本发明涉及药物化学
技术领域：
，更具体地说，涉及一种岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖，及其制备方法、组合物，和该化合物的用途。
背景技术：
：岩藻糖基化硫酸软骨素是一类从海参中提取得到的糖胺聚糖，其结构以硫酸软骨素聚糖为骨架，同时在醛酸糖的3-位羟基连有岩藻糖侧链，并在不同位点具有磺酸根基团，由此组成三糖重复单元(j.biol.chem.1988,263,18176)。岩藻糖基化硫酸软骨素具有抗凝血、抗hiv、抗炎、创伤修复等生物学功能(mar.drugs2014,12,232)。其中抗凝血活性与肝素类药物相比具有不同的药理学机制，大大减小了出血风险(pnatlacadsciusa,2015,112,8284)，并且口服有效(thromb.haemostasis,2006,96,822)，因而具有良好的发展前景与较大的研究价值。天然提取的岩藻糖基化硫酸软骨素聚糖具有激活因子xii和血小板减少的副作用，为了解决该问题，发展了多种降解聚糖的方法，包括自由基降解(food.chem,2010,122,716)、光化学降解(j.biol.chem,2014,289,28284)、β-消除降解(carbohydr.polym,2015,127,427)等，保留其抗凝血活性的同时，减少了聚糖的副作用。但是由于提取或者降解得到的寡糖具有微观不均一性，且存在污染的风险，因而在质量控制方面难以达到临床用药的要求，大大限制了其成药的转化。因此，通过合成的方法获取有明确结构且纯度较高的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖，是进行更深层次的生物学与药化研究的唯一有效方法。现有技术中，以葡萄糖、n-乙酰氨基半乳糖和岩藻糖为原料，通过保护基操作和糖基化进行寡糖的组装，合成岩藻糖基化硫酸软骨素三糖，从糖砌块算起共16步反应，总收率0.95％(tetrahedron.lett,2013,54,3940)，尚有很大优化的空间；以软骨素聚糖为原料，通过非选择性岩藻糖基化得到类天然聚糖，其结构仍存在不确定性(biomacromolecules,2015,16,2237；chem.eur.j,2016,22,18215)。因此，开发新的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的化学合成方法具有重要意义。此外，研究表明岩藻糖基化硫酸软骨素的抗凝血活性与其分子量大小正相关(j.biol,chem,2014,289,28284)，并且岩藻糖侧链的硫酸化模式显著影响其活性，研究表明以岩藻糖侧链2,4-o-硫酸化结构的抗凝血活性最好(carbohydr.polym,2011,83,688)。但是目前所有的研究结果均是基于提取或者降解方法得到的寡糖，其结构具有微观不均一性，所以无法得出确切的结论和明确的构效关系。因此，通过合成的方法获取有明确结构且纯度较高的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖，对于促进岩藻糖基化硫酸软骨素的药化研究具有重要意义。技术实现要素：本发明人以廉价的硫酸软骨素聚糖为原料，通过酶解、化学修饰和岩藻糖基化可以得到岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖，合成路线简洁高效，化合物结构明确，克服了现有技术存在的不足。本发明的第一个目的是提供一种岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖。本发明的第二个目的是提供上述岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的制备方法。本发明的第三个目的提供上述岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的药物组合物。本发明的第四个目的是提供上述岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的用途。具体地说，在本发明的实施方案中，提供了如j所示的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖：式j中ac为乙酰基；q为正整数，且q≤10；y为h、碱金属、碱土金属、或n(r6)4，这里，r6为c1-c4烷基；r为叠氮基、c1-c4烷氧基、苯氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4烷酰硫基、苯甲酰氧基、或苯甲酰硫基。在本发明的一些实施方案中，本发明提供的如j所示的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖，其中，r为叠氮基、苯氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4烷酰硫基、苯甲酰氧基、或苯甲酰硫基时，为β构型；r为c1-c4烷氧基时，为α构型。在本发明的一些实施方案中，本发明提供的如j所示的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖，其中，r为叠氮基，为β构型。在本发明的一些实施方案中，本发明提供的如j所示的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖，其中，r为甲基，为α构型。在本发明的一些实施方案中，本发明提供的如j所示的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖，其中，式j中q为1、2、3、或4；y为h、钠、锂、钾、钙、或镁；r为叠氮基，为β构型；或者，r为甲基，为α构型。在本发明的一些实施方案中，本发明提供的如j所示的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖，其中，式j中q为1、2、3、或4；y为钠；r为叠氮基，为β构型；或者，r为甲基，为α构型。在本发明的特别优选实施方案中，本发明提供的如j所示的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖选自下列化合物中的一种：叠氮-{(2,4-二-o-磺酸基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-二-o-磺酸基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(2,4-二-o-磺酸基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-二-o-磺酸基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}十钠盐；叠氮-{(2,4-二-o-磺酸基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-二-o-磺酸基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(2,4-二-o-磺酸基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-二-o-磺酸基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]-(1→4)-[(2,4-二-o-磺酸基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-二-o-磺酸基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}十五钠盐；和甲基-{(2,4-二-o-磺酸基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-二-o-磺酸基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(2,4-二-o-磺酸基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-二-o-磺酸基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-α-d-吡喃半乳糖基)]}十钠盐。