本发明属于化学合成技术领域，具体涉及咪唑醇类四氢黄连肟缀合物及其制备方法和应用。
背景技术：
天然黄连素是一类具有稠环芳香烃结构的季胺类异喹啉生物碱，其独特的稠环芳香烃结构及正负离子中心易于通过静电、氢键、π-π堆积、疏水作用等多种非共价键力与生物体内的多种酶、蛋白质及其他活性位点发生作用，因而表现出多种生物活性。但由于黄连素具有较大的刚性使其在水中溶解度小，导致其吸收差、生物利用度低、患者用药次数多、耐受性与疗效差等缺点，进而直接限制了它在临床中的应用。四氢黄连素作为黄连素的类似物，在一定程度上改善了分子柔性，有利于提高溶解度进而提高生物利用度，因此近些年在药物化学领域表现出巨大的开发价值和广阔的应用前景，使得越来越多的研究工作致力于以四氢黄连素为基本骨架的药物研发，包括在抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗结核、抗癌、抗糖尿病、消炎镇痛、抗老年痴呆症等多个方面的积极探索。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供咪唑醇类四氢黄连肟缀合物及其可药用盐；目的之二在于提供咪唑醇类四氢黄连肟缀合物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供咪唑醇类四氢黄连肟缀合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；目的之四在于提供所述的咪唑醇类四氢黄连肟缀合物及其可药用盐的制剂。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、咪唑醇类四氢黄连肟缀合物及其可药用盐，结构如通式i所示：
式中，
r1、r2和r3为氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、羟基、氰基、羧基或硝基；
r4为烷基、环烷基、芳基、氰基、烯基、炔基、酯基、羧基、羟基、巯基或氨基；
n为0-18的整数。
优选的，
r1为氢或甲基；
r2和r3为氢或硝基；
r4为甲基、叔丁基、烯基或芳基；
n为0或1。
优选的，为下述化合物中的任一种：
优选的，所述可药用盐为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的咪唑醇类四氢黄连肟缀合物及其可药用盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：
a、中间体ii的制备：以黄连素为起始原料经去甲基化反应得到小檗红碱，将所述小檗红碱经还原反应得到9-羟基四氢黄连素，将所述9-羟基四氢黄连素与六次甲基四胺在三氟乙酸中反应即得中间体ii；
b、中间体iii的制备：将中间体ii溶于n,n-二甲基甲酰胺中，在碱作用下与环氧氯丙烷发生亲核取代反应即得中间体iii；
c、中间体iv的制备：将中间体iii溶于n,n-二甲基甲酰胺中，在碱作用下与2-甲基-5-硝基咪唑发生反应即得中间体iv；
d、中间体v的制备：将中间体iii溶于n,n-二甲基甲酰胺中，在碱作用下与4-硝基咪唑发生反应即得中间体v；
e、通式i所示的咪唑醇类四氢黄连肟缀合物的制备：将中间体iv或v溶于有机溶剂后，在碱的作用下与伯胺发生缩合反应，即得通式i所示的咪唑醇类四氢黄连肟缀合物。
优选的，
步骤a中，所述去甲基化反应的温度为190℃；所述还原反应的试剂为硼氢化钠；所述9-羟基四氢黄连素与六次甲基四胺的物质的量之比为1:1.2；
步骤b中，所述中间体ii、环氧氯丙烷和碱的物质的量之比为1:1.5:1.5，所述碱为碳酸钾；所述亲核取代反应具体为在80℃下反应6h；
步骤c中，所述中间体iii、2-甲基-5-硝基咪唑和碱的物质的量之比1:1:1.5，所述碱为碳酸钾；所述反应具体为在80℃下反应8h；
步骤d中，所述中间体iii、4-硝基咪唑和碱的物质的量之比1:1:1.5，所述碱为碳酸钾；所述反应具体为在80℃下反应8h；
步骤e中，所述中间体iv或v与碱和伯胺的物质的量之比1:1.5:1.5；所述碱为碳酸钾；所述有机溶剂为乙腈；所述缩合反应具体为在80℃下反应6h。
3、所述的咪唑醇类四氢黄连肟缀合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc25923、金黄色葡萄球菌atcc29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc27853、大肠杆菌atcc25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌atcc90023或近平滑假丝酵母菌atcc22019中的一种或多种。
4、含所述的咪唑醇类四氢黄连肟缀合物及其可药用盐的制剂。
优选的，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
本发明的有益效果在于：本发明提供了咪唑醇类四氢黄连肟缀合物及其制备方法和应用，本发明利用药物设计拼合原理，在四氢黄连素12位上引入了肟类基团，设计合成了一系列咪唑醇类四氢黄连肟缀合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc25923、金黄色葡萄球菌atcc29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc27853、大肠杆菌atcc25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌atcc90023、近平滑假丝酵母菌atcc22019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1、中间体ii的制备
