一种新的利用微反应器实现可见光催化不对称氧化的方法与流程

本发明属于流动化学领域，涉及一种新的利用微反应器实现可见光催化不对称氧化的方法。

背景技术：

目前，可见光以被应用于合成手性α-羟基-β-二羰基化合物，而这类化合物在自然界中普遍存在，特别是茚酮甲酸甲酯作为茚虫威的重要中间体而备受关注。2012年，我们报道了利用金鸡纳碱相转移催化剂，利用四苯基卟啉(tpp)作为光敏剂在可见光下活化空气中的氧气，催化β-二羰基化合物的不对称光催化氧化反应(chem.asian.j.2012,7,2019-2023)。其后，专利cn106045985a和专利cn107899611a，分别报道了一种将有机可见光催化剂与手性有机催化剂相结合，形成双功能金属有机催化剂或双功能的有机催化剂。但这两种催化剂都需要在催化剂中额外引入光敏基团，而引入光敏基团不仅增加了催化剂的合成步骤，也增加了反应的成本。

根据bouguer-lambert-beer定律，光催化反应在利用“体积放大”的策略进行放大生产时会受到明显的限制。另外光催化氧化反应体系中空气或氧气的通入在实际生产中会造成极大的安全隐患。而微反应器或微结构反应器或微通道反应器是一种化学反应发生在具有低于1mm的特征尺寸的装置，微反应器是微控制器、混合器、换热器、反应器等化工设备的通称。微反应器具有以下特点：(1)极高的传质传热效率；(2)连续流动运行；(3)无放大效应；(4)安全性高。因此，我们提出利用微反应器实现在可见光条件下，在无外加光敏剂或引入光敏基团的条件下，使催化剂同时具有催化中心和光敏中心的特性，从而连续制备手性α-羟基-β-二羰基化合物，简化操作过程，降低催化剂成本，提高反应选择性和反应收率，实现连续化生产，稳定放大和安全生产过程。

技术实现要素：

本发明提供了一种新的利用微反应器实现可见光催化不对称氧化的方法。该方法利用微反应器实现在可见光条件下，利用金鸡纳碱衍生的相转移催化剂，在无外加光敏剂或引入光敏基团的条件下，以空气或氧气为氧化剂，催化β-二羰基化合物的不对称光催化氧化连续制备手性α-羟基-β-二羰基化合物。该方法实现了催化剂同时具有手性催化中心和光敏中心的双官能化，降低了反应成本，同时旨在克服光化学反应中间歇“体积放大”存在的反应限制，和反应中大量氧气的通入造成的安全隐患，该方法反应条件温和，反应连续，无放大效应，过程安全，易于工业化的优点。

为了实现上述发明目的，本发明的技术方案为：

一种新的利用微反应器实现可见光催化不对称氧化的方法。该方法通过具有气液混合作用的微通道反应器实现，反应器内的反应体系为气相、水相、有机相的三相反应体系，在可见光照射条件下，利用金鸡纳碱衍生的相转移催化剂，反应温度为-15～30℃，反应停留时间为5～200min，可见光活化氧气实现连续氧化将β-二羰基化合物制备手性α-羟基-β-二羰基化合物；所述的微通道反应器中可见光波长为300-800nm，反应器压力0～6bar。所述的三相流体的流速分别为：(1)有机相的流速0.3-5ml/min；(2)水相的流速0.3-5ml/min；(3)气相的流速1-15ml/min。

所述的水相是无机碱或无机盐的水溶液，其中，碱或盐溶液质量浓度为0.01～50％。所述的无机碱或无机盐的水溶液，包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾等的一种或两种以上混合。优选为碳酸铯、磷酸氢二钾。

所述的气相为空气、纯氧气及氧气与惰性气体的混合物，其中，气相中氧气比例1.0～99.99％，优选为10～30％。

所述的有机相是β-二羰基化合物、金鸡纳碱衍生的相转移催化剂按一定比例和浓度溶解在有机溶剂中，其中，β-二羰基化合物与金鸡纳碱衍生的相转移催化剂的摩尔比为0.1～50mol％，有机相中β-二羰基化合物的浓度为0.001～1mmol/ml。

所述的溶剂包括芳烃类或烷烃类，芳烃类包括甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、二甲苯、均三甲苯，对氯甲苯、邻氯甲苯等，烷烃类包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、石油醚、环己烷或乙酸乙酯等。优选β-二羰基化合物与金鸡纳碱衍生的相转移催化剂的摩尔比为5～20mol％，有机相中β-二羰基化合物的浓度为0.001～0.1mmol/ml，溶剂为甲苯、邻二甲苯。

所述的β-二羰基化合物包括ia、或ib，光催化氧化β-二羰基化合物制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法中包括的反应包括以下两种：