第二方面，在本发明的实施方案中，本发明提供了上述岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的合成方法，包括如下步骤：(1)式a化合物(即硫酸软骨素m盐，优选地，m为钠)在无机酸的c1-c4烷醇溶液中，脱除磺酸根，并用moh碱处理，得到式b化合物；其中，式a中m和式b中n为正整数，且20≤n≤m；(2)式b化合物(即软骨素m盐，优选地，m为钠)在含有氯化钠的弱酸性缓冲溶液中，在透明质酸酶的作用下得到式c化合物；这里，所述的透明质酸酶来源于动物睾丸，活力400-1000iu/mg；选自牛睾丸或绵阳睾丸；优选自牛睾丸；q为1～10的正整数；(3)式c化合物与亲核试剂rx(例如叠氮钠、c1-c4烷氧基钠、苯氧基钠、c1-c4烷硫基钠、c1-c4烷酰硫基钠、苯甲酸钠、或苯甲酰硫基钠)反应，得到式d化合物；(4)式d化合物在r1c(o)h或r1c(o)h缩二脂肪醇(例如r1ch(och3)2)的存在下，在酸催化下选择性保护式d化合物乙酰氨基半乳糖残基的4,6二羟基，得到式e化合物；(5)式e化合物在酸酐r2-o-r2的作用下环合，然后在碱的催化下，在r3oh溶液中打开内酯环，得到式f化合物；(6)式f化合物在酸催化作用下，与岩藻糖供体式g化合物反应得到式h化合物；(7)式h化合物在酸作用下脱除氨基半乳糖4,6-oh保护，然后选择性脱除岩藻糖上保护基r4得到式i化合物；(8)式i化合物经过硫酸化与脱保护操作得到式j′化合物；这里，式d～式j化合物、rx中，r为叠氮基、c1-c4烷氧基、苯氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4烷酰硫基、苯甲酰氧基、或苯甲酰硫基；优选地，r为叠氮基、苯氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4烷酰硫基、苯甲酰氧基、或苯甲酰硫基时，为β构型；r为c1-c4烷氧基时，为α构型；rx中x为氢、或碱金属(钠、钾、或锂)；r1c(o)h或r1c(o)h缩二脂肪醇、式e～式h化合物中，r1为未取代的苯基或取代的苯基，这里，所述取代的苯基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、c1-c4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、c1-c4卤代烷基(例如三氟甲基)、和c1-c4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)中的一种或多种；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，选自苯基，4-甲氧基苯基，4-氯代苯基、和4-溴代苯基中的一种，更优选地，选自苯基、和4-甲氧基苯基中的一种；这里，所述r1c(o)h或r1c(o)h缩二脂肪醇中脂肪醇为c1-c4烷醇(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)，优选地为甲醇；酸酐r2-o-r2、或式f～式i化合物中，r2选自脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基、和乙酰丙酰基中的一种；这里，所述脂肪族酰基是指c2-c6烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、新戊酰基或正己酰基)；所述取代的苯甲酰基是指苯环被一个或两个以上的取代基所取代、所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、c1-c4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、c1-c4卤代烷基(例如三氟甲基)、和c1-c4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)中的一种或多种；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，r2选自乙酰基、苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、和4-溴代苯甲酰基中的一种，更优选地选自乙酰基、和苯甲酰基中的一种；r3oh、或式f～式i化合物中，r3选自未取代的苄基或取代的苄基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、和烯丙基中的一种；这里，所述取代的苄基是指苯环被一个或两个以上取代基所取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、c1-c4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、c1-c4卤代烷基(例如三氟甲基)、和c1-c4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)中的一种或多种；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，r3选自甲基、乙基、烯丙基、苄基、和4-甲氧基苄基中的一种，更优选地选自甲基、乙基、和苄基中的一种；式g～式h化合物中，r4选自未取代苄基或者取代的苄基；所述取代的苄基是指苯环被一个或两个以上的取代基所取代、所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、c1-c4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、c1-c4卤代烷基(例如三氟甲基)、和c1-c4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)中的一种或多种；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，r4为苄基或者对甲氧苄基；式g～式i化合物中，r5选自脂肪族酰基、未取代的苯甲酰基或取代的苯甲酰基、和乙酰丙酰基中的一种；这里，所述脂肪族酰基是指c2-c6烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、新戊酰基或正己酰基)；所述取代的苯甲酰基是指苯环被一个或两个以上的取代基所取代、所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、c1-c4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、c1-c4卤代烷基(例如三氟甲基)、和c1-c4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)中的一种或多种；并且，任选地，所述取代基在苯环的任意位置；优选地，r5选自乙酰基、苯甲酰基、乙酰丙酰基、4-氯代苯甲酰基、和4-溴代苯甲酰基中的一种，更优选地为乙酰基、乙酰丙酰基或苯甲酰基；式g化合物中et为乙基；式a～式d和moh碱中，m为钠、钾、锂或钙(优选地选自钠)。在本发明提供的实施方案中，本发明提供的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的合成方法，在得到j′化合物即y为na的j化合物之后，根据本领域常规的技术可以得到y为非na的j化合物。在本发明提供的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的合成方法中，所述步骤(1)中，无机酸的来源选自氯化氢、硫酸、硝酸、和磷酸中的一种或多种，优选地，为氯化氢、或硫酸；c1-c4烷醇为甲醇、或乙醇，优选地，选自甲醇；所述moh碱为naoh、koh、或lioh，优选地，为naoh。在本发明提供的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的合成方法中，所述步骤(2)中，作为优选，透明质酸酶的活度在400-1000iu/mg，加入量为软骨素质量的2.0-3.0％，反应温度为37℃；所述弱酸性指缓冲液ph值从3.0-6.5(优选地选自5.0-5.2)；所述缓冲溶液指乙酸-乙酸钠缓冲液，乙酸-乙酸钾缓冲液，磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液或磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液的一种，优选自乙酸-乙酸钠缓冲液；所述缓冲液浓度选自0.01m到1m之间，优选地，选自0.1m乙酸-乙酸钠缓冲液；一定浓度的氯化钠指氯化钠浓度选自0.05m到0.5m之间，优选地，选自0.15m；所述透明质酸酶选自动物睾丸来源的透明质酸酶，例如从sigma-aldrich公司购买的牛睾丸来源的透明质酸酶。