本发明属于医药合成领域，具体涉及一种阿昔替尼中间体的制备方法。
背景技术：
阿昔替尼(axitinib)化学名为n-甲基-2-[3-((e)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1h-吲哚-6-基磺酰]-苯甲酰胺；分子式：c22h18n4os；分子量：386.47；cas登记号:319463-51-9，结构式如下：
阿昔替尼是辉瑞公司研发的一种口服的，作用于血管内皮生长因子vegf1受体，vecf2受体和vecf3受体强效和高选择性酪氨酸激酶抑制剂，用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(rcc)的成人患者。阿昔替尼通过抑制血管内皮生长因子受体信号系统，全面阻止肿瘤进展，2012年获fda批准上市，商品名inlyta，用于治疗肾癌，阿昔替尼被称为舒尼替尼二代，在不良反应方面优于舒尼替尼。
目前，阿昔替尼的合成主要是以1h-吲唑为母核在其3-位和6-位分别引入乙烯吡啶基和邻苯甲酰胺巯基等侧链官能团，例如美国专利us20060094881及专利wo2006048744中都报道了以6-碘-1h-吲唑为起始原料的合成方法：化合物6-碘-1h-吲唑(i)首先与2-巯基-n-甲基苯甲酰胺(ii)发生米吉塔(migita)反应得到n-甲基-2-[(1h-吲唑-6-基)硫]苯甲酰胺(iii)，中间体(iii)再通过吲唑环的3-位碘代及heck反应可制得阿昔替尼。其反应式如下：
作为其重要中间体2-巯基-n-甲基苯甲酰胺(ii)在该反应中起到了至关重要的作用，对于该中间体的合成，文献《阿昔替尼的合成》([j]中国医药工业杂志,2014,45(12):1104-1107)及中国专利申请cn200580036153中报道了一种以2,2'-二硫代水杨酸为原料在酰氯及胺的作用下生成2,2'-联二硫基双(n-甲基苯甲酰胺)然后用硼氢化钠还原得2-巯基-n-甲基苯甲酰胺(ii)：
但是该反应的原料2,2'-二硫代水杨酸为有毒物质，且硼氢化钠对反应设备有一定腐蚀性，更重要的是k2s属于剧毒物质不适合用于工业化生产，且该生产工艺总收率只有45％，经检测有二硫化物存在。
为了解决以上问题arkaitzcorrea在文献(org.lett，2006,8(21),4811-4813)中报道了一种以甲基硫代水杨酸盐为原料在三甲基铝做催化剂的条件下与一级胺反应合成2-巯基-n-甲基苯甲酰胺(ii)的方法：
尽管该反应方法避开了有毒物质的使用，但是甲基硫代水杨酸盐在空气中极不稳定很容易形成双硫代水杨酸，并且该反应用到了金属催化剂易造成环境污染。
综上所述，阿昔替尼重要中间体2-巯基-n-甲基苯甲酰胺制备方法中都存在问题，或收率低，纯度低；或技术要求高、环境污染严重、生产成本高；因此探究一条操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产合成2-巯基-n-甲基苯甲酰胺的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
技术实现要素：
为了解决现有技术中阿昔替尼重要中间体2-巯基-n-甲基苯甲酰胺制备过程中收率低、纯度低、技术要求高、环境污染严重、生产成本高等问题，本发明提供了一种制备2-巯基-n-甲基苯甲酰胺的新方法，该制备方法新颖、原料易得、操作简单、反应条件更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。
本发明具体通过如下技术方案实现：
一种阿昔替尼重要中间体2-巯基-n-甲基苯甲酰胺的制备方法，包括如下步骤：
将s-(2-(甲基氨基甲酰基)苯基)二甲基硫代甲酸酯即式iii溶于有机溶剂中加入碱控温反应，得到阿昔替尼中间体2-巯基-n-甲基苯甲酰胺即式iv，反应路线如下：
优选方案，所述的碱选碳酸钾、醋酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠其中的一种或两种；特别优选碳酸钾。
优选方案，所述的化合物iii与碱投料摩尔比为1:1.2～2.5，其中特别优选1:1.4。
优选方案，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、1,4-二氧六环中的一种或其组合；其中特别优选乙腈。
优选方案，所述反应温度为50℃～80℃，特别优选70℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，后处理操作为：反应结束后反应液降至室温，向反应液中加入有机溶剂，有机层加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩即得中间体iv；其中所述萃取溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷。
