m,4h)；hrms(esi)m/z:计算值c20h29n4o3+[m+h]+,373.2234；实测值,373.2242.
实施例17：制备3-(4-((8-氨基辛基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(3-(4-((8-aminooctyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione；siais1204081)
根据方案c，采用与实施例12相同的方法，在本领域可理解的适当条件下制备目标化合物siais1204081，不同之处在于采用的n-叔丁氧羰基-溴代烷基胺是(8-溴辛基)氨基甲酸叔丁酯。所得目标化合物siais1204081为黄色液体，274mg,收率71％；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.01(s,1h),7.66(s,3h),7.28(t,j＝7.7hz,1h),6.93(d,j＝7.3hz,1h),6.74(d,j＝8.0hz,1h),5.12(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.23(d,j＝17.1hz,1h),4.12(d,j＝17.1hz,1h),3.20–3.01(m,2h),2.99–2.85(m,1h),2.83–2.69(m,2h),2.66-2.58(m,1h),2.35-2.23(m,1h),2.11–1.95(m,1h),1.65–1.43(m,4h),1.43-1.25(m,6h)；hrms(esi)m/z:计算值c21h31n4o3+[m+h]+,387.2391；实测值,387.2382.
实施例18：制备3-(1-氧代-4-(丙基氨基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(3-(1-oxo-4-(propylamino)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione；siais1204083a)
根据方案d的方法，将来那度胺(20mg,0.073mmol,1equiv)，正丙基溴(18.9mg,0.0876mmol,1.2equiv)和n,n-二异丙基乙胺(29.9mg,0.219mmol,3equiv)一起加入10ml的反应管中，随后加入nmp(2ml),110℃油浴反应6h。将反应液降至室温，随后利用c18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％tfa)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物siais1204083a(黄色固体，18.5mg,84％)；1hnmr(500mhz,dmso)δ11.00(s,1h),7.28(t,j＝7.7hz,1h),6.92(d,j＝7.4hz,1h),6.74(d,j＝8.0hz,1h),5.58(s,1h),5.11(dd,j＝13.3,5.1hz,1h),4.23(d,j＝17.1hz,1h),4.13(d,j＝17.1hz,1h),3.09(t,j＝6.7hz,2h),2.98–2.86(m,1h),2.66-2.58(m,1h),2.35-2..24(qd,j＝13.0,4.2hz,1h),2.08–1.98(m,1h),1.64–1.52(m,2h),0.94(t,j＝7.4hz,3h)；hrms(esi)m/z:计算值c16h20n3o3+[m+h]+,302.1499；实测值,302.1508.
比较实施例：
根据方案e，将来那度胺(20mg,0.073mmol,1equiv)，正丙基溴(18.9mg,0.0876mmol，1.2equiv)，ki(3.8mg,0.0146mmol,0.2equiv)和碳酸钾(21.3mg,0.146mmol,3equiv)一起加入10ml的反应管中，随后加入乙腈(2ml),100℃油浴回流反应2h。将反应液降至室温，减压蒸去乙腈，随后利用c18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％tfa)＝10％–100％，冻干后得到化合物3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-丙基哌啶-2,6-二酮(3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)-1-propylpiperidine-2,6-dione；siais1204083b)(黄色固体，12.8mg,58％)1hnmr(500mhz,dmso)δ7.23(t,j＝7.6hz,1h),6.98(d,j＝6.9hz,1h),6.86(d,j＝7.6hz,1h),5.18(dd,j＝13.4,5.1hz,1h),4.22(d,j＝17.1hz,1h),4.11(d,j＝17.1hz,1h),3.68–3.50(m,2h),3.08-2.96(m,1h),2.83–2.71(m,1h),2.35-2.24(m,1h),2.09–1.99(m,1h),1.52-1.40(m,2h),0.83(t,j＝7.5hz,3h)；hrms(esi)m/z:计算值c16h20n3o3+[m+h]+,302.1499；实测值,302.1511.
本公开不受上面所显示和描述的实施例的限制，而是在权利要求的范围内可以改变。
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