在本发明提供的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的合成方法中，所述步骤(3)中，当rx为叠氮钠、苯酚钠、c1-c4烷硫基钠、c1-c4烷酰硫基钠、苯甲酸钠、或苯甲酰硫基钠时，式c化合物碱性溶液中，在2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉作用下，与叠氮钠、苯酚钠、c1-c4烷硫基钠、c1-c4烷酰硫基钠、苯甲酸钠、或苯甲酰硫基钠反应，得到式d化合物，并且式d化合物中为β构型；这里，所述碱性溶液所用有机碱选自三乙胺、n-甲基吗啉、吡啶、2，6-二甲基吡啶、和二异丙基乙基胺中的一种或多种；当rx为c1-c4烷基醇时，式c化合物在hcl的烷基醇溶液中反应过夜，然后在碱性条件下释放羧基得到式d化合物，并且式d化合物中为α构型；这里，所述碱性条件下所用无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、和氢氧化锂中的一种或多种；在本发明提供的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的合成方法中，所述步骤(4)中，酸催化下指下列质子酸或路易斯酸存在下：优选地，在对甲基苯磺酸、或樟脑磺酸存在下。在本发明提供的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的合成方法中，所述步骤(5)中，所用的碱选自甲醇钠、和醋酸钠中的一种或多种。在本发明提供的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的合成方法中，所述步骤(6)中，酸催化下指下列质子酸或路易斯酸存在下：选自三氟甲磺酸、三氟甲磺酸烷基硅脂、三氟甲磺酸金属盐、和三氟化硼乙醚中的一种或多种，优选地，选自三氟甲磺酸金属盐；所述步骤(6)的反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、三氯甲烷、乙醚、和甲苯中的一种或多种，优选的选自二氯甲烷和n,n-二甲基甲酰胺的混合溶剂，二氯甲烷与n,n-二甲基甲酰胺体积比为3:1～2:1。在本发明提供的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的合成方法中，所述步骤(7)中，所用酸选自醋酸、樟脑磺酸、和对甲苯磺酸中的一种或多种。所述“选择性脱除岩藻糖上保护基r4”所用试剂选自硝酸铈铵、ddq(2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌)中的一种。在本发明提供的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的合成方法中，所述步骤(8)中，硫酸化所用试剂选自三氧化硫吡啶复合物、三氧化硫三甲胺复合物、和三氧化硫三乙胺复合物中的一种，所述硫酸化任选地在无水吡啶或者无水dmf中进行；保护基脱除在四氢呋喃和水的混合溶剂中进行，四氢呋喃与水体积比为3:1～2:1，所述的碱选用氢氧化锂和氢氧化钠中的一种或两种。第三方面，本发明提供了用于合成岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的中间体化合物，选自式d～式i化合物中的一种：其中，各取代基的定义如上面的合成方法所定义的；优选地，r为叠氮基、苯氧基、c1-c4烷硫基、c1-c4烷酰硫基、苯甲酰氧基、或苯甲酰硫基时，为β构型；r为c1-c4烷氧基时，为α构型。在本发明的特别优选实施方案中，本发明提供了用于制备上述关键中间体的中间体化合物，选自：叠氮-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]二钠盐；叠氮-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]三钠盐；叠氮-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]二钠盐；叠氮-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]三钠盐；叠氮-[(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]；叠氮-[(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]；叠氮-{(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}；叠氮-{(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]-(1→4)-[(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}；叠氮-{(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}；叠氮-{(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]-(1→4)-[(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}；甲基-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-α-d-吡喃半乳糖基)]二钠盐；甲基-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-α-d-吡喃半乳糖基)]二钠盐；甲基-[(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-α-d-吡喃半乳糖基)]；甲基-{(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-α-d-吡喃半乳糖基)]}；和甲基-{(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-α-d-吡喃半乳糖基)]}。第四方面，本发明提供了提供包含上述岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖的药物组合物。本发明提供的上述药物组合物，可以是口服或非胃肠给药的制剂形式，剂量可以是0.1-1000mg/次/日。第五方面，本发明提供了上述岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖在制备抗凝血药物中的应用。本发明所提供的岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖化合物具有良好的抗凝血活性，能够显著延长aptt(活化部分凝血酶时间)，并且对pt(凝血酶原时间)和tt(凝血酶时间)没有明显影响。本发明以较易生产、较易提取得到的硫酸软骨素聚糖为原料，通过廉价的动物睾丸来源的透明质酸酶对原料进行水解，得到便于化学修饰的寡糖片段，而后对其进行常规的保护基操作和糖基化从而得到岩藻糖基化硫酸软骨素寡糖。整条路线简洁高效，且具有可标记基团(例如叠氮基便于后期利用click反应进行标记)，为岩藻糖基化硫酸软骨素的生物学功能探索和药物化学研究提供了保障。本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书中所特别指出的方案来实现和获得。具体实施方式为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。下面通过实施例来进一步地说明本发明的可实施性，并非对本发明保护范围的限制。检测仪器：核磁：brukerav-400型核磁共振仪。质谱：brukerapexiv型质谱仪。