以黄连素为起始原料在190℃下经去甲基化反应得到小檗红碱，以硼氢化钠为还原反应的试剂将小檗红碱经还原反应得到9-羟基四氢黄连素，在150ml圆底烧瓶中加入9-羟基四氢黄连素(15g，46mmol)和六次甲基四胺(7.710g,55mmol)，以三氟乙酸(100ml)作溶剂，120℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束。用质量分数10％的稀硫酸水解，再用饱和碳酸氢钠溶液调ph为中性，用乙酸乙酯溶液萃取，再经浓缩、重结晶、干燥等后处理即得中间体ii(11.68g)，产率77.9％。
实施例2、中间体iii的制备
参考文献“sunh.,ansarim.f.,battinin.,bheemanaboinar.r.y.andzhouc.h.,novelpotentialartificialmrsadnaintercalators:synthesisandbiologicalevaluationofberberine-derivedthiazolidinediones.org.chem.front.,2019,6,319”所述方法进行制备。
实施例3、中间体iv的制备：
2-甲基-5-硝基咪唑(155mg,1.22mmol)和碳酸钾(253mg,1.83mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(45ml)中80℃搅拌1h。冷却至室温后，将中间体iii(500mg,1.22mmol)加入反应液中80℃反应8h。反应停止后用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗2-3遍，之后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂。粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，30:1，v/v)得到282mg中间体iv，产率：43.2％。
实施例4、中间体v的制备：
4-硝基咪唑(138mg,1.22mmol)和碳酸钾(253mg,1.83mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(45ml)中80℃搅拌1h。冷却至室温后，将中间体iii(500mg,1.22mmol)加入反应液中80℃反应8h。反应停止后用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗2-3遍，之后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂。粗产品经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，30:1，v/v)得到383mg中间体v，产率：60.1％。
实施例5、化合物i-1的制备：
中间体iv(400mg,0.74mmol)、甲基胺羟胺盐酸盐(88mg,1.11mmol)和碳酸钾(154mg,1.11mmol)在乙腈(35ml)中80℃反应6h。反应结束后，减压蒸馏出溶剂。所得粗产品进一步经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷，3/7，v/v)得到91mg化合物i-1，产率：21.6％。熔点：152–153℃；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.45(s,1h,ch＝n-o),8.28(s,1h,imi-h),7.23(s,1h,ber-11-h),7.06(s,1h,ber-1-h),6.67(s,1h,ber-4-h),5.95(d,j＝2.8hz,2h,och2o),5.50(s,1h,oh),4.29–4.24(m,1h,ber-8-h),4.19(t,j＝16.8hz,1h,ber-8-h),4.08(t,j＝11.2hz,2h,och2),4.01–3.99(m,1h,choh),3.90(s,3h,n-och3),3.82(s,3h,och3),3.59–3.54(m,1h,ber-13-h),3.40–3.36(m,2h,imi-ch2),3.11–3.09(m,1h,ber-13-h),2.90(d,j＝17.1hz,2h,ber-5-h),2.62(d,j＝15.3hz,1h,ber-6-h),2.45(d,j＝9.1hz,2h,ber-6-h),2.42(s,3h,ch3)ppm.
实施例6、化合物i-2的制备：
中间体iv(400mg,0.74mmol)、乙基羟胺盐酸盐(108mg,1.11mmol))和碳酸钾(154mg,1.11mmol)在乙腈(35ml)中80℃反应6h。反应结束后，减压蒸馏出溶剂。所得粗产品进一步经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷，3/7，v/v)得到91mg化合物i-2，产率：21.1％。熔点：208–209℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.45(s,1h,ch＝n-o),8.28(s,1h,imi-h),7.23(s,1h,ber-11-h),7.06(s,1h,ber-1-h),6.67(s,1h,ber-4-h),5.95(d,j＝2.8hz,2h,och2o),5.50(s,1h,oh),4.29–4.24(m,1h,ber-8-h),4.19(t,j＝16.8hz,1h,ber-8-h),4.08(t,j＝11.2hz,2h,och2),4.01–3.99(m,1h,ber-14-h),3.93-3.92(m,1h,choh),3.90(s,3h,n-och3),3.82(s,3h,och3),3.56–3.53(m,1h,ber-13-h),3.40–3.36(m,2h,imi-ch2),3.11–3.09(m,1h,ber-13-h),2.90(d,j＝17.1hz,2h,ber-5-h),2.62(d,j＝15.3hz,1h,ber-6-h),2.45(d,j＝9.1hz,1h,ber-6-h),2.42(s,3h,ch3)ppm.