其中：r¹⁰为烷基、环烷基、芳环或苄基，n为1或2；r¹¹-r¹³为氢原子、卤素、烷基、烷氧基、环烷基，三者相同或不同；r¹⁴和r¹⁵为氢原子、芳环、烷基、环烷基，二者相同或不同。

所述的金鸡纳碱衍生的相转移催化剂(ptc)结构如下：

其中，r¹为羟基；r²为氟、氯、溴、碘；r³为苯基、萘基、间三氟甲基苯基等芳基取代基；r⁴为乙烯基、乙基、苯乙烯基、对三氟甲基苯乙烯基等芳基取代基；r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、和r⁹为h、卤素、三氟甲基或甲氧基，五者相同或不同。优选为r¹为羟基；r²为溴；r³为苯基、间三氟甲基苯基；r⁴优选为乙烯基；r⁵、r⁶、r⁹为h，r⁷、r⁸为溴。

本发明的有益效果为：本发明的有效性体现在利用微反应器实现在可见光条件下，利用金鸡纳碱衍生的相转移催化剂，在无外加光敏剂或引入光敏基团的条件下，实现催化剂同时具有手性催化中心和光敏中心的双功能化，从而实现以氧气为氧化剂，催化β-二羰基化合物的不对称光催化氧化制备手性α-羟基-β-二羰基化合物，降低了反应成本，有效的克服了光化学反应中间歇“体积放大”存在的反应限制和反应中大量氧气的通入造成的安全隐患，使反应能够有效的进行连续化和放大。反应中不需要使用过氧化物或氮杂氧杂环丙烷等氧化剂，而使用空气中的氧气作为氧化剂，同时反应体系中不需要加入额外引入光敏剂或光敏基团，从而极大的降低了催化剂的合成成本及反应成本。另外，该方法反应条件温和，反应连续，过程安全，无放大效应和易于工业化的优点。

附图说明

图1为本发明利用微反应器实现可见光催化不对称氧化的流程图。

图2为实施例1产物iia-1的¹h-nmr谱图。

具体实施方式

下面结合技术方案详细叙述本发明的具体实施例，但工艺条件不仅限于这些实施例。

实施例1：制备2-羟基-1-茚酮-2-甲酸金刚酯

称取0.031g(0.1mmol)1-茚酮-2-甲酸金刚酯(ia-1)，0.0077g(0.01mmol，10mol％)催化剂ptc-1，于20ml试管中，加入10ml甲苯，固体完全溶解，记为a瓶；另配置50％k2hpo4溶液，记为b瓶，整个反应体系控制温度为20℃，a瓶有机相从a泵泵入速率为1.5ml/min,b瓶内碱溶液从b泵泵入速率为1.5ml/min，通入氧气(氧气含量99.99％)流速为3ml/min，反应压力为1bar，光源为白光，停留时间90min。原料完全转化，有机相经过后处理得到氧化产物iia-1(0.031g,95％yield,82％ee)。¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ7.79(d,j＝7.7hz,1h),7.65(td,j＝7.5,1.2hz,1h),7.47(d,j＝7.7hz,1h),7.41(t,j＝7.4hz,1h),4.03(s,1h),3.66(d,j＝17.1hz,1h),3.22(d,j＝17.1hz,1h),2.18–2.08(m,3h),1.96(d,j＝3.0hz,6h),1.59(t,j＝3.0hz,6h).产物iia-1的¹h-nmr谱图如图1所示：

实施例2：制备2-羟基-1-茚酮-2-甲酸金刚酯工艺放大10倍体积

称取0.31g(1mmol)1-茚酮-2-甲酸金刚酯(ia-1)，0.077g(0.1mmol，10mol％)催化剂ptc-1，于200ml试管中，加入100ml甲苯，固体完全溶解，记为a瓶；另配置50％k2hpo4溶液，记为b瓶，整个反应体系控制温度为20℃，a瓶有机相从a泵泵入速率为1.5ml/min,b瓶内碱溶液从b泵泵入速率为1.5ml/min，通入氧气(氧气含量99.99％)流速为3ml/min，反应压力为1bar，光源为白光，停留时间90min。原料完全转化，有机相经过后处理得到氧化产物iia-1(0.31g,95％yield,82％ee)。

实施例3：制备5-氯-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸金刚酯

称取0.0344g(0.1mmol)5-氯-1-茚酮-2-甲酸金刚酯(ia-2)，0.0008g(0.001mmol，1mol％)催化剂ptc-2，于200ml试管中，加入100ml邻二甲苯，固体完全溶解，记为a瓶；另配置20％k2hpo4溶液，记为b瓶，整个反应体系控制温度为10℃，a瓶有机相从a泵泵入速率为0.5ml/min,b瓶内碱溶液从b泵泵入速率为0.5ml/min，通入空气流速为1ml/min，反应压力为0bar(常压)，光源为300nmleds，停留时间5min。原料完全转化，有机相经过后处理得到氧化产物iia-2(0.0339g,94％yield,80％ee)。