缩略语：cdcl3为氘代氯仿etoac为乙酸乙酯meoh为甲醇hrms:高分辨质谱esi:电喷雾质谱实施例1：软骨素聚糖的合成取商品化的硫酸软骨素a钠盐25g置于2.5l盐酸-甲醇溶液(0.5％乙酰氯，v/v)中，室温搅拌24小时，抽滤除去溶剂，所得固体再次置于2.5l相同浓度的盐酸-甲醇溶液。依此操作重复换液3次，最终得到的固体溶于750ml浓度为0.1m的氢氧化钠溶液中，室温搅拌24小时。加入ir-120阳离子交换树脂中和溶液至ph＝3.5，过滤除去树脂，加入适量氢氧化钠固体回调至ph＝8.0，浓缩至干得白色糖浆。之后将此糖浆用少量蒸馏水溶解并缓慢滴入2000ml剧烈搅拌的绝对乙醇中析出白色沉淀，以减压过滤的方法收集所析出的沉淀，并用少量冷的绝对乙醇洗涤滤饼，而后将收集得到的固体在盛有无水氯化钙的干燥器中减压干燥至恒重，得15.0g软骨素聚糖，白色无定形粉末状固体。该粗产物可直接用于下步合成，无需进一步纯化。实施例2:(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-(2-脱氧-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-2-脱氧-n-乙酰氨基-d-吡喃半乳糖二钠盐、(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-(2-脱氧-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-(2-脱氧-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-2-脱氧-n-乙酰氨基-d-吡喃半乳糖三钠盐和(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-(2-脱氧-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-(2-脱氧-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-(2-脱氧-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-2-脱氧-n-乙酰氨基-d-吡喃半乳糖四钠盐的合成取实施例1得到的软骨素聚糖15.0g置于750ml的ph＝5.00的含0.15m氯化钠的0.10m乙酸钠-乙酸缓冲液中，利用恒温水浴使反应液升温至37.0℃,此时加入375mg透明质酸酶干粉(购买自sigma-aldrich公司，货号h-3506，lot#slbl1922v)，并于37.0℃下搅拌7天。反应结束将反应液升温至沸，并在105℃搅拌15min，待溶液不再继续浑浊后将其迅速冷却至室温，并与1/20体积的无水乙醇混合后减压蒸馏，浓缩至干得白色糖浆。之后将此糖浆用少量蒸馏水溶解并缓慢滴入2000ml剧烈搅拌的无水乙醇中析出白色沉淀，以减压过滤的方法收集所析出的沉淀，并用少量冷的绝对乙醇洗涤滤饼，而后将收集得到的固体在盛有无水氯化钙的干燥器中减压干燥至恒重，得22g白色无定形粉末状固体。取5.0g粗产品先用sephadexlh-20脱盐，然后用强阴离子型交换树脂进行分离，以nacl溶液洗脱(0.15m～0.20m)，馏分使用tlc监测(正丁醇/水/乙醇/醋酸＝1/1/1/0.05)，然后用sephadexlh-20脱盐，冷冻干燥分别得到目标四糖即(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-(2-脱氧-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-2-脱氧-n-乙酰氨基-d-吡喃半乳糖二钠盐(1.26g，38％)，六糖即(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-(2-脱氧-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-(2-脱氧-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-2-脱氧-n-乙酰氨基-d-吡喃半乳糖三钠盐(1.15g，35％)和八糖即(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-(2-脱氧-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-(2-脱氧-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-(2-脱氧-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-2-脱氧-n-乙酰氨基-d-吡喃半乳糖四钠盐(427mg，13％)。目标寡糖的波谱数据与文献报道一致。四糖：rf＝0.30(正丁醇/水/乙醇/醋酸＝1/1/1/0.05)；esi-q-tof(负离子模式)计算值[m-2na]2-m/z387.1095,实测值387.1082；六糖:rf＝0.24(正丁醇/水/乙醇/醋酸＝1/1/1/0.05)；esi-q-tof(负离子模式)计算值[m-3na+h]2-m/z576.6652,实测值576.6622；八糖：rf＝0.20(正丁醇/水/乙醇/醋酸＝1/1/1/0.05)；esi-q-tof(负离子模式)计算值[m-4na+2h]2-m/z766.2209,实测值766.2228.实施例3：叠氮-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]二钠盐的合成取(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-(2-脱氧-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-2-脱氧-n-乙酰氨基-d-吡喃半乳糖二钠盐(660mg,0.81mmol),n-甲基吗啉(2.4ml,24.0mmol),和叠氮钠(3.0g,46.0mmol)溶于水(15ml)，冷却至0℃，加入2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉(1.4g,8.4mmol)，搅拌15分钟后撤掉冰浴，自然升至室温继续反应36小时。反应完毕后，浓缩除去溶剂，sephadexlh-20脱盐，冷冻干燥得到白色固体(531mg,78％)。rf＝0.24(正丁醇/水/乙醇/醋酸＝1/1/1/0.05)；1hnmr(600mhz,d2o)δ4.75(1h,d,j＝9.4hz),4.54-4.50(3h,m),4.19(2h,m),4.07-4.01(2h,m),3.89(1h,dd,j＝3.1hz,j＝10.7hz),3.84-3.76(7h,m),3.73-3.70(3h,m),3.62-3.59(1h,m),3.52-3.49(2h,m),3.42-3.37(1h,m),3.36-3.32(1h,m),2.06(3h,s),2.05(3h,s)；13cnmr(150mhz,d2o)δ175.9,175.0,174.9,174.5,104.2,104.1,100.9,88.9,80.3,79.9,79.7,77.0,76.4,76.1,75.3,75.0,73.7,72.7,72.4,71.8,67.7,61.1,61.0,51.0,50.4,22.5,22.2；esi-q-tof(负离子模式)计算值[m-2na]2-m/z399.6127,实测值399.6119.实施例4：叠氮-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]三钠盐的合成取(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-(2-脱氧-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-(2-脱氧-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-2-脱氧-n-乙酰氨基-d-吡喃半乳糖三钠盐(500mg,0.41mmol),n-甲基吗啉(1.2ml,12.0mmol),和叠氮钠(1.5g,23.0mmol)溶于水(10ml)，冷却至0℃，加入2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉(0.7g,4.2mmol)，搅拌15分钟后撤掉冰浴，自然升至室温继续反应36小时。