实施例7、化合物i-3的制备：
中间体iv(400mg,0.74mmol)、叔丁基羟胺盐酸盐(140mg,1.11mmol)和碳酸钾(154mg,1.11mmol)在乙腈(35ml)中80℃反应6h。反应结束后，减压蒸馏出溶剂。所得粗产品进一步经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷，3/7，v/v)得到98mg化合物i-3，产率：21.7％。熔点：228–229℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.34(s,1h,ch＝n-o),8.28(s,1h,imi-h),7.23(s,1h,ber-11-h),7.01(s,1h,ber-1-h),6.67(s,1h,ber-4-h),5.95(d,j＝6.2hz,2h,och2o),5.51(s,1h,oh),4.30–4.17(m,2h,ber-8-h),4.10(d,j＝6.1hz,2h,och2),4.00(d,j＝5.2hz,1h,ber-14-h),3.94–3.89(m,1h,choh),3.82(s,3h,och3),3.63–3.58(m,1h,ber-13-h),3.4-3.37(m,2h,imi-ch2),3.11(d,j＝8.6hz,1h,ber-13-h),2.95–2.88(m,2h,,ber-5-h),2.62(d,j＝15.6hz,1h,ber-6-h),2.46(d,j＝15.1hz,1h,ber-6-h),2.42(s,3h,ch3),1.32(s,9h,c(ch3)3)ppm.
实施例8、化合物i-4的制备：
中间体iv(400mg,0.74mmol)、烯丙基羟胺盐酸盐(121mg,1.11mmol)和碳酸钾(154mg,1.11mmol)在乙腈(35ml)中80℃反应6h。反应结束后，减压蒸馏出溶剂。所得粗产品进一步经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷，3/7，v/v)得到97mg化合物i-4，产率：22.0％。熔点：180–181℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.49(s,1h,ch＝n-o),8.28(s,1h,imi-h),7.22(s,1h,ber-11-h),7.04(s,1h,ber-1-h),6.67(s,1h,ber-4-h),6.04(ddd,j＝22.4,10.7,5.6hz,1h,ch2＝ch-ch2),5.95(d,j＝3.0hz,2h,och2o),5.49(s,1h,oh),5.35(d,j＝17.3hz,1h,ch2＝ch),5.24(d,j＝10.4hz,1h,ch2＝ch),4.64(d,j＝5.4hz,2h,ch2＝ch-ch2),4.26(dd,j＝16.8,9.2hz,1h,ber-8-h),4.20(t,j＝16.8hz,1h,ber-8-h),4.10–4.05(m,2h,och2),4.00(dd,j＝9.7,4.7hz,1h,ber-14-h),3.94–3.90(m,1h,choh),3.81(s,3h,och3),3.59–3.56(m,1h),3.38(dd,j＝15.8,9.0hz,2h,imi-ch2),3.11–3.10(m,1h),2.90(dd,j＝14.6,7.6hz,1h,ber-5-h),2.62(d,j＝15.3hz,1h,ber-6-h),2.45(d,j＝12.7hz,1h,ber-6-h),2.41(s,3h,ch3)ppm.
实施例9、化合物i-5的制备：
中间体iv(400mg,0.74mmol)、苄基羟胺盐酸盐(154mg,1.11mmol)和碳酸钾(154mg,1.11mmol)在乙腈(35ml)中80℃反应6h。反应结束后，减压蒸馏出溶剂。所得粗产品进一步经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷，3/7，v/v)得到102mg化合物i-5，产率：21.3％。熔点：128–129℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h,ch＝n-o),8.28(s,1h,imi-h),7.42(d,j＝7.3hz,2h,ph),7.38(t,j＝7.4hz,2h,ph),7.32(t,j＝7.1hz,1h,ph),7.23(s,1h,ber-11-h),7.02(s,1h,ber-1-h),6.67(s,1h,ber-4-h),5.95(d,j＝5.8hz,2h,och2o),5.50(s,1h,oh),5.17(s,2h,ch2ph),4.28–4.24(m,1h,ber-8-h),4.21(d,j＝16.6hz,1h,ber-8-h),4.10–4.05(m,2h,och2),4.00(d,j＝7.6hz,1h,ber-14-h),3.93–3.90(m,1h,choh),3.81(s,3h,och3),3.55(d,j＝13.8hz,1h,ber-13-h),3.40–3.36(m,2h,imi-ch2),3.10(d,j＝4.8hz,1h,ber-13-h),2.90(d,j＝15.9hz,2h,ber-5-h),2.62(d,j＝18.0hz,1h,ber-6-h),2.45(m,1h,ber-6-h),2.41(s,3h,ch3)ppm.
