一种磺胺嘧啶钠晶型及其制备方法与流程

本发明属于原料药、晶型制备
技术领域：
，具体涉及一种磺胺嘧啶钠晶型及其制备方法。
背景技术：
：磺胺嘧啶钠(sulfadiazinesodium)为广谱抗菌药物，对革兰氏阳性、阴性菌、以及耐药的金黄色葡萄球菌均有良好的抗菌作用。可用于尿路感染、呼吸系统感染，肠道感染及皮肤软组织感染等。磺胺嘧啶钠为白色粉末，无臭，味微苦，在水中易溶，在乙醇中微溶。现行的磺胺嘧啶钠制备方法为磺胺嘧啶与氢氧化钠溶液反应，以甲醇或乙醇作为结晶溶剂，得到磺胺嘧啶钠结晶液，过滤、干燥制得磺胺嘧啶钠。中国专利cn109134388a报道，在结晶过程中使用乙醇替代甲醇作为结晶溶剂，可降低毒性，降低回收成本。但使用常规方法制备的磺胺嘧啶钠常温放置易变色、吸潮结块，药物稳定性差，影响制剂工艺稳定性。技术实现要素：本发明旨在解决现有技术中存在的问题，提供了一种磺胺嘧啶钠晶型及其制备方法，该晶型在高温高湿下稳定性好，不易引湿，纯度高、收率好，且生物利用度高。本发明技术方案如下：本发明提供了一种磺胺嘧啶钠晶型，所述晶型的x射线粉末衍射图谱在2θ为9.541±0.2、12.562±0.2、19.297±0.2、20.999±0.2、21.917±0.2、22.979±0.2、25.460±0.2处有特征峰。所述的磺胺嘧啶钠晶型的x-射线粉末衍射图谱如图1所示。所述磺胺嘧啶钠晶型的制备方法，具体步骤如下：(1)将磺胺嘧啶钠粗品溶解于异丙醇-水混合液中，过滤，得滤液；(2)向步骤(1)所得滤液中加入活性炭，搅拌1小时，过滤，得滤液；(3)搅拌下，向步骤(2)所得滤液中缓慢滴加异丙醇，滴加异丙醇的体积为步骤(1)中异丙醇-水混合液体积的10-20％；直到有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；(4)过滤，滤饼用10ml的90％异丙醇溶液洗涤，滤饼摊开，40℃真空干燥。步骤(1)中所述磺胺嘧啶钠粗品与异丙醇-水混合液质量体积比为15-20:100。步骤(1)中所述异丙醇-水混合液中异丙醇浓度为5-15％。优选地，步骤(1)中所述磺胺嘧啶钠粗品与异丙醇-水混合液质量体积比为15-18:100；所述异丙醇-水混合液中，异丙醇浓度为8-12％。步骤(2)中活性炭的加入量为磺胺嘧啶钠净粗品量的8-10％(重量百分比)。步骤(3)所述异丙醇的滴加体积为步骤(1)异丙醇-水混合液体积的15-20％，滴加速度为0.5-1.8ml/分钟。有益效果：本发明提供了一种理化性质稳定、不易引湿，纯度高、收率好，生物利用度高的磺胺嘧啶钠晶型，为磺胺嘧啶钠制剂制备中的原料药提供了更多选择。附图说明图1本发明晶型的x射线衍射图；图2实施例8中的药-时曲线。具体实施方式以下将通过实施例形式的具体实施方式，对上述内容做进一步的详细说明。但不应该将此理解为上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本
发明内容所实现的技术均属于范围内。实施例1第一步将磺胺嘧啶钠粗品18g溶解于100ml的异丙醇-水混合溶剂中，所述混合溶剂中，异丙醇溶液浓度为5％，过滤；第二步室温下，向第一步滤液中加入活性炭1.8g，搅拌1小时，过滤；第三步搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加异丙醇15ml，滴加速度为1.0ml/分钟，至有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；第四步过滤，滤饼用10ml的90％异丙醇溶液洗涤，滤饼摊开，40℃真空干燥。得本发明所述晶型，其x射线粉末衍射图见附图1，照永停滴定法检测纯度为99.94％，收率为92.35％。实施例2第一步将磺胺嘧啶钠粗品16g溶解于100ml的异丙醇-水混合溶剂中，所述混合溶剂中，异丙醇溶液浓度为10％，过滤；第二步室温下，向第一步滤液中加入活性炭1.3g，搅拌1小时，过滤；第三步搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加异丙醇15ml，滴加速度为1.1ml/分钟，至有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；第四步过滤，滤饼用10ml的90％异丙醇溶液洗涤，滤饼摊开，40℃真空干燥。得本发明所述晶型，其x射线粉末衍射图见附图1，照永停滴定法检测纯度为99.91％，收率为91.47％。