反应完毕后，浓缩除去溶剂，sephadexlh-20脱盐，冷冻干燥得到白色固体(383mg,75％)。rf＝0.30(正丁醇/水/乙醇/醋酸＝1/1/1/0.05)；1hnmr(600mhz,d2o)δ4.75(1h,d,j＝9.5hz),4.54-4.50(4h,m),4.19(1h,m),4.15-4.13(1h,m),4.07-4.00(3h,m),3.91-3.88(1h,dd,j＝2.8hz,j＝10.7hz),3.84-3.75(10h,m),3.72-3.70(5h,m),3.62-3.58(2h,m),3.54-3.49(3h,m),3.42-3.33(4h,m),2.06(3h,s),2.05(3h,s),2.04(3h,s)；13cnmr(150mhz,d2o)δ175.9,175.0,174.6,174.5,104.3,104.2,104.1,100.8,88.9,80.3,79.9,79.7,77.0,76.4,76.1,75.3,75.0,73.7,72.7,72.5,72.4,71.8,67.7,61.1,61.0,51.0,50.9,50.4,22.5,22.2；esi-q-tof(负离子模式)计算值[m-3na+h]2-m/z589.1684,实测值589.1676.实施例5：叠氮-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]二钠盐的合成取叠氮-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]二钠盐(540mg,0.64mmol)和樟脑磺酸(300mg,1.29mmol)在氩气保护下，溶于无水n,n-二甲基甲酰胺(10ml)，加入苯甲醛二甲基缩醛(1.5ml,9.6mmol)，加热至45℃，减压反应5小时。tlc监测反应完毕后，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，反应液直接使用sephadexlh-20纯化(纯水洗脱)，冷冻干燥得到白色固体(556mg,85％)。rf＝0.50(chcl3/meoh/h2o/＝1/1/0.3)；1hnmr(600mhz,d2o)δ7.61-7.57,7.50-7.48(10h,m),5.80(1h,s,phch),5.76(1h,s,phch),4.89(1h,d,j＝9.3hz),4.66(1h,d,j＝8.5hz),4.62(1h,m),4.61(1h,m),4.55(1h,d,j＝7.9hz),4.52(1h,d,j＝7.9hz),4.29-4.23(4h,m),4.21-4.17(2h,m),4.09(1h,dd,j＝3.2hz,j＝10.9hz),4.02(1h,dd,j＝3.3hz,j＝11.0hz),3.88(1h,m),3.79(1h,m),3.77-3.72(2h,m),3.71-3.69(1h,m),3.62(1h,dd,j＝j＝9.2hz),3.51-3.46(2h,m),3.35-3.25(2h,m),2.06(3h,s,ch3co),2.04(3h,s,ch3co)；13cnmr(150mhz,d2o)δ175.8,175.1,175.0,174.2,173.3,167.6,136.6,136.5,129.9,129.8,128.6,126.5,126.4,104.4,104.3,101.3,101.1,88.7,80.4,77.6,76.6,76.2,75.3,75.2,74.9,73.5,72.5,72.1,71.7,68.9,68.6,68.1,66.4,50.8,50.1,45.4,38.8,34.2,22.6,22.2；esi-q-tof(负离子模式)计算值c42h49n5o222-m/z487.6440,实测值487.6438.实施例6：叠氮-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]三钠盐的合成取叠氮-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]三钠盐(450mg,0.36mmol)和樟脑磺酸(345mg,1.50mmol)，在氩气保护下溶于无水n,n-二甲基甲酰胺(7.5ml)，加入苯甲醛二甲基缩醛(1.35ml,9.0mmol)，加热至45℃，减压反应5小时。tlc监测反应完毕后，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，反应液直接使用sephadexlh-20纯化(纯水洗脱)，冷冻干燥得到白色固体(445mg,81％)。rf＝0.45(chcl3/meoh/h2o/＝1/1/0.3)；1hnmr(600mhz,d2o)δ7.61-7.57,7.50-7.48(15h,m),5.79(1h,s,phch),5.75(2h,s,phch),4.88(1h,d,j＝9.3hz),4.67-4.64(2h,m),4.62(1h,m),4.59(1h,m),4.57-4.51(4h,m),4.27-4.22(6h,m),4.22-4.15(3h,m),4.08(1h,dd,j＝3.2hz,j＝11.0hz),4.03-4.00(2h,m),3.86(1h,m),3.78-3.69(7h,m),3.64-3.60(2h,m),3.51-3.48(2h,m),3.35-3.28(3h,m),2.06(3h,s,ch3co),2.05(3h,s,ch3co),2.04(3h,s,ch3co)；13cnmr(150mhz,d2o)δ175.7,175.1,175.0,174.2,167.7,136.7,136.6,129.9,129.8,128.7,128.6,126.6,126.5,104.5,104.4,101.3,101.1,88.7,80.5,78.0,77.6,76.7,76.2,75.3,75.2,75.0,73.6,72.5,72.1,71.7,69.0,68.6,68.2,66.4,65.6,57.0,50.8,50.1,22.6,22.2；esi-q-tof(负离子模式)计算值c63h73n6o333-m/z480.4745,实测值480.4741.实施例7：叠氮-[(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]的合成取叠氮-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]二钠盐(170mg,0.166mmol)，苯甲酸酐(1.17g,5.17mmol)溶于无水n,n-二甲基甲酰胺(7.5ml)，85℃加热反应7小时，冷却至室温，加入无水吡啶(4ml)和4-二甲氨基吡啶(41mg,0.335mmol)，常温反应36小时。tlc监测反应完全后，依次加入甲醇(4ml)和无水醋酸钠(20mg,0.24mmol)，室温反应过夜。反应液浓缩除去甲醇，加入大量无水乙醚，析出白色微黄固体，过滤除去滤液，柱层析纯化(ch2cl2/meoh30:1)得到白色固体(144mg,两步收率66％)。rf＝0.35(ch2cl2/meoh＝20:1)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.99-7.93,7.69-7.60,7.56-7.48,7.44-7.43,7.38-7.36,7.31-7.29(27h,m),5.82(1h,d,j＝6.4hz),5.43(1h,s,phch),5.37(1h,s,phch),5.09(1h,m),5.04(1h,dd,j＝j＝9.6hz),4.99(1h,dd,j＝j＝8.0hz),4.97-4.95(2h,m),4.84(1h,dd,j＝j＝8.5hz),4.56(1h,d,j＝7.4hz),4.44(1h,d,j＝8.0hz),4.41(1h,d,j＝9.9hz),4.35(1h,m),4.27(1h,m),4.10-3.97(6h,m),3.93(1h,m),3.85(2h,m),3.80-3.76(2h,m),3.72(1h,m),3.68(1h,m),3.63(3h,s,cooch3),3.57(1h,m),3.48(3h,s,cooch3),1.17(3h,s,ch3co),1.15(3h,s,ch3co)；13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ169.0,168.7,167.8,167.3,165.1,164.3,138.3,138.2,133.6,133.2,132.8,130.7,129.7,129.6,129.5,129.4,129.2,128.8,128.7,128.6,128.5,128.4,128.0,127.9,126.1,126.0,101.0,100.6,100.0,99.8,88.2,79.5,77.9,74.3,73.6,73.2,72.3,72.0,71.4,71.3,68.3,67.5,65.9,52.3,52.2,49.9,48.9,22.1,21.9；esi-q-tof(正离子模式)计算值c65h71n6o25+m/z1335.4463,实测值1335.8818.