实施例4：制备5-溴-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸金刚酯

称取0.039g(0.1mmol)5-溴-1-茚酮-2-甲酸金刚酯(ia-3)，0.0001g(0.0001mmol，0.1mol％)催化剂ptc-3，于20ml试管中，加入10ml间二甲苯，固体完全溶解，记为a瓶；另配置10％k2hpo4溶液，记为b瓶，整个反应体系控制温度为-15℃，a瓶有机相从a泵泵入速率为5ml/min,b瓶内碱溶液从b泵泵入速率为5ml/min，通入空气流速为15ml/min，反应压力为5bar，光源为紫光，停留时间10min。原料完全转化，有机相经过后处理得到氧化产物iia-3(0.039g,95％yield,76％ee)。

实施例5：制备4-甲氧基-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸金刚酯

称取0.034g(0.1mmol)4-甲氧基-1-茚酮-2-甲酸金刚酯(ia-4)，0.004g(0.005mmol，5mol％)催化剂ptc-4，于20ml试管中，加入10ml均三甲苯，固体完全溶解，记为a瓶；另配置5％k2hpo4溶液，记为b瓶，整个反应体系控制温度为0℃，a瓶有机相从a泵泵入速率为5ml/min,b瓶内碱溶液从b泵泵入速率为5ml/min，通入氧气与氮气混合气体(氧气体积比例1.0％)流速为15ml/min，反应压力为6bar，光源为蓝光，停留时间5min。原料完全转化，有机相经过后处理得到氧化产物iia-4(0.035g,98％yield,84％ee)。

实施例6：制备5,6-二甲氧基-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸金刚酯

称取0.037g(0.1mmol)5,6-二甲氧基-1-茚酮-2-甲酸金刚酯(ia-5)，0.0091g(0.01mmol，10mol％)催化剂ptc-5，于20ml试管中，加入5ml乙酸乙酯，固体完全溶解，记为a瓶；另配置1％k2hpo4溶液，记为b瓶，整个反应体系控制温度为30℃，a瓶有机相从a泵泵入速率为2ml/min,b瓶内碱溶液从b泵泵入速率为2ml/min，通入氧气与氦气混合气体(氧气体积比例10％)流速为4ml/min，反应压力为0bar(常压)，光源为470nmleds，停留时间20min。原料完全转化，有机相经过后处理得到氧化产物iia-5(0.037g,96％yield,81％ee)。

实施例7：制备5-氯-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸金刚酯

称取0.0344g(0.1mmol)5-氯-1-茚酮-2-甲酸金刚酯(ia-2)，0.0077g(0.01mmol，10mol％)催化剂ptc-6，于10ml试管中，加入1ml甲苯，固体完全溶解，记为a瓶；另配置1％cs2co3溶液，记为b瓶，整个反应体系控制温度为20℃，a瓶有机相从a泵泵入速率为1.5ml/min,b瓶内碱溶液从b泵泵入速率为1.5ml/min，通入氧气流速为3ml/min，反应压力为1bar，光源为蓝光，停留时间90min。原料完全转化，有机相经过后处理得到氧化产物iia-1(0.0336g,93％yield,90％ee)。

实施例8：制备5-氯-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸金刚酯工艺放大100倍体积

称取3.44g(10mmol)5-氯-1-茚酮-2-甲酸金刚酯(ia-2)，0.77g(1mmol，10mol％)催化剂ptc-6，于200ml烧杯中，加入100ml甲苯，固体完全溶解，记为a瓶；另配置1％cs2co3溶液，记为b瓶，整个反应体系控制温度为20℃，a瓶有机相从a泵泵入速率为1.5ml/min,b瓶内碱溶液从b泵泵入速率为1.5ml/min，通入氧气流速为3ml/min，反应压力为1bar，光源为蓝光，停留时间90min。原料完全转化，有机相经过后处理得到氧化产物iia-2(3.355g,93％yield,90％ee)。

实施例9：制备5-氯-2-羟基-1-茚酮-2-甲酸金刚酯工艺放大1000倍体积

称取34.48g(100mmol)5-氯-1-茚酮-2-甲酸金刚酯(ia-2)，7.7g(10mmol，10mol％)催化剂ptc-6，于2l烧杯中，加入1l甲苯，固体完全溶解，记为a瓶；另配置1％cs2co3溶液，记为b瓶，整个反应体系控制温度为20℃，a瓶有机相从a泵泵入速率为1.5ml/min,b瓶内碱溶液从b泵泵入速率为1.5ml/min，通入氧气流速为3ml/min，反应压力为1bar，光源为蓝光，停留时间90min。原料完全转化，有机相经过后处理得到氧化产物iia-2(33.58g,93％yield,90％ee)。

