本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种瑞卢戈利的合成方法。
背景技术：
垂体前叶激素的分泌，是通过从各种激素的靶器官分泌出来的外周激素、以及通过来自下丘脑下部的分泌-调节激素，进行反馈控制的。目前，已经发现的属于上述的激素有九种，例如，促甲状腺素释放激素(trh)和促性腺素释放激素[gnrh，有时称为lh-rh(促黄体素释放激素)]。这些激素的分泌与其对应的受体有关，因此，寻找到能够特异性、选择性地作用于该受体的拮抗剂或激动剂，就能够实现对特定垂体前叶激素的分泌。
瑞卢戈利(relugolix)，cas号为737789-87-6，化学名称为n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲。其是由myovant公司和武田药业(takeda)共同开发的一种新药，是一种小分子促性腺激素释放素(gnrh)受体拮抗剂，有潜力用于子宫纤维瘤、子宫内膜异位、前列腺癌等适应症。目前，relugolix已经在1期、2期和3期临床试验的近1600名研究参与者中进行了评估。relugolix在每日口服一次时，可以迅速降低女性的雌激素和孕激素水平。武田制药通过一系列在日本进行的临床iii期研究，对比了relugolix与leuprorelin(亮丙瑞林)治疗月经过多的子宫纤维化的安全性和有效性，以及上述两个药物在治疗与子宫纤维化有关的疼痛症状上的安全性和有效性，最终证实了relugolix用于子宫纤维瘤的的安全性和有效性。此外，武田制药进行了relugolix的子宫内膜异位和前列腺癌的ii期临床研究，证实relugolix能显著减轻子宫内膜异位引起的疼痛，也能降低血清睾酮到去势水平并显著降低前列腺特异性抗原(psa)。
专利cn104703992公开了一种制备relugolix的方法，其合成路线如下。该方法将化合物2(cas：174072-89-0)采用先偶联、再闭环的方式，依次得到中间产物3’～7’，再以中间产物7’为原料，依次制得中间产物8、9，最终得到产物relugolix。但是，该方法采用先偶联、再闭环的方式，反应条件苛刻，需要在加热、加压的条件下反应，对设备的要求较高。
所以，开发出一种成本低、产率高、反应条件温和、设备要求低、产物纯度高的制备瑞卢戈利的方法具有非常大的应用价值。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种简单、高效的方法，来制备瑞卢戈利。
本发明提供了一种制备瑞卢戈利中间体化合物8的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)化合物2与n,n'-羰基二咪唑反应，得到化合物3；
(b)化合物3与2,6-二氟氯苄反应，得到化合物4；
(c)化合物4与3-氨基-6-甲氧基哒嗪反应，得到化合物5；
(d)化合物5与n,n'-羰基二咪唑反应，得到化合物6；
(e)化合物6与n-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈反应，得到化合物7；
(f)化合物7与二甲胺盐酸盐反应，得到化合物8；
其中，化合物2的结构为
进一步地，步骤(a)中，所述化合物2与n,n'-羰基二咪唑的摩尔比为1：(1～3)，反应温度为60～80℃，反应时间为1～3h；反应溶剂为有机溶剂；
和/或，步骤(b)中，化合物3与2,6-二氟氯苄的摩尔比为1：(1.0～2.0)；反应是在碱的作用下进行的；反应溶剂为有机溶剂；反应温度为80～120℃，反应时间为3～7h；
和/或，步骤(c)中，化合物4与3-氨基-6-甲氧基哒嗪的摩尔比为1：(1～1.5)；反应是在碱的作用下进行的；反应溶剂为有机溶剂；反应温度为50～70℃，反应时间为2～4h；
和/或，步骤(d)中，化合物5与n,n'-羰基二咪唑的摩尔比为1：(1～3)；反应溶剂为有机溶剂；反应温度为60～80℃，反应时间为3～7h；
和/或，步骤(e)中，化合物6与n-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈的摩尔比为1：(1.00～1.20)：(0.08～0.20)；反应溶剂为有机溶剂；反应温度为回流温度，反应时间为3～5h；
和/或，步骤(f)中，化合物7与二甲胺盐酸盐的摩尔比为1：(1.0～2.0)；所述反应是在碱的存在下进行的；反应溶剂为有机溶剂；反应温度为60～100℃，反应时间3～7h。
进一步地，步骤(a)中，所述化合物2与n,n'-羰基二咪唑的摩尔比为1：2，反应温度为70℃，反应时间为2h；反应溶剂为四氢呋喃；
和/或，步骤(b)中，化合物3与2,6-二氟氯苄的摩尔比为1：1.3；所述碱为n,n-二异丙基乙胺，碱与化合物3的摩尔比为2.5：1；反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺；反应温度为100℃，反应时间为5h；
和/或，步骤(c)中，化合物4与3-氨基-6-甲氧基哒嗪的摩尔比为1：1.2；所述碱为碳酸钾，碱与化合物4的摩尔比为2.5：1；反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺；反应温度为60℃，反应时间为3h；