化合物iii的制备：
将2-羟基-n-甲基苯甲酰胺即式i溶于有机溶剂中，缓慢加入二甲氨基硫代甲酰氯即式ii及催化剂，控温搅拌至反应结束得到s-(2-(甲基氨基甲酰基)苯基)二甲基硫代甲酸酯即式iii，反应路线如下：
优选方案，所述的催化剂选自三乙烯二胺、n,n-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或两种；特别优选三乙烯二胺。
优选方案，所述的化合物i、催化剂投料摩尔比为1:1.2～2.5，其中特别优选1:1.4。
优选方案，所述的化合物i、化合物ii投料摩尔比为1:1.1～2.0，其中特别优选1:1.2。
优选方案，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、1,4-二氧六环中的一种或其组合；其中特别优选四氢呋喃。
优选方案，所述的反应温度为20℃～60℃，特别优选40℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，后处理操作为：反应结束后，反应液降至室温后加入有机溶剂及纯化水，减压浓缩有机层即得中间体iii；所述有机溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或其组合，其中特别优选乙酸乙酯。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、提供了一种阿昔替尼重要中间体2-巯基-n-甲基苯甲酰胺制备的新方法，整个制备方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高；
2、反应以2-羟基-n-甲基苯甲酰胺为起始原料，首先生成稳定新中间体s-(2-(甲基氨基甲酰基)苯基)二甲基硫代甲酸酯，新中间体后续反应中无二硫杂质产生，反应条件温和，无需加入金属催化剂及强还原剂。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
化合物iii的制备
实施例1
将2-羟基-n-甲基苯甲酰胺30.23g(0.2mol)溶于四氢呋喃(50ml)中，缓慢加入二甲氨基硫代甲酰氯29.66g(0.24mol)和31.39g(0.28mol)三乙烯二胺，控温40℃反应，tlc检测反应结束后，加入乙酸乙酯及纯化水(v乙酸乙酯：v纯化水＝3：1)40ml，减压浓缩有机层即得到2-巯基-n-甲基苯甲酰胺，收率97.2％，hplc纯度99.95％。
实施例2
将2-羟基-n-甲基苯甲酰胺30.23g(0.2mol)溶于乙腈(50ml)中，缓慢加入二甲氨基硫代甲酰氯27.20g(0.22mol)和36.19g(0.28mol)n,n-二异丙基乙胺，升温至40℃，tlc检测反应结束后，反应液降至室温，加入乙酸乙酯及纯化水(v乙酸乙酯：v纯化水＝3：1)40ml，减压浓缩有机层即得到2-巯基-n-甲基苯甲酰胺，收率94.4％，hplc纯度99.88％。
实施例3
将2-羟基-n-甲基苯甲酰胺30.23g(0.2mol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(40ml)中，缓慢加入二甲氨基硫代甲酰氯24.72g(0.2mol)和34.21g(0.28mol)4-二甲氨基吡啶，升温至60℃反应，tlc检测反应结束后，反应液降至室温，加入乙酸乙酯及纯化水(v乙酸乙酯：v纯化水＝3：1)40ml，减压浓缩有机层即得到2-巯基-n-甲基苯甲酰胺，收率92.3％，hplc纯度99.90％。
实施例4
将2-羟基-n-甲基苯甲酰胺30.23g(0.2mol)溶于n,n-二甲基乙酰胺(40ml)中，缓慢加入二甲氨基硫代甲酰氯49.44g(0.4mol)和42.63g(0.28mol)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，升温至50℃，tlc检测反应结束后，反应液降至室温，加入乙酸乙酯及纯化水(v乙酸乙酯：v纯化水＝3：1)40ml，减压浓缩有机层即得到2-巯基-n-甲基苯甲酰胺，收率95.3％，hplc纯度99.85％。
实施例5
