一种不对称合成手性烯酸酯的方法与流程

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新的不对称催化合成手性烯酸酯的方法。

背景技术：

手性烯酸酯(式1)是一些天然产物与手性农药的重要骨架与合成原料，在不对称合成领域具有重要的地位(hesse,m.j.；butts,c.p.；willis,c.l.；aggarwal,v.k.angew.chem.,int.ed.2012,51,12444-12448.fehr,c.；chaptal-gradoz,n.；galindo,j.chem.-eur.j.2002,8,853-858.)。另外，手性烯酸酯含有烯基、酯基两个官能团，可以转化为多种化合物。例如，通过水解反应合成手性羧酸，通过还原反应得到手性烷基酯，通过烯烃复分解反应合成长链的手性烯酸酯，利用不对称双羟基化反应合成手性羟基内酯等(denhartog；timmacia；beatrizminnaard；adriaanj.feringa；benl.,adv.synth.catal.,2010.352,999-1013.)。这些手性烯酸酯衍生物是合成手性农药、手性医药与手性天然产物的重要中间体。1988年，grieco等以(r)-2-甲基-3-戊烯酸为原料，实现了细胞骨架稳定剂jasplakinolide的全合成(grieco,p.a.；hon,y.s.；perez-medrano,a.j.am.chem.soc.1988,110,1630-1631.靖旭；孙金隆；张晓芸；唐可欣；尹青令；吴海燕；王金红；王济潍；成敏中国药理学通报2013,29,1079-1083.)。1999年，mori等利用(s)-2-甲基丁酸甲酯，完成了小白鼠性活性成分(s)-2-仲丁基-4,5-二氢噻唑的合成(tashiro,t.；mori,k.eur.j.org.chem.1999,2167-2173.)。2003年，kitahara等利用(r)-与(s)-2-甲基丁酸苄酯合成了(r)-与(s)-n-仲丁基吡咯烷，这两种化合物是从干鱿鱼挥发物中分离提取的天然产物(tachihara,t.；ishizaki,s.；kurobayashi,y.；tamura,h.；ikemoto,y.；onuma,a.；kitahara,t.flavourfragrancej.2003,18,305-308.)。

目前，获得手性烯酸酯主要有不对称光解反应与不对称烯丙基烷基化两种方法。1990年，pete等研究了手性氨基醇与麻黄碱催化的α,β-不饱和酯的不对称光解反应，得到了一系列手性β,γ-不饱和酯(upto84％yield，71％ee)(piva,o.；mortezaei,r.；henin,f.；muzart,j.；pete,j.p.j.am.chem.soc.1990,112,9263-9272.)。此后，该研究组用(+)-樟脑衍生物催化α,β-不饱和酯的不对称光解反应，得到了91％ee的最优结果(piva,o.；pete,j.p.tetrahedronlett.1990,31,5157-5160.)。2003年，hoveyda等研究了二肽schiff手性配体与铜催化的γ-磷酸酯基-α,β-不饱和酯与二烷基锌的不对称烯丙基烷基化反应，得到了一系列α-烷基β,γ-不饱和酯(upto93％yield，97％ee)(murphykerry,e.；hoveydaamir,h.j.am.chem.soc.2003,125,4690-4691.)。2010年，feringa等实现了二茂铁氮磷手性配体与铜催化的4-溴-2-丁烯酸苄酯与甲基格氏试剂的不对称烯丙基烷基化反应，得到了98％ee的(s)-2甲基-3-丁烯酸苄酯(denhartog,t.；macia,b.；minnaard,a.j.；feringa,b.l.adv.synth.catal.2010,352,999-1013.)。

综上所述，手性烯酸酯的合成研究还处于初始阶段，合成方法很少。利用不对称kumada交叉偶联反应可以高效、简捷地构建手性叔碳与季碳原子。因此，本发明研究利用不对称kumada交叉偶联反应实现手性烯酸酯的不对称合成具有重要的理论意义与应用价值。

技术实现要素：

本发明旨在提供一种不对称催化合成手性烯酸酯的新方法。该方法利用双噁唑啉手性配体与钴催化的外消旋的2-卤代羧酸酯与烯基格氏试剂的不对称kumada交叉偶联反应，直接酯的α位引入烯基，合成手性烯酸酯。具有反应条件温和、对环境友好、反应产率较好(upto80％yield)，产物光学纯度高(upto93％ee)等优点。本发明不对称催化合成手性烯酸酯的方法参见式2。

