本发明涉及环磷酰胺合成
技术领域：
，尤其涉及一种环磷酰胺的合成方法。
背景技术：
：异环磷酰胺为磷酰胺类衍生物，适用于治疗睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、恶性淋巴瘤和肺癌等。其化学名称n，3-双(2-氯乙基)四氢-2h-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物，现有包括以下两种：路线1采用乙烯亚胺作为起始原料，经过三步反应得到异环磷酰胺，该路线反应时间长，产物处理相对复杂，收率20％左右，同时所用试剂乙烯亚胺毒性较大，不适宜工业化生产。路线2采用与路线1相同的中间体2-氯-3-(2-氯乙基)-四氢-2h-1，3，2-噁磷-2-氧化物，后经过与乙烯亚胺在弱碱性条件下发生取代反应、在酸性条件下开环得到异环磷酰胺。该路线经过四步反应，与路线1相似的是该路线反应时间长，收率20％左右，后处理相对复杂，同时由于需要大量用到乙醚、乙烯亚胺，为工业生产带来不便。因此，我们提出了一种环磷酰胺的合成方法用于解决上述问题。技术实现要素：本发明的目的是为了解决现有技术中存在的合成收率低，成本较高的缺点，而提出的一种环磷酰胺的合成方法。为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：本发明提出的一种环磷酰胺的合成方法，包括以下步骤：s1：将3-氨基丙醇与三乙胺同时加入到三氯氧磷溶液中，混合制备得到2-氯四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物；s2：将2-氯四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物与2-氯乙胺盐酸盐反应得到2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物；s3：将2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物经酰化反应得3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物；s4：在3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物中加入硼氢化钠/浓硫酸，得到环磷酰胺。优选的，所述s1的反应时间为3-6h，反应温度-15-35℃。优选的，所述s2的反应时间为4-10h，反应温度-20-35℃。优选的，所述s3的反应时间为12-20h，反应温度-25-35℃。优选的，所述s4的反应时间为15-30h，反应温度-20-35℃。与现有技术相比，本发明将3-氨基丙醇与三乙胺同时加入到三氯氧磷溶液中，颠倒了原本的制备流程，实现收率的提升，且在3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物中加入硼氢化钠/浓硫酸，提升该步骤收率数值，进而提升了总收率。具体实施方式除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。“质量、浓度、温度、时间、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，1-50的范围应理解为包括选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或50的任何数字、数字的组合、或子范围、以及所有介于上述整数之间的小数值，例如，1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、和1.9。关于子范围，具体考虑从范围内的任意端点开始延伸的“嵌套的子范围”。例如，示例性范围1-50的嵌套子范围可以包括一个方向上的1-10、1-20、1-30和1-40，或在另一方向上的50-40、50-30、50-20和50-10。”下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。实施例一本发明提出的一种环磷酰胺的合成方法，包括以下步骤：s1：将3-氨基丙醇与三乙胺同时加入到三氯氧磷溶液中，混合制备得到2-氯四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物，反应时间为3h，反应温度-15℃；s2：将2-氯四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物与2-氯乙胺盐酸盐反应得到2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物，反应时间为4h，反应温度-20℃；s3：将2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物经酰化反应得3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物，反应时间为12h，反应温度-25℃；s4：在3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物中加入硼氢化钠/浓硫酸，得到环磷酰胺，反应时间为15h，反应温度-20℃。实施例二本发明提出的一种环磷酰胺的合成方法，包括以下步骤：s1：将3-氨基丙醇与三乙胺同时加入到三氯氧磷溶液中，混合制备得到2-氯四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物，反应时间为4h，反应温度15℃；s2：将2-氯四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物与2-氯乙胺盐酸盐反应得到2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物，反应时间为7h，反应温度-5℃；s3：将2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物经酰化反应得3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物，反应时间为16h，反应温度-15℃；s4：在3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物中加入硼氢化钠/浓硫酸，得到环磷酰胺，反应时间为20h，反应温度-5℃。实施例三本发明提出的一种环磷酰胺的合成方法，包括以下步骤：s1：将3-氨基丙醇与三乙胺同时加入到三氯氧磷溶液中，混合制备得到2-氯四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物，反应时间为6h，反应温度35℃；s2：将2-氯四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物与2-氯乙胺盐酸盐反应得到2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物，反应时间为10h，反应温度35℃；s3：将2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物经酰化反应得3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物，反应时间为20h，反应温度35℃；s4：在3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物中加入硼氢化钠/浓硫酸，得到环磷酰胺，反应时间为30h，反应温度35℃。对上述实施例一到实施例三合成的环磷酰胺进行检测，结果如下：总收率实施例一32％实施例二35％实施例三38％本发明将3-氨基丙醇与三乙胺同时加入到三氯氧磷溶液中，颠倒了原本的制备流程，实现收率的提升，且在3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2h-1,3,2-氧氮磷杂环己烯-2-氧化物中加入硼氢化钠/浓硫酸，提升该步骤收率数值，进而提升了总收率。以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
技术领域：
的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。当前第1页12