实施例10、化合物i-6的制备：
中间体v(300mg,0.57mmol)、苄基羟胺盐酸盐(137mg,0.86mmol)和碳酸钾(119mg,0.86mmol)在乙腈(30ml)中80℃反应6h。反应结束后，减压蒸馏出溶剂。所得粗产品进一步经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷，3/7，v/v)得到79mg化合物i-6，产率：21.9％。熔点：148–149℃。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h,ch＝n-o),8.39(s,1h,imi-5-h),7.86(s,1h,imi-2-h),7.42(d,j＝7.1hz,2h,ph),7.38(t,j＝7.3hz,2h,ph),7.32(t,j＝7.0hz,1h,ph),7.23(s,1h,ber-11-h),7.02(s,1h,ber-1-h),6.67(s,1h,ber-4-h),5.96(d,j＝3.7hz,2h,och2o),5.55(s,1h,oh),5.17(s,2h,phch2),4.39–4.34(m,1h,ber-8-h),4.19–4.14(m,3h,ber-8-h,och2),3.94(dt,j＝8.4,4.1hz,1h,ber-14-h),3.86(dd,j＝10.5,4.9hz,1h,choh),3.81(s,3h,och3),3.54(dd,j＝16.4,3.3hz,1h,ber-13-h),3.37(d,j＝8.0hz,2h,imi-ch2),3.10(d,j＝8.5hz,1h,ber-13-h),2.94–2.87(m,2h,ber-5-h),2.61(d,j＝15.8hz,1h,ber-6-h),2.45(d,j＝11.5hz,1h,ber-6-h)ppm.
实施例11、化合物i-7的制备：
中间体v(400mg,0.76mmol)、甲基羟胺盐酸盐(95mg,1.14mmol)和碳酸钾(158mg,1.14mmol)在乙腈(35ml)中80℃反应6h。反应结束后，减压蒸馏出溶剂。所得粗产品进一步经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷，3/7，v/v)得到107mg化合物i-7，产率：25.4％。熔点：141–142℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.45(s,1h,ch＝n-o),8.39(s,1h,imi-5-h),7.86(s,1h,imi-2-h),7.22(s,1h,ber-11-h),7.06(s,1h,ber-1-h),6.67(s,1h,ber-4-h),5.95(d,j＝3.4hz,2h,och2o),5.56(s,1h,oh),4.39–4.35(m,1h,ber-8-h),4.19–4.14(m,2h,och2),4.11(dd,j＝11.2,8.1hz,1hber-8-h),3.95–3.92(m,1h,ber-14-h),3.90(s,3h,n-och3),3.88–3.84(m,1h,choh),3.81(s,3h,och3),3.55(d,j＝13.6hz,1h,ber-13-h),3.37(d,j＝15.7hz,2h,imi-ch2),3.10(d,j＝5.4hz,1h,ber-13-h),2.90(d,j＝16.6hz,2h,ber-5-h),2.62(d,j＝15.4hz,1h,ber-6-h),2.46(dd,j＝18.4,6.9hz,1h,ber-6-h)ppm.
实施例12、化合物i-8的制备：
中间体v(400mg,0.76mmol)、乙基羟胺盐酸盐(111mg,1.14mmol))和碳酸钾(158mg,1.14mmol)在乙腈(35ml)中80℃反应6h。反应结束后，减压蒸馏出溶剂。所得粗产品进一步经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷，3/7，v/v)得到109mg化合物i-8，产率：25.3％。熔点：212–213℃。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.44(s,1h,ch＝n-o),8.39(s,1h,imi-5-h),7.86(s,1h,imi-2-h),7.23(s,1h,ber-11-h),7.06(s,1h,ber-1-h),6.67(s,1h,ber-4-h),5.95(s,2h,och2o),5.54(s,1h,oh),4.37(dd,j＝18.3,7.1hz,1h,ber-8-h),4.20–4.13(m,5h,ber-8-h,och2,och2ch3),3.95–3.92(m,1h,ber-14-h),3.87–3.85(m,1h,choh),3.81(s,3h,och3),3.56(d,j＝15.2hz,1h,ber-13-h),3.37(d,j＝14.2hz,2h,imi-ch2),3.11(d,j＝5.2hz,1h,ber-13-h),2.90(t,j＝11.1hz,2h,ber-5-h),2.62(d,j＝15.5hz,1h,ber-6-h),2.45(d,j＝11.0hz,2h,ber-6-h),1.26(t,j＝7.0hz,3h,och2ch3)ppm.