实施例10：制备2-羟基-1-茚酮-2-甲酸甲酯

称取0.019g(0.1mmol)1-茚酮-2-甲酸甲酯(ia-6)，0.043g(0.05mmol，50mol％)催化剂ptc-7，于10ml试管中，加入1ml四氯化碳，固体完全溶解，记为a瓶；另配置50％k2hpo4溶液，记为b瓶，整个反应体系控制温度为-15℃，a瓶有机相从a泵泵入速率为0.3ml/min,b瓶内碱溶液从b泵泵入速率为0.3ml/min，通入氧气(氧气含量99％)流速为1ml/min，反应压力为3bar，光源为红光，停留时间60min。原料完全转化，有机相经过后处理得到氧化产物iia-6(0.020g,95％yield,86％ee)。

实施例9：制备2-羟基-1-茚酮-2-甲酸对甲基苯酯

称取0.27g(1mmol)1-茚酮-2-甲酸对甲基苯酯(ia-7)，0.23g(0.3mmol，30mol％)催化剂ptc-8，于10ml试管中，加入1ml氯仿，固体完全溶解，记为a瓶；另配置10％k2hpo4溶液，记为b瓶，整个反应体系控制温度为0℃，a瓶有机相从a泵泵入速率为1.5ml/min,b瓶内碱溶液从b泵泵入速率为1.5ml/min，通入氧气(氧气含量99.9％)流速为3ml/min，反应压力为0.5bar，光源为600nmleds，停留时间150min。原料完全转化，有机相经过后处理得到氧化产物iia-7(0.26g,91％yield,85％ee)。

实施例10：制备2-羟基-1-四氢萘酮-2-甲酸金刚酯

称取0.32g(1mmol)1-四氢萘酮-2-甲酸金刚酯(ia-8)，0.07g(0.1mmol，10mol％)催化剂ptc-9，于10ml试管中，加入1ml二氯甲烷，固体完全溶解，记为a瓶；另配置0.1％k2hpo4溶液，记为b瓶，整个反应体系控制温度为-5℃，a瓶有机相从a泵泵入速率为1.5ml/min,b瓶内碱溶液从b泵泵入速率为1.5ml/min，通入氧气与氮气混合气体(氧气含量50％)流速为3ml/min，反应压力为2bar，光源为黄光，停留时间200min。原料完全转化，有机相经过后处理得到氧化产物iia-8(0.30g,89％yield,82％ee)。

实施例11：制备2-羟基2-(4-甲基哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-1h-茚酮

称取2.6g(10mmol)2-(4-甲基哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-1h-茚酮(ib-1)，0.009g(0.01mmol，0.1mol％)催化剂ptc-10，于10ml试管中，加入2ml氯仿，固体完全溶解，记为a瓶；另配置1％na2co3溶液，记为b瓶，整个反应体系控制温度为-10℃，a瓶有机相从a泵泵入速率为0.5ml/min,b瓶内碱溶液从b泵泵入速率为0.5ml/min，通入氧气(氧气含量99.99％)流速为1.5ml/min，反应压力为5bar，光源为800nmleds，停留时间200min。原料完全转化，有机相经过后处理得到氧化产物iib-1(2.6g,96％yield,84％ee)。

实施例12：制备2-羟基-n-甲基-n-苯基-2,3-二氢-1h-茚酮-2-甲酰胺

称取0.027g(0.1mmol)n-甲基-n-苯基-2,3-二氢-1h-茚酮-2-甲酰胺(ia-1)，0.028g(0.05mmol，50mol％)催化剂ptc-11，于100ml试管中，加入50ml石油醚，固体完全溶解，记为a瓶；另配置20％na2co3溶液，记为b瓶，整个反应体系控制温度为5℃，a瓶有机相从a泵泵入速率为0.3ml/min,b瓶内碱溶液从b泵泵入速率为0.3ml/min，通入氧气流速为1ml/min，反应压力为6bar，光源为红光，停留时间180min。原料完全转化，有机相经过后处理得到氧化产物iia-1(0.026g,93％yield,-78％ee)。

实施例1、3-7、10-12为未见报道的c-2’修饰的金鸡纳碱相转移催化剂，验证了在未加光敏剂或催化剂中未引入光敏基团的条件下，催化剂本身具有具有手性催化中心和光敏中心的双功能化，从而极大的降低了催化剂的合成成本及反应成本。同时这些实施例也验证了该类催化剂在催化β-二羰基化合物的光催化不对称氧化中的应用，验证其具有良好的底物应用范围。在实施例1-2和7-9，分别验证了利用微反应器实现在反应体积放大10～1000倍的情况条件下，仍能保持在相同的停留时间下获得相同的收率和对映选择性，适合反应的“放大”。

以上所述实施例仅表达本发明的实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。