实施例8：叠氮-[(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]的合成取叠氮-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]三钠盐(350mg,0.231mmol)，苯甲酸酐(1.62g,7.26mmol)溶于无水n,n-二甲基甲酰胺(15ml)，85℃加热反应12小时，冷却至室温，加入无水吡啶(4ml)和4-二甲氨基吡啶(56mg,0.462mmol)，常温反应36小时。tlc监测反应完全后，依次加入甲醇(4ml)和无水醋酸钠(28mg,0.346mmol)，室温反应过夜。反应液浓缩除去甲醇，加入大量无水乙醚，析出白色微黄固体，过滤除去滤液，柱层析纯化(ch2cl2/meoh20:1)得到白色固体(262mg,两步收率60％)。rf＝0.28(ch2cl2/meoh＝20:1)；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.01-7.95,7.71-7.62,7.58-7.50,7.46-7.45,7.41-7.36,7.33-7.27(38h,m),5.84(1h,d,j＝6.6hz),5.45(1h,s,phch),5.38(1h,s,phch),5.34(1h,s,phch),5.08-5.03(3h,m),5.02-4.95(4h,m),4.87-4.83(2h,m),4.57(1h,d,j＝6.8hz),4.52(1h,d,j＝6.6hz),4.46(1h,d,j＝7.8hz),4.43(1h,d,j＝10.0hz),4.38(1h,m),4.28(1h,m),4.25(1h,m),4.12-3.98(10h,m),3.86(3h,m),3.80-3.78(4h,m),3.76-3.69(3h,m),3.63(3h,s,cooch3),3.61(3h,s,cooch3),3.59(1h,m),3.57(1h,m),3.51(3h,s,cooch3),1.19(3h,s,ch3co),1.16(6h,s,ch3co)；13cnmr(150mhz,dmso-d6)δ168.9,168.7,168.6,167.8,167.3,165.1,164.4,164.3,138.3,138.2,133.6,133.2,132.8,130.7,129.7,129.6,129.5,129.4,129.2,128.8,128.7,128.6,128.5,128.4,128.0,127.9,126.1,126.0,101.0,100.8,100.7,100.0,99.8,99.7,88.2,79.5,79.4,77.8,74.3,74.0,73.6,73.2,72.3,72.1,72.0,71.4,71.3,68.3,67.5,65.9,52.3,52.2,34.7,22.1,21.9；esi-q-tof(正离子模式)计算值c94h106n8o372+m/z969.8341,实测值969.8078.实施例9：叠氮-{(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}的合成取叠氮-[(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)](55.0mg,41.8μmol)和乙基-2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-1-硫-β-l-岩藻糖(137mg,0.251mmol)在氩气保护下溶于无水二氯甲烷/n,n-二甲基甲酰胺(1.8ml/0.6ml)，加入分子筛(200mg)，室温搅拌2小时，冷却至0℃，依次加入n-碘代丁二酰亚胺(75.2mg,0.334mmol)和三氟甲磺酸银(10.7mg,0.042mmol)，并保持此温度反应2.5小时，缓慢升至室温，反应过夜。加入三乙胺淬灭反应，硅藻土过滤除去分子筛，滤液蒸干，得到的固体溶于醋酸/醋酐(0.8ml/2.4ml)混合溶剂，70℃反应3小时，溶剂用甲苯带干，柱层析分离(dcm/meoh＝35:1)，减压浓缩得到白色固体(67.2mg,70％)。rf＝0.30(dcm/meoh＝25:1)，esi-q-tof(正离子模式)计算值c119h139n7o412+m/z1161.4515,实测值1161.4293。实施例10：叠氮-{(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]-(1→4)-[(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}的合成取叠氮-[(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)](71.4mg,37.5μmol)和乙基-2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-1-硫-β-l-岩藻糖(217mg,0.375mmol)在氩气保护下溶于无水二氯甲烷/n,n-二甲基甲酰胺(2.2ml/1.1ml)，加入分子筛(300mg)，室温搅拌2小时，冷却至0℃，依次加入n-碘代丁二酰亚胺(110mg,0.488mmol)和三氟甲磺酸银(14.5mg,0.056mmol)，并保持此温度反应2.5小时，缓慢升至室温，反应过夜。加入三乙胺淬灭反应，硅藻土过滤除去分子筛，滤液蒸干，得到的固体溶于醋酸/醋酐(0.8ml/2.4ml)混合溶剂，70℃反应3小时，溶剂用甲苯带干，柱层析分离(dcm/meoh＝35:1)，减压浓缩得到白色固体(78.1mg,62％)。rf＝0.30(dcm/meoh＝20:1)，esi-q-tof(正离子模式)计算值c175h202n8o612+m/z1696.6503,实测值1696.6086。实施例11：叠氮-{(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}的合成取叠氮-{(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}(46.0mg,0.02mmol)溶于二氯甲烷(2ml)和水(200μl)的混合溶剂中，加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(46mg,0.20mmol)，室温反应4小时。tlc监测反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释,有机相依次用饱和碳酸氢钠/硫代硫酸钠溶液(1：1)和饱和食盐水洗涤，并用二氯甲烷反萃三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗产物溶于80％醋酸水溶液(2.0ml)，60℃反应3小时,然后用无水甲苯带干溶剂，直接以二氯甲烷/甲醇(1:1)作为洗脱剂，使用sephadexlh-20纯化，减压浓缩得到白色固体(24.0mg,两步收率73％)。rf＝0.20(dcm/meoh8:1)；esi-q-tof(正离子模式)计算值c73h95n6nao372+m/z835.2812,实测值835.2966。