一种六配位镍金属配合物及其合成方法和应用与流程

本发明涉及金属配合物技术领域，具体涉及一种六配位镍金属配合物及其合成方法和应用。

背景技术：

肝癌是严重危害人类生命健康的疾病之一，目前通常采用化疗、放疗等方式进行治疗。然而，现用的药物多为小分子药物，在临床使用过程中也会遇到很多问题，例如药物的溶解性以及在使用过程中易产生耐药性。顺铂已被用作治疗许多癌症的一线化疗药物，但它严重受限于剂量限制性副作用，如神经、肝和肾毒性。因此，近年来，为了减少治疗癌症过程产生的副作用，人们对新型金属抗癌药物的开发进行了研究。

因cu²⁺是一种重要的金属离子，参与了几个高度保守的生化过程，铜(ii)(cu(ii))化合物可能会被使用。cu(ii)在人体生长中起到了重要的作用，例如促进血管生长和新陈代谢及抗氧化作用等。目前，合成的铜配合物很多，如专利申请号为201810500539.1公开了喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物及其制备方法与应用，其是将氨基硫脲、喹啉和吡啶药效基团结合，并在配体中引入铜离子形成配合物，该配合物具有生物活性，有高的抗肿瘤细胞增殖性。目前合成镍配合物也较多，因为镍离子是人体必须的微量元素之一，但是镍配合物的研究方向主要有如下几个方面：应用于电极材料、催化剂、降解有机污染物等，在抗癌方面研究较少，特别是在肝癌方面取得的成果不够理想。

技术实现要素：

本发明的第一目的是提供了一种以2-喹啉甲醛和2-氨基-5-氯苯酚为配体的双配体六配位镍金属配合物。

本发明的第二目的是提供上述六配位镍金属配合物的合成方法。

本发明的第三目的是提供上述六配位镍金属配合物在抗肝癌方面的应用。

为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种六配位镍金属配合物，其化学式为c32h20cl2n4nio3(638.12)，其结构式如下：

所述的六配位镍金属配合物的合成方法，包括如下步骤：

(1)将10mm2-喹啉甲醛溶于20-30ml乙醇中，常温搅拌至溶解，制得溶液a；

(2)向溶液a中投入8-12mmol的2-氨基-5-氯苯酚，回流3-5h，冷却至室温后继续搅拌1.5-3h，过滤，自然挥发直至析出紫红色晶体，过滤后用乙醇洗涤晶体，干燥后得到配体l，配体l的化学式为c16h11cln2o，结构式为

(3)分别称取1mmolnicl2·2h2o和1.8-3mmol配体l溶于甲醇溶液中，搅拌回流3-5h，制得溶液b；

(4)将溶液b过滤至烧杯中，烧杯用保鲜膜封口，保鲜膜扎小孔，自然挥发结晶，直至析出紫红色块状晶体，过滤并用甲醇洗涤晶体2-4次，即可得到六配位镍金属配合物。

作为优选，步骤(2)中，向溶液a中投入2-氨基-5-氯苯酚的量为10mmol。

作为优选，步骤(3)中，称取配体l的量为2mmol。

作为优选，步骤(3)中，所述甲醇溶液的浓度为1mmol/l，甲醇溶液的用量为能充分溶解nicl2·2h2o和配体l即可。

所述的六配位镍金属配合物在抗肝癌方面的应用。

所述六配位镍金属配合物在制备抗肝癌药物中的应用。

有益效果：

本发明以2-喹啉甲醛和2-氨基-5-氯苯酚为配体，以镍离子作为中心离子与2个配体合成六配位的镍配合物，采用的合成方法简单，收率可达95％以上。经试验，本发明的六配位镍金属配合物对不同来源肝癌细胞株的活性具有很强的抑制作用，证明本发明的六配位镍金属配合物具有很强的抗肝癌作用以及一定的抗耐药性。

附图说明

图1为本发明的六配位镍金属配合物的晶体结构图。

具体实施方式

下面结合附图及具体的实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

一种六配位镍金属配合物，其化学式为c32h20cl2n4nio3(638.12)，结构式如下：

所述的六配位镍金属配合物的合成方法，包括如下步骤：

(1)将10mm2-喹啉甲醛溶于20ml无水乙醇中，常温搅拌至溶解，制得溶液a；

(2)向溶液a中投入10mmol的2-氨基-5-氯苯酚，回流4h，冷却至室温后继续搅拌2h，过滤到50ml烧杯中，缓慢自然挥发直至析出紫红色晶体，过滤后乙醇洗涤紫红色晶体1次，干燥后得到配体l，配体l的化学式为c16h11cln2o；