本发明不对称催化合成手性烯酸酯步骤如下。

(1)与异丁烯基格氏试剂的反应

氩气保护下，钴盐和双噁唑啉手性配体l1在室温下进行配体交换反应，降温至-40℃，加入外消旋的2-卤代羧酸酯，滴入异丁烯基格氏试剂，继续搅拌反应。反应完成后，将反应淬灭、分液、萃取，干燥与减压浓缩，最后进行柱色谱分离，得到手性烯酸酯。

(2)与其他烯基格氏试剂的反应

氩气保护下，在lii、钴盐和双噁唑啉手性配体l2的混合物中，加入thf，在室温下进行配体交换反应，降温至-20℃，加入外消旋的2-卤代羧酸酯，滴入烯基格氏试剂，继续搅拌反应。反应完成后，将反应淬灭、分液、萃取，干燥与减压浓缩，最后进行柱色谱分离，得到手性烯酸酯。

表1与表2为利用不对称催化kumada交叉偶联反应合成手性烯酸酯类化合物示例。

表1外消旋2-溴代羧酸酯与异丁烯基格氏试剂的不对称kumada交叉偶联反应

表2外消旋2-溴代羧酸酯与烯基格氏试剂的不对称kumada交叉偶联反应

具体实施方式

实施例1

(s)-2,4-二甲基-3-戊烯酸苄酯3a的合成

在干燥的史莱克反应瓶中加入无水cocl2(6.5mg,0.05mmol),通入氩气，真空干燥2h，加入双唑啉手性配体l1(37.6mg,0.06mmol)和无水thf(3ml)，室温搅拌反应2h后，将反应温度降到-40℃，加入2-溴丙酸苄酯(60.8mg,0.25mmol)，缓慢滴加2-甲基-1-丙烯基溴化镁(2.7ml,0.37m四氢呋喃溶液，1.0mmol)，在-40℃下继续搅拌反应5h，加入饱和氯化铵水溶液(3ml)淬灭反应。分液，水层用乙醚(10ml×4)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯80:1)，得到淡黄色油状物3a(43.7mg,产率80％，光学纯度91％)。[α]d²⁰＝+74.09(c0.77,chcl3)；¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.37–7.31(m,5h),5.20–5.16(m,1h),5.12(s,2h),3.39(dq,j＝9.2,7.0hz,1h),1.72(d,j＝1.2hz,3h),1.66(d,j＝1.2hz,3h),1.23(d,j＝7.0hz,3h).¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ175.23,136.29,134.15,128.45,127.98,127.82,123.77,66.03,39.02,25.63,18.03,17.97.hrms(esi):calcdforc14h19o2[m+h]⁺219.13796,found219.13784.

实施例2

(s)-2-甲基-3-丁烯苄酯4a的合成

在干燥的史莱克反应瓶中加入无水lii(26.8mg,0.2mmol)和cocl2(13.0mg,0.1mmol),通入氩气，真空干燥2h，加入双唑啉手性配体l2(56.7mg,0.12mmol)和无水thf(3ml)，室温下搅拌反应2h。将反应温度降到-20℃，加入2-溴丙酸苄酯(60.8mg,0.25mmol)，搅拌下缓慢滴加乙烯基溴化镁(2.1ml,0.6m四氢呋喃溶液，1.25mmol)，在-20℃下继续搅拌反应24h。加入饱和氯化铵水溶液(3ml)淬灭反应，分液，水层用乙醚(10ml×4)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯80:1)，浓缩得淡黄色油状物4a(23.8mg,产率50％，光学纯度90％)。[α]d²⁰＝+12.19(c0.85,chcl3)；¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.40–7.30(m,5h),5.95(ddd,j＝17.4,10.2,7.4hz,1h),5.19–5.18(m,1h),5.14(s,2h),5.13–5.10(m,1h),3.21(dd,j＝14.2,7.1hz,1h),1.31(d,j＝7.0hz,3h).¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ170.04,135.18,128.62,128.52,128.47,128.16,127.98,116.04,67.58,39.96,21.63.hrms(esi):calcdforc12h15o2[m+h]⁺191.10666,found191.10613.