和/或，步骤(d)中，化合物5与n,n'-羰基二咪唑的摩尔比为1：2；反应溶剂为四氢呋喃；反应温度为70℃，反应时间为5h；
和/或，步骤(e)中，化合物6与n-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈的摩尔比为1：1.08：0.10；反应溶剂为四氯化碳；反应时间为4h；
和/或，步骤(f)中，化合物7与二甲胺盐酸盐的摩尔比为1：1.5；所述碱为碳酸钾，碱与化合物7的摩尔比为4：1；反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺；反应温度为80℃，反应时间5h。
进一步地，化合物2的制备方法为：
(1)4-硝基苯丙酮与氰乙酸乙酯、硫粉反应，得到化合物1；
(2)化合物1与碱反应，得到化合物2；
其中，化合物1的结构为
进一步地，步骤(1)中，4-硝基苯丙酮、氰乙酸乙酯、硫粉的摩尔比为1：(0.8～1.2)：(0.8～1.2)；所述反应是在碱的作用下进行的；所述反应的温度为40～60℃，反应时间为4～8h，反应溶剂为有机溶剂；
和/或，步骤(2)中，所述碱为氢氧化钠溶液，化合物1与氢氧化钠溶液的质量体积比为153g:(800～1200)ml；反应温度为回流温度，反应时间为3.0～4.0h；反应溶剂为有机溶剂；
优选地，步骤(1)中，4-硝基苯丙酮、氰基乙酸乙酯、硫粉的摩尔比为1：1：1；所述碱为三乙胺，所述碱与4-硝基苯丙酮的摩尔比为1：1；所述反应的温度为50℃，反应时间为6h；反应溶剂为乙醇；
和/或，步骤(2)中，所述氢氧化钠溶液的浓度为2mol/l，化合物1与氢氧化钠溶液的质量体积比为153g:1000ml；反应温度为回流温度，反应时间为3.5h；反应溶剂为乙醇。
进一步地，所述方法还包括提纯步骤，其中，步骤(a)中，提纯方法为：在反应后的体系中加入乙酸乙酯和水，萃取分液，取有机相，依次用1mol/l的盐酸、饱和食盐水洗涤，取有机相，干燥，即得；
步骤(b)中，提纯方法为：取反应后的体系，加入水，用乙酸乙酯萃取，取有机相，依次用1mol/l的盐酸、饱和食盐水洗涤，取有机相，浓缩干后得到粗品，再用体积比为1：2的乙醇与二氯甲烷的混合溶液对粗品重结晶，即得；
步骤(c)中，提纯方法为：取反应后的体系，加入水，用乙酸乙酯萃取，取有机相，依次用1mol/l盐酸、饱和食盐水洗涤，取有机相，干燥，即得；
步骤(d)中，提纯方法为：取反应后的体系，加入l乙酸乙酯和水，萃取分液，取有机相，依次用1mol/l盐酸、饱和食盐水洗涤，取有机相，浓缩干后得到粗品，再用甲基叔丁基醚打浆纯化，过滤，取固体，即得；
步骤(e)中，提纯方法为：取反应后的体系，加水，洗涤，取有机相，干燥，得粗品，然后用体积比为1：1的乙醇和二氯甲烷的混合溶液重结晶，即得；
步骤(f)中，提纯方法为：取反应后的体系，加入水和乙酸乙酯，萃取，取有机相，用饱和食盐水洗涤，取有机相，干燥，即得。
本发明还提供了一种制备瑞卢戈利的方法，所述方法包括以下步骤：
(g)上述方法制得的化合物8与氢气在催化剂下反应，得到化合物9；
(h)化合物9与n,n'-羰基二咪唑、甲氧基胺盐酸盐反应，得到瑞卢戈利；
其中，化合物9的结构为
进一步地，步骤(g)中，所述反应是在氢气氛围中进行的，化合物8与催化剂的质量比为10：(0.5～3.0)，所述催化剂为pd/c；反应溶剂为有机溶剂；反应温度为室温，反应时间4～8h；
和/或，步骤(h)中，反应过程为：化合物9与n,n'-羰基二咪唑子先在碱的作用下反应，其中，反应温度为室温，反应时间为30分钟；然后再将甲氧基胺盐酸盐加入反应体系，继续反应，其中，反应温度为50℃，反应时间为4.5h。
进一步地，步骤(g)中，化合物8与催化剂的质量比为10：1.0，所述催化剂为10％pd/c；反应溶剂为乙醇；反应时间6h；
和/或，步骤(h)中，化合物9与n,n'-羰基二咪唑、甲氧基胺盐酸盐的摩尔比为1：2：5，所述碱为n,n-二异丙基乙胺，碱与化合物9的摩尔比为1：2；反应溶剂为乙腈。
进一步地，所述方法还包括提纯步骤，其中，步骤(g)中，提纯方法为：取反应后的体系，过滤，取滤液浓缩，加入浓缩后液体体积2倍的正己烷，搅拌析晶2h，过滤，取固体，即得；
步骤(h)中，提纯方法为：取反应后的体系，加入水，搅拌析晶1h，过滤，取固体，再用体积比为1：1的乙醇和二氯甲烷的混合溶液打浆纯化，过滤，取固体，即得。
打浆纯化即将含待提纯固体物质的溶液，搅拌一段时间，然后过滤，分离。是利用待提纯物质与杂质在溶剂中的溶解度不同提纯的方法，溶剂一般选用待提纯物质溶解性较差、杂质溶解性较好的溶剂。
室温指20～25℃。
收率＝实际得到的产品质量/理论计算的产品质量×100％。
通过实验证明，本发明提供的制备瑞卢戈利的方法采用先闭环再偶联的路线，操作更简单，副反应少，反应条件温和，收率、纯度高，产品好纯化，适合商业规模化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与试剂均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1瑞卢戈利的合成
根据以下合成路线，制备化合物瑞卢戈利：
步骤1、2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩羧酸乙酯(化合物1)的合成：