将2-羟基-n-甲基苯甲酰胺30.23g(0.2mol)溶于甲苯(50ml)中，缓慢加入二甲氨基硫代甲酰氯51.91g(0.42mol)和31.39g(0.28mol)三乙烯二胺，控温20℃反应，tlc检测反应结束后，加入二氯甲烷及纯化水(v二氯甲烷：v纯化水＝3：1)40ml，减压浓缩有机层即得到2-巯基-n-甲基苯甲酰胺，收率93.5％，hplc纯度99.71％。
实施例6
将2-羟基-n-甲基苯甲酰胺30.23g(0.2mol)溶于1.4-二氧六环(50ml)中，缓慢加入二甲氨基硫代甲酰氯29.66g(0.24mol)和26.92g(0.24mol)三乙烯二胺，升温至40℃，tlc检测反应结束后，反应液降至室温，加入三氯甲烷及纯化水(v三氯甲烷：v纯化水＝3：1)40ml，减压浓缩有机层即得到2-巯基-n-甲基苯甲酰胺，收率95.2％，hplc纯度99.88％。
实施例7
将2-羟基-n-甲基苯甲酰胺30.23g(0.2mol)溶于二甲亚砜(50ml)中，缓慢加入二甲氨基硫代甲酰氯29.66g(0.24mol)和24.68g(0.22mol)三乙烯二胺，控温15℃反应，tlc检测反应结束后，反应液降至室温，加入乙酸乙酯及纯化水(v乙酸乙酯：v纯化水＝3：1)40ml，减压浓缩有机层即得到2-巯基-n-甲基苯甲酰胺，收率91.2％，hplc纯度99.84％。
实施例8
将2-羟基-n-甲基苯甲酰胺30.23g(0.2mol)溶于四氢呋喃(50ml)中，缓慢加入二甲氨基硫代甲酰氯29.66g(0.24mol)和56.09g(0.5mol)三乙烯二胺，升温至40℃反应，tlc检测反应结束后，反应液降至室温，加入乙酸乙酯及纯化水(v乙酸乙酯：v纯化水＝3：1)40ml，减压浓缩有机层即得到2-巯基-n-甲基苯甲酰胺，收率96.8％，hplc纯度99.81％。
实施例9
将2-羟基-n-甲基苯甲酰胺30.23g(0.2mol)溶于四氢呋喃(50ml)中，缓慢加入二甲氨基硫代甲酰氯29.66g(0.24mol)和58.33g(0.52mol)三乙烯二胺，升温至40℃，tlc检测反应结束后，反应液降至室温，加入乙酸乙酯及纯化水(v乙酸乙酯：v纯化水＝3：1)40ml，减压浓缩有机层即得到2-巯基-n-甲基苯甲酰胺，收率94.6％，hplc纯度99.69％。
化合物2-巯基-n-甲基苯甲酰胺的制备
实施例10
将s-(2-(甲基氨基甲酰基)苯基)二甲基硫代甲酸酯溶23.81g(0.1mol)于乙腈(40ml)中加入碳酸钾19.35g(0.14mol，1.4)升温至70℃反应，tlc检测反应结束后，反应液降至室温，加入二氯甲烷(40ml)，有机层饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50ml×2)，纯化水洗涤(35ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩即得到2-巯基-n-甲基苯甲酰胺，收率97.2％，hplc纯度99.89％。
实施例11
将s-(2-(甲基氨基甲酰基)苯基)二甲基硫代甲酸酯溶23.81g(0.1mol)于甲苯(40ml)中加入碳酸氢钠11.76g(0.14mol，1.4)升温至55℃反应，tlc检测反应结束后，反应液降至室温，加入二氯甲烷(40ml)，有机层饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50ml×2)，纯化水洗涤(35ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩即得到2-巯基-n-甲基苯甲酰胺，收率97.1％，hplc纯度99.82％。
实施例12
将s-(2-(甲基氨基甲酰基)苯基)二甲基硫代甲酸酯溶23.81g(0.1mol)于二甲亚砜(50ml)中加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠19.87g(0.14mol，1.4)升温至85℃反应，tlc检测反应结束后，反应液降至室温，加入三氯甲烷(30ml)，有机层饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50ml×2)，纯化水洗涤(35ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩即得到2-巯基-n-甲基苯甲酰胺，收率96.5％，hplc纯度99.80％。
实施例13
将s-(2-(甲基氨基甲酰基)苯基)二甲基硫代甲酸酯溶23.81g(0.1mol)于1.4-二氧六环(60ml)中加入磷酸二氢钠16.80g(0.14mol)升温至70℃反应，tlc检测反应结束后，反应液降至室温，加入三氯甲烷(30ml)，有机层饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50ml×2)，纯化水洗涤(35ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩即得到2-巯基-n-甲基苯甲酰胺，收率97.5％，hplc纯度99.84％。