实施例12：叠氮-{(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]-(1→4)-[(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}的合成取叠氮-{(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]-(1→4)-[(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}(35.7mg,0.011mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)和水(150μl)的混合溶剂中，加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(37mg,0.165mmol)，室温反应4小时。tlc监测反应结束后，反应液用二氯甲烷稀释,有机相依次用饱和碳酸氢钠/硫代硫酸钠溶液(1：1)和饱和食盐水洗涤，并用二氯甲烷反萃三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗产物溶于80％醋酸水溶液(2.0ml)，60℃反应3小时,然后用无水甲苯带干溶剂，直接以二氯甲烷/甲醇(1:1)作为洗脱剂，使用sephadexlh-20纯化，减压浓缩得到白色固体(17.8mg,两步收率71％)。rf＝0.30(dcm/meoh6:1)；esi-q-tof(正离子模式)计算值c106h134n6na2o552+m/z1208.3829，实测值1208.4847。实施例13：叠氮-{(2,4-二-o-磺酸基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-二-o-磺酸基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(2,4-二-o-磺酸基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-二-o-磺酸基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}十钠盐的合成氩气保护下，取叠氮-{(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}(24mg,14.7μmol)溶于无水n,n-二甲基甲酰胺(1.0ml)，加入三氧化硫三甲胺复合物(246mg,1.77mmol)50℃反应90小时，冷却至室温，依次加入三乙胺(100μl)和甲醇(150μl)淬灭反应，直接以二氯甲烷/甲醇1:1作为洗脱剂，使用sephadexlh-20纯化，减压浓缩得到白色固体溶于四氢呋喃-水(3:1,2ml)混合溶剂，冷却至-5℃，滴加新制1m氢氧化锂-35％过氧化氢(2:1，0.75ml)混合溶液，-5℃反应1小时，移至室温反应过夜。冰浴条件下加入甲醇(0.5ml)，缓慢滴加4m氢氧化钠溶液(1.3ml)，自然升至室温反应10小时。ir-120阳离子交换树脂中和反应液至ph＝7，过滤，并用蒸馏水洗涤树脂，滤液浓缩，以水作为洗脱剂，使用sephadexlh-20纯化，冷冻干燥，得到白色固体(22.0mg,两步收率77％)。esi-q-tof(负离子模式)计算值c40h67n7o54s82-m/z882.5244,实测值882.5250。实施例14：叠氮-{(2,4-二-o-磺酸基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-二-o-磺酸基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(2,4-二-o-磺酸基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-二-o-磺酸基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]-(1→4)-[(2,4-二-o-磺酸基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-二-o-磺酸基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}十五钠盐的合成氩气保护下，取叠氮-{(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]-(1→4)-[(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}(19.5mg,8.2μmol)溶于无水n,n-二甲基甲酰胺(0.8ml)，加入三氧化硫三甲胺复合物(206mg,1.47mmol)50℃反应90小时，冷却至室温，依次加入三乙胺(100μl)和甲醇(150μl)淬灭反应，直接以二氯甲烷/甲醇1:1作为洗脱剂，使用sephadexlh-20纯化，减压浓缩得到白色固体溶于四氢呋喃-水(3:1,2ml)混合溶剂，冷却至-5℃，滴加新制1m氢氧化锂-35％过氧化氢(2:1，0.75ml)混合溶液，-5℃反应1小时，移至室温反应过夜。冰浴条件下加入甲醇(0.5ml)，缓慢滴加4m氢氧化钠溶液(1.3ml)，自然升至室温反应10小时。ir-120阳离子交换树脂中和反应液至ph＝7，过滤，并用蒸馏水洗涤树脂，滤液浓缩，以水作为洗脱剂，使用sephadexlh-20纯化，冷冻干燥，得到白色固体(16.2mg,两步收率68％)。esi-q-tof(负离子模式)计算值c60h100n9o81s123-m/z875.3549,实测值875.3564。实施例15：甲基-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-α-d-吡喃半乳糖基)]二钠盐的合成取(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-(2-脱氧-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸基)-(1→3)-2-脱氧-n-乙酰氨基-d-吡喃半乳糖二钠盐(490mg,0.60mmol),溶于50ml盐酸-甲醇溶液(3.5％体积的乙酰氯加入无水甲醇制备而成)中，室温反应16小时，冰浴下滴加0.1m氢氧化钠溶液调节溶液ph＝12，搅拌2小时，浓缩除去溶剂，sephadexlh-20脱盐，冷冻干燥得到白色固体(345mg,70％)。rf＝0.24(正丁醇/水/乙醇/醋酸＝1/1/1/0.05)；1hnmr(400mhz,d2o)δ4.41-4.38(3h,m),4.32(1h,d,j＝8.5hz),4.06(1h,m),4.01(1h,m),3.92-3.87(2h,m),3.72-3.62(7h,m),3.59-3.57(4h,m),3.49-3.45(1h,m),3.40-3.36(5h,m),3.28-3.19(2h,m),1.92(3h,s),1.90(3h,s)；13cnmr(100mhz,d2o)δ175.9,175.0,174.9,174.5,104.2,104.1,102.2,100.9,80.4,80.2,79.7,76.1,75.3,75.0,74.9,73.7,72.7,72.5,71.8,67.8,67.7,61.1,61.0,57.1,51.0,22.6,22.3；esi-q-tof(负离子模式)计算值[m-2na]2-m/z394.1173,实测值394.1180.实施例16：甲基-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-α-d-吡喃半乳糖基)]二钠盐的合成以甲基-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-α-d-吡喃半乳糖基)]二钠盐(195mg)为原料，按照叠氮-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]二钠盐的合成方法，制备得到白色固体(200mg，84％)，rf＝0.50(chcl3/meoh/h2o/＝1/1/0.3)；esi-q-tof(负离子模式)计算值c43h52n5o232-m/z482.1486,实测值482.1473.实施例17：甲基-[(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-α-d-吡喃半乳糖基)]的合成以甲基-[(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-α-d-吡喃半乳糖基)]二钠盐(200mg)为原料，按照叠氮-[(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]的合成方法，制备得到白色固体(180mg,两步收率70％)。