实施例3第一步将磺胺嘧啶钠粗品17g溶解于100ml的异丙醇-水混合溶剂中，所述混合溶剂中，异丙醇溶液浓度为12％，过滤；第二步室温下，向第一步滤液中加入活性炭1.5g，搅拌1小时，过滤；第三步搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加异丙醇17ml，滴加速度为1.1ml/分钟，至有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；第四步过滤，滤饼用10ml的90％异丙醇溶液洗涤，滤饼摊开，40℃真空干燥。得本发明所述晶型，其x射线粉末衍射图见附图1，照永停滴定法检测纯度为99.88％，收率为92.36％。实施例4第一步将磺胺嘧啶钠粗品15g溶解于100ml的异丙醇-水混合溶剂中，所述混合溶剂中，异丙醇溶液浓度为15％，过滤；第二步室温下，向第一步滤液中加入活性炭1.2g，搅拌1小时，过滤；第三步搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加异丙醇20ml，滴加速度为1.8ml/分钟，至有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；第四步过滤，滤饼用10ml的90％异丙醇溶液洗涤，滤饼摊开，40℃真空干燥。得本发明所述晶型，其x射线粉末衍射图见附图1，照永停滴定法检测纯度为99.83％，收率为93.45％。实施例5第一步将磺胺嘧啶钠粗品20g溶解于100ml的异丙醇-水混合溶剂中，所述混合溶剂中，异丙醇溶液浓度为5％，过滤；第二步室温下，向第一步滤液中加入活性炭2.0g，搅拌1小时，过滤；第三步搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加异丙醇20ml，滴加速度为1.0ml/分钟，至有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；第四步过滤，滤饼用10ml的90％异丙醇溶液洗涤，滤饼摊开，40℃真空干燥。得本发明所述晶型，其x射线粉末衍射图见附图1，照永停滴定法检测纯度为99.88％，收率为93.06％。实施例6引湿性实验分别取实施例1-3、磺胺嘧啶钠粗品的产品各5克，平铺于称量瓶内，供试品厚度为1mm，将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％的条件下24h，计算增重百分率。数据记录如表1。表1引湿性实验结果样品外观吸湿增重对比实施例1白色粉末4.60％实施例1白色粉末1.72％实施例2白色粉末1.73％实施例3白色粉末1.73％表1数据说明，本发明实施例产品在高湿条件下外观基本无变化，吸湿增重明显低于于磺胺嘧啶钠粗粉。实施例7稳定性试验分别取实施例1-3、磺胺嘧啶钠粗品的产品各5克，平铺于表面皿中，置于恒温恒湿箱中，于40℃，相对湿度30±5％条件下存放30天后取出，考察外观、含量变化。数据记录如表2。表2稳定性实验结果表2数据说明，本发明实施例产品在高温条件下外观和含量变化不大，说明磺胺嘧啶钠晶型的稳定性明显好于普通的磺胺嘧啶钠粗品。实施例8生物利用度试验选取12只健康spf鸡随机分为a、b、c三组，每组4只。三组spf鸡禁食12h(禁水8h)后，按照200mg/kg的用量，a组静脉注射市售磺胺嘧啶钠注射液，b组灌服磺胺嘧啶钠粗粉，c组灌服实施例1中的磺胺嘧啶钠晶型，分别于给药前和给药后5min，10min，15min，20min，30min，40min，1h，2h，4h，8h，12h，24h于鸡翼下静脉采血，待血样全部采集完后，用annino显色法处理。再用分光光度计测定其od值，波长为525nm。绘制药-时曲线，计算各时间点血液中磺胺嘧啶钠的浓度。实验结果见表3，表4，说明书附图2。表3不同给药组各时间点平均血药浓度表4药代动力学实验结果实验制剂cmax/ug/mltmax/hauc0-48hf相对/％静脉注射组0.89±0.220.083227.3±23.0100.00％磺胺嘧啶钠粗品组0.30±0.074181.4±25.779.81％实施例1服药组0.31±0.104203.7±20.489.62％实验结果显示，实施例1中磺胺嘧啶钠的晶型与磺胺嘧啶钠粗品相比cmax数值相当，tmax相同，但auc值更高，相对生物利用度提高近10％。虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但熟悉本
技术领域：
的技术人员应当理解，我们所描述的具体的实施例只是说明性的，而不是用于对本发明的范围的限定，熟悉本
技术领域：
的技术人员在依照本发明的精神所做的等效修饰以及变化，都应当涵盖在本发明的权利要求所保护的范围内。当前第1页12