实施例14
将s-(2-(甲基氨基甲酰基)苯基)二甲基硫代甲酸酯溶23.81g(0.1mol)于乙腈(40ml)中加入碳酸钾16.59g(0.12mol)升温至70℃反应，tlc检测反应结束后，反应液降至室温，加入三氯甲烷(40ml)，有机层饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50ml×2)，纯化水洗涤(35ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩即得到2-巯基-n-甲基苯甲酰胺，收率95.5％，hplc纯度99.86％。
实施例15
将s-(2-(甲基氨基甲酰基)苯基)二甲基硫代甲酸酯溶23.81g(0.1mol)于四氢呋喃(40ml)中加入碳酸钾15.20g(0.11mol)升温至50℃反应，tlc检测反应结束后，反应液降至室温，加入二氯甲烷(40ml)，有机层饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50ml×2)，纯化水洗涤(35ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩即得到2-巯基-n-甲基苯甲酰胺，收率90.1％，hplc纯度99.61％。
实施例16
将s-(2-(甲基氨基甲酰基)苯基)二甲基硫代甲酸酯溶23.81g(0.1mol)于n,n-二甲基甲酰胺(40ml)中加入碳酸钾34.55g(0.25mol)升温至80℃反应，tlc检测反应结束后，反应液降至室温，加入二氯甲烷(40ml)，有机层饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50ml×2)，纯化水洗涤(35ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩即得到2-巯基-n-甲基苯甲酰胺，收率95.8％，hplc纯度99.78％。
实施例17
将s-(2-(甲基氨基甲酰基)苯基)二甲基硫代甲酸酯溶23.81g(0.1mol)于乙腈(40ml)中加入碳酸钾35.93g(0.26mol)升温至60℃反应，tlc检测反应结束后，反应液降至室温，加入二氯甲烷(40ml)，有机层饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50ml×2)，纯化水洗涤(35ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩即得到2-巯基-n-甲基苯甲酰胺，收率90.2％，hplc纯度99.55％。
对比实施例
2,2'-二硫代水杨酸(421g)溶解在甲苯(1.7l)中，加入亚硫酰氯(212ml)和dmf(7ml)，混合物在82℃下搅拌20小时。然后混合物冷却至70℃，加入己烷(2l)。进一步冷却至10℃得到固体沉淀物。过滤固体，用己烷冲洗(2×250ml)，在真空干燥箱中干燥24小时(55℃和25mmhg)得到2.2’-二硫代水杨酸二氯化物，产率91.3％，hplc纯度78.95％。
溶解在thf(500ml)中的2,2'-二硫代水杨酸二氯化物(90g)在0℃下，在40分钟内加入至2m甲胺/thf(655ml)溶液中，在室温下搅拌16小时。然后混合物用水(200ml)稀释，过滤所得到的浆料。固体用水(2×50ml)冲洗，在真空干燥箱中干燥16小时(55℃和25mmhg)得到2,2'-二硫代-n-甲基苯甲酰胺，产率60.5％，hplc纯度为85.35％。
2,2'-二硫代-n-甲基苯甲酰胺(967.2g)悬浮在乙醇(9.0l)中，并冷却至0℃。在4小时内逐份加入硼氢化钠(253g)混合物在0℃下搅拌5小时。然后在15分钟内向混合物中加入3m盐酸(3.15l)将ph调整至1.73。混合物45℃减压浓缩去除乙醇。浓缩液用乙酸乙酯(8l)和水(4l)稀释，搅拌20分钟。使其分层，去掉水层。固体和乳液仍然保留在有机层中。向有机层中加入水(1l)混合物搅拌20分钟。去掉水层，向有机层加入饱和氯化钠水溶液(3l)搅拌混合物，分层。有机层在硫酸钠上干燥、过滤，在开始形成固之前蒸发至-4l的体积。向浓缩液中加入庚烷(2l)蒸发混合物得到2-琉基-n-甲基苯甲酰胺，产率68.5％，hplc纯度为93.36％，hplc检测二硫化物5％。