(3)分别称取1mmolnicl2·2h2o和2mmol配体的固体，并将两者一并溶于1mmol/l甲醇溶液中，甲醇溶液的用量为能充分溶解nicl2·2h2o和配体l即可，搅拌回流4h，制得溶液b；

(4)将溶液b过滤至50ml烧杯中，保鲜膜封口，扎15个小孔，让其缓慢自然挥发结晶，直至析出紫红色块状晶体，过滤并用甲醇洗涤3次，得到六配位镍金属配合物，重量收率为96.2％。

应用单晶衍射仪测晶体结构，实施例1制得的六配位镍金属配合物单晶结构是利用brukersmartapexccd面探衍射仪进行测试的，采用波长为的mokα射线衍射。所有结构均采用直接法求解，并利用shelxtl程序在f2上采用全矩阵最小二乘法进行细化。利用各向异性热参数对所有的非氢原子进行了精修。如图1所示，其主体结构主要包含2个席夫碱配体和1个镍离子。其中镍离子处于六配位的配位环境中，ni-o/n的键长和形成了略微扭曲的八面体构型。

实施例2

一种六配位镍金属配合物，其化学式和结构式同实施例1，其合成方法包括如下步骤：

(1)将10mm2-喹啉甲醛溶于25ml乙醇中，常温搅拌至溶解，制得溶液a；

(2)向溶液a中投入8mmol的2-氨基-5-氯苯酚，回流3h，冷却至室温后继续搅拌1.5h，过滤，自然挥发直至析出紫红色晶体，过滤后用乙醇洗涤，干燥后得到配体l，配体l的化学式为c16h11cln2o；

(3)分别称取1mmolnicl2·2h2o和1.8mmol配体l溶于甲醇溶液中，搅拌回流3h，制得溶液b；

(4)将溶液b过滤至50ml烧杯中，保鲜膜封口，扎12个小孔，自然挥发结晶，直至析出紫红色块状晶体，过滤并用甲醇洗涤2次，即可得到六配位镍金属配合物；重量收率为95.6％。

实施例3

一种六配位镍金属配合物，其化学式和结构式同实施例1，其合成方法包括如下步骤：

(1)将10mm2-喹啉甲醛溶于30ml乙醇中，常温搅拌至溶解，制得溶液a；

(2)向溶液a中投入12mmol的2-氨基-5-氯苯酚，回流5h，冷却至室温后继续搅拌3h，过滤，自然挥发直至析出紫红色晶体，过滤后用乙醇洗涤，干燥后得到配体l，配体l的化学式为c16h11cln2o；

(3)分别称取1mmolnicl2·2h2o和3mmol配体l溶于甲醇溶液中，搅拌回流5h，制得溶液b；

(4)将溶液b过滤至50ml烧杯中，保鲜膜封口，扎18个小孔，自然挥发结晶，直至析出紫红色块状晶体，过滤并用甲醇洗涤4次，即可得到六配位镍金属配合物，重量收率为95.3％。

效果验证：取实施例1制得的六配位镍金属配合物作为试验组，顺铂作为对照组，采用mtt法研究了配合物对不同来源的肝癌细胞株(hepg2、bel-7402、bel-7404)体外毒性试验。将试验细胞置于37℃，5.0％co2培养箱中生长至对数期，0.25％胰酶消化收集细胞，调整细胞悬液浓度，以5×10⁴cells/ml的浓度每孔200ml接种到96孔板，置于37℃，5.0％co2培养12h。加入不同浓度梯度的药物(试验组的六配位镍金属配合物)，每个浓度做5个平行样，对照组加入顺铂，继续培养。48h后取出，吸去上清，先后加入10微升mtt溶液(5mg/ml)和90微升磷酸缓冲溶液37℃孵育。4h后吸去孔中液体，加入100微升dmso，震荡10-15min。酶联免疫检测仪检测570nm波长的各孔吸光度od值。计算其半数抑制浓度ic50值如下表1所示。

表1

顺铂是目前已经应用于临床治疗的化疗药物之一，本发明以顺铂作为对照分析镍金属配合物的活性。由表1的数据可知，本发明的镍金属配合物在抑制不同种肝癌细胞株的效果均优于顺铂，尤其是对hepg2细胞株作用较明显，此外对正常细胞株hl-7702的毒副作用要小于顺铂。由此可知，本发明的六配位镍金属配合物在抑制肝癌细胞生长具有较强的作用。

虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限制本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可做些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。