将4-硝基苯丙酮(30g，0.17mol)、氰乙酸乙酯(19.2g，0.17mol)和乙醇(200ml)加入到反应瓶中，搅拌溶解，再加入三乙胺(17.2g，0.17mol)和硫粉(5.4g，0.17mol)，加热到50℃反应6h,tlc监控反应完全。浓缩除去乙醇，剩余物中加入300ml乙酸乙酯，用100ml饱和食盐水萃取，浓缩有机相得到粗品。再用乙酸乙酯/正己烷(200ml/200ml)结晶纯化，过滤，干燥后得到2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩羧酸乙酯(化合物1)35.4g，收率69％。
步骤2、2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩甲酸(化合物2)的合成：
将步骤1制得的2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩羧酸乙酯(153g，0.5mol)溶于乙醇(1200ml)，再加入2n氢氧化钠溶液(1000ml)，回流反应3.5h，tlc监控反应完全。浓缩除去乙醇，用甲基叔丁基醚(300mlx2)萃取杂质，水层用2n盐酸调ph为3～4，析出固体，过滤，滤饼依次用水(500mlx2)、正己烷(500ml)洗涤，干燥后得到2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩甲酸(化合物2)132.2g，收率95％。
步骤3、5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1h-噻吩[2,3-d][1,3]恶嗪-2,4-二酮(化合物3)的合成：
将步骤2制得的2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩甲酸(55g，0.2mol)、n,n'-羰基二咪唑(65g，0.4mol)和四氢呋喃(440ml)加入到反应瓶中，加热至70℃反应2h，tlc监控反应完全。降温至室温，加入400ml乙酸乙酯和400ml自来水，萃取分液，有机相依次用1n盐酸(300ml)、饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干后得到5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1h-噻吩[2,3-d][1,3]恶嗪-2,4-二酮(化合物3)53g，收率87％。
步骤4、1-(2,6-二氟苄基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1h-噻吩[2,3-d][1,3]恶嗪-2,4-二酮(化合物4)的合成：
将步骤3制得的5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1h-噻吩[2,3-d][1,3]恶嗪-2,4-二酮(30g，0.1mol)、2,6-二氟氯苄(21.1g，0.13mol)、n,n-二异丙基乙胺(32.3g，0.25mol)和n,n-二甲基甲酰胺(300ml)加入到反应瓶中，加热到100℃反应5h，tlc监控反应完全。降温至室温，加入1000ml自来水，用乙酸乙酯(300mlx2)萃取，合并有机相，依次用1n盐酸(200ml)、饱和食盐水(200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干后得到粗品，再用乙醇/二氯甲烷(240ml/480ml)结晶纯化，过滤，干燥后得到1-(2,6-二氟苄基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1h-噻吩[2,3-d][1,3]恶嗪-2,4-二酮(化合物4)35g，收率82％。
步骤5、2-((2,6-二氟苄基)氨基)-n-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺(化合物5)的合成：
将步骤4制得的1-(2,6-二氟苯基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1h-噻吩[2,3-d][1,3]恶嗪-2,4-二酮(43g，0.1mol)、3-氨基-6-甲氧基哒嗪(15g，0.12mol)、碳酸钾(34.5g，0.25mol)和n,n-二甲基甲酰胺(500ml)加入到反应瓶中，加热至60℃反应3h，tlc监控反应完全。降温至室温，加入1500ml自来水，用乙酸乙酯(400mlx3)萃取，合并有机相，依次用1n盐酸(400ml)、饱和食盐水(400ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干后得到2-((2,6-二氟苄基)氨基)-n-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺(化合物5)48g，收率94％。
步骤6、1-(2,6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(化合物6)的合成：