rf＝0.35(ch2cl2/meoh＝20:1)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.24-8.01,7.62-7.38,7.34-7.32,7.14(25h,m),6.21(1h,m),5.58-5.51(2h,m),5.47-5.46(2h,m),5.31(1h,dd,j＝j＝9.6hz),5.23(1h,m),5.08(1h,m),5.06(1h,m),4.96(1h,d,j＝8.6hz),4.91(1h,d,j＝7.1hz),4.77(1h,m),4.52(1h,m),4.47(1h,m),4.27-4.20(3h,m),4.13(1h,m),4.04-3.96(3h,m),3.90-3.86(2h,m),3.69(3h,s,cooch3),3.65(3h,s,cooch3),3.52(1h,m),3.40(4h,m),1.54(3h,s,ch3co),1.41(3h,s,ch3co)；esi-q-tof(正离子模式)计算值c66h74n3o26+[m+nh4+]m/z1324.4555,实测值1324.4960.实施例18：甲基-{(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-α-d-吡喃半乳糖基)]}的合成以甲基-[(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-α-d-吡喃半乳糖基)]为原料(130mg)，按照叠氮-{(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}的合成方法，制备得到白色固体(164.7mg,73％)。rf＝0.30(dcm/meoh＝25:1)，esi-q-tof(正离子模式)计算值c120h142n4o422+[m+2nh4]2+m/z1155.9561,实测值1155.5210。实施例19：甲基-{(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-α-d-吡喃半乳糖基)]}的合成以甲基-{(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(2,4-二-o-对甲氧苄基-3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(4,6-o-苯亚甲基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-α-d-吡喃半乳糖基)]}为原料(140mg)，按照叠氮-{(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}的合成方法，制备得到白色固体(68.6mg,两步收率70％)。rf＝0.20(dcm/meoh8:1)；esi-q-tof(正离子模式)计算值c74h102n4o382+m/z827.3081,实测值827.1324。实施例20：甲基-{(2,4-二-o-磺酸基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-二-o-磺酸基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(2,4-二-o-磺酸基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-二-o-磺酸基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-α-d-吡喃半乳糖基)]}十钠盐的合成以甲基-{(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2,4-二-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(3-o-乙酰丙酰基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(2-o-苯甲酰基-β-d-吡喃葡萄糖醛酸甲酯基)-(1→3)-(2-脱氧-2-n-乙酰氨基-α-d-吡喃半乳糖基)]}为原料(68.6mg)，按照叠氮-{(2,4-二-o-磺酸基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-二-o-磺酸基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)-(1→4)-[(2,4-二-o-磺酸基-α-l-岩藻糖基)-(1→3)-(β-d-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→3)-(4,6-二-o-磺酸基-2-脱氧-2-n-乙酰氨基-β-d-吡喃半乳糖基)]}十钠盐的合成方法，制备得到白色固体(64.0mg，两步收率78％)。1hnmr(400mhz,d2o)δ5.62(1h,d,j＝3.8hz),5.52(1h,d,j＝3.7hz),4.84(1h,m),4.80(1h,m),4.75(2h,m),4.62(1h,m),4.50-4.36(7h,m),4.25-4.06(7h,m),4.02-3.88(7h,m),3.70-3.52(8h,m),3.46(3h,s,och3),1.99(3h,s,cooch3),1.95(3h,s,cooch3),1.29(3h,d,j＝6.4hz),1.18(3h,d,j＝6.5hz)；13cnmr(100mhz,d2o)δ175.0,174.9,103.7,101.9,99.9,96.6,81.5,81.1,80.9,77.2,76.5,76.3,76.1,75.9,75.4,75.2,75.1,73.6,72.9,72.3,71.8,69.9,68.0,67.2,66.5,66.3,66.2,57.3,51.4,22.6,22.3,15.8,15.7；esi-q-tof(负离子模式)计算值c41h67n3o55s82-m/z868.5157,实测值868.5182。抗凝血活性测试对本申请的寡糖化合物j1(式j化合物，其中，y＝na，q＝1，r为叠氮基，为β构型)，j2(式j化合物，其中，y＝na，q＝2，r为叠氮基，为β构型)，j3(式j化合物，其中，y＝na，q＝3，r为叠氮基，为β构型)，j4(式j化合物，其中，y＝na，q＝4，r为叠氮基，为β构型)进行抗凝血活性测试，包括活化部分凝血酶时间(aptt)、凝血酶原时间(pt)、凝血酶时间(tt)。aptt测定整个实验按照aptt试剂盒的说明书进行操作；首先将20ul乏血小板血浆和5ul待测溶液(对照组或样品溶液)混合入测试杯并在37℃预热区孵育3min；然后向该混合体系中加入25ul的aptt试剂，再在37℃条件下继续孵育3min；接下来，将测试杯换入测试区，加入25ul预热5min的氯化钙溶液，同时立即启动记录纤维蛋白形成的时间；实验停止后，在血凝仪上读取纤维蛋白形成时间。pt测定整个实验按照pt试剂盒的说明书进行操作；首先将20ul乏血小板血浆和5ul待测溶液(对照组或样品溶液)混合入测试杯并在37℃预热区孵育3min；然后将测试杯换入测试区后加入50ul预热的pt试剂(预热时间大于10min但不超过30min)，同时立即启动记录纤维蛋白形成的时间；实验停止后，在血凝仪上读取纤维蛋白形成时间。tt测定整个实验按照tt试剂盒的说明书进行操作；首先将20ul乏血小板血浆和5ul待测溶液(对照组或样品溶液)混合入测试杯并在37℃预热区孵育3min；然后将测试杯换入测试区后加入50ul预热的tt试剂(预热时间大于10min但不超过30min)，同时立即启动记录纤维蛋白形成的时间；实验停止后，在血凝仪上读取纤维蛋白形成时间。测试结果如下(表中数据代表使aptt/pt/tt延长一倍所需浓度)：化合物aptt，μg/mlpt，μg/mlpt，μg/mlj1120.39＞128>128j222.73＞128>128j39.71>128>128j46.56>128>128低分子量肝素(依诺肝素钠)11.61>1284～8虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。当前第1页1 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