注：dmso为二甲亚砜，ber为苯，imi为咪唑，ph为苯环。
实施例13、咪唑醇类四氢黄连肟缀合物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(clinicalandlaboratorystandardsinstitute,clsi)的96孔微量稀释法，检测实施例5-12制备的咪唑醇类四氢黄连肟缀合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌atcc25923、金黄色葡萄球菌atcc29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌atcc27853、大肠杆菌atcc25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌atcc90023、近平滑假丝酵母菌atcc22019)的最低抑制浓度(mic)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/ml的溶液，再用培养液稀释至128μg/ml，35℃培养24-72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定mic，结果见表1–3。
表1、实施例5-12制备的咪唑醇类四氢黄连肟缀合物的体外抗革兰氏阳性菌活性数据(mic，μg/ml)
从表1可以看出，本发明中化合物对所测试的革兰氏阳性菌表现出一定的抑制作用，化合物i-5对所测试革兰氏阳性菌的显示很强的抑制活性，特别是对金黄色葡萄球菌atcc25923的mic值为16μg/ml，是分别黄连素的8倍(mic＝128μg/ml)，诺氟沙星的2倍(mic＝32μg/ml)。
表2、实施例5-12制备的咪唑醇类四氢黄连肟缀合物的体外抗革兰氏阴性菌活性数据(mic，μg/ml)
从表2可以看出，本发明中化合物对所测试的革兰氏阴性菌表现出一定的抑制作用，化合物i-5对所测试革兰氏阴性菌的显示很强的抑制活性，对克雷白氏肺炎杆菌和铜绿假单胞菌mic值分别为16μg/ml，明显优于参考药物诺氟沙星(mic值分别为128和256μg/ml)。化合物i-7和i-8对克雷白氏肺炎杆菌和铜绿假单胞菌的抑制活性分别是诺氟沙星的4倍和8倍。
表3、实施例5-12制备的咪唑醇类四氢黄连肟缀合物的体外抗真菌活性数据(mic，μg/ml)
从表3可以看出，本发明中化合物对所测试的真菌表现出一定的抑制作用。化合物i-5–i-7对热带假丝酵母菌的抑制活性明显优于参考药物氟康唑。化合物i-3–i-4和i-6–i-8对烟曲霉菌的抑制活性分别是参考药物氟康唑的8倍。
实施例14、咪唑醇类四氢黄连肟缀合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的咪唑醇类四氢黄连肟缀合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的咪唑醇类四氢黄连肟缀合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的咪唑醇类四氢黄连肟缀合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种咪唑醇类四氢黄连肟缀合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物i-1片剂的制备
处方：化合物i-110g，玉米淀粉50g，乳糖187g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物i-1与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物i-3胶囊剂的制备
处方：化合物i-325g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2.0g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物i-3微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12-14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物i-5颗粒剂的制备
处方：化合物i-526g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物i-5、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物i-6注射剂的制备
处方：化合物i-610g，丙二醇500ml，注射用水500ml，共制成1000ml。
制法：称取化合物i-6、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10ml安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物i-2粉针剂的制备
制法：中间体i-2无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物i-4滴眼剂的制备
处方：化合物i-43.78g，氯化钠0.9g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000ml。
制法：称取化合物i-4、氯化钠加至500ml蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节ph至6.5，加蒸馏水至1000ml，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物i-7搽剂的制备
处方：化合物i-74g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100ml。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物i-7，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物i-8栓剂的制备
处方：化合物i-84g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100ml，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100ml，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物i-8，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物i-1软膏剂的制备
处方：化合物i-10.5-2g，十六醇6-8g，白凡士林8-10g，液体石蜡8-19g，单甘脂2-5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2-5g，甘油5-10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物i-1，搅拌冷却，即得。
10、化合物i-5与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物i-550g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物i-5、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物i-6气雾剂的制备
处方：化合物i-62.5g，span203g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物i-6、span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。