将步骤5制得的2-((2,6-二氟苄基)氨基)-n-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺(48g，0.094mol)、n,n'-羰基二咪唑(30.5g，0.188mol)和四氢呋喃(500ml)加入到反应瓶中，加热至70℃反应5h，tlc监控反应完全。降温至室温，加入500ml乙酸乙酯和300ml自来水，萃取分液，有机相依次用1n盐酸(300ml)、饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干后得到粗品，再用甲基叔丁基醚(1000ml)打浆纯化，过滤，干燥后得到1-(2,6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(化合物6)39g，收率77％。
步骤7、5-(溴甲基)-1-(2,6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(化合物7)的合成：
将步骤6制得的1-(2,6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(50g，0.093mol)和四氯化碳(600ml)加入到反应瓶中，搅拌均匀后，再加入n-溴代丁二酰亚胺(19.9g，0.11mol)和偶氮二异丁腈(1.53g，0.0093mol)，加热回流反应4h，tlc监控反应完全。降温至室温，用水(300mlx2)洗涤，有机相浓缩至干，乙醇/二氯甲烷(500ml/500ml)纯化，干燥后得到5-(溴甲基)-1-(2,6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(化合物7)48.7g，收率85％。
步骤8、1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(化合物8)的合成：
将步骤7制得的5-(溴甲基)-1-(2,6-二氟苄基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(30.8g，0.05mol)、二甲胺盐酸盐(6.1g，0.075mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)和n,n-二甲基甲酰胺(300ml)加入到反应瓶中，加热至80℃反应5h，tlc监控反应完全。降温至室温，加入900ml自来水，用乙酸乙酯(300mlx3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干后得到1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(化合物8)26g，收率90％。
步骤9、1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-氨基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(化合物9)的合成：
将步骤8制得的1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-氨基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(58g，0.1mol)、10％pd/c(5.8g)和乙醇(600ml)加入到反应瓶中，通氢气常温常压反应6h，tlc监控反应完全。过滤，滤液浓缩至300ml，加入600ml正己烷，搅拌析晶2h。过滤，滤饼烘干后得到1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-氨基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(化合物9)45g，收率82％。
步骤10、瑞卢戈利(relugolix)的合成：
将步骤9制得的1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-氨基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(10g，0.018mol)、n,n'-羰基二咪唑(5.8g，0.036mol)、n,n-二异丙基乙胺(11.6g，0.09mol)和乙腈(50ml)加入到反应瓶中，室温搅拌30分钟后，再加入甲氧基胺盐酸盐(7.5g，0.09mol)，加热至50℃反应4.5h，tlc监控反应完全。降温至室温，加入200ml水，搅拌析晶1h。过滤，滤饼再用乙醇/二氯甲烷(100ml/100ml)打浆纯化，烘干后得到瑞卢戈利(relugolix)8.3g，收率74％，纯度＞98％。
取上述实施例中制得的瑞卢戈利，以瑞卢戈利对照样(购买于浙江科聚生物医药有限公司)为对照，进行核磁氢谱和质谱检测，可以看出本发明制得的瑞卢戈利与瑞卢戈利对照样结构相同，说明本发明合成成功。
1h-nmr(400mhz,cdcl3):2.16(6h,s),3.58-3.81(2h,m),3.84(3h,s),4.16(3h,s),5.33(2h,s),6.88(2h,t),7.14(1h,d),7.22-7.68(7h,m),7.70(1h,s).
lcms:m/z624.0(m+h+).
综上，本发明提供了一种制备瑞卢戈利的方法，本发明的方法采用先闭环再偶联的路线，操作更简单，副反应少，反应条件温和，收率、纯度高，产品好纯化，适合商业规模化生产。