本发明属于药品纯化技术领域，特别涉及一种氟氧头孢钠的精制方法。
背景技术：
氟氧头孢钠由日本盐野义于1982年开发制备，对氧杂头孢烯母环7位与3位侧链进行了结构修饰，使其具备了对革兰氏阴性菌的活性，并且还进一步增强了对革兰氏阳性菌的活性。由于具备双硫醚结构，其表现出了较低的肾毒性。该药于1988年首次在日本上市。氟氧头孢钠是一种广谱的氧头孢烯(氧杂头孢菌素)抗菌药物，对β-内酰胺酶十分稳定，其抗菌谱和其它第三代头孢菌素相似。氟氧头孢酸对金葡菌的抗菌作用很强，特别是对耐药性金葡菌包括耐甲氧苯青霉素金葡菌(mrsa)抗菌作用很强；对革兰氏阳性菌、阴性菌的临床效果很好，并有一定量的氟氧头孢酸可透过血脑屏障而渗入脑脊液中，氟氧头孢钠为氧头孢烯类抗生素，临床使用以注射剂为主。按照其抗菌能力，被形容为第四代头孢菌素。
氟氧头孢钠成品是以钠盐的形式做成注射剂使用。化学名称为：(6r,7r)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1h-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-8氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，其分子式为c15h17f2n6nao7s2，分子量：518.45，分子结构式如下：
虽然氟氧头孢钠在临床上有上述优异的表现，但该品种化合物专利已过期将近20年，到目前为止我国国内获批上市的仍然只有原研日本盐野义的进口药品。其原因就是因为氟氧头孢钠化合物不稳定，生产及存放过程中极容易产生降解而使得产品质量不合格。头孢类抗生素不稳定，容易降解产生较大分子的聚合物，在临床使用上聚合物是抗生素产生过敏等不良反应的主要原因。
专利cn103524534a公开了一种采用冻干工艺制备氟氧头孢钠的方法，该制备方法包括以下步骤：在搅拌和0-10℃温度条件下，向氟氧头孢酸中滴加碳酸氢钠溶液至反应液ph值为4.2-5.2，待氟氧头孢酸完全溶解后，萃取、脱色，除去脱色剂，然后采用冻干工艺制备得到氟氧头孢钠固体，所得氟氧头孢钠固体的纯度99％以上。该方法是目前制药工业领域生产氟氧头孢钠原料药主流的生产工艺，冻干生产工艺能够进行无菌生产控制，但冻干制备方法对产品没有任何精制效果，产品的纯度完全依赖于所使用原料氟氧头孢酸的质量。而且一旦氟氧头孢钠在生产环节出现意外或存储过程中由于降解有关物质质量出现不合格的情况，该批物料只能报废，产生严重的浪费和经济损失。
专利cn104327100b公开了一种使用氟氧头孢钠中间体制备氟氧头孢钠产品的方法，其最后一步方法为：向含有氟氧头孢酸的无菌有机溶剂中滴加成盐剂和溶析剂，进行析晶，过滤，干燥得高纯度氟氧头孢钠。但该方法生产的氟氧头孢钠在存贮过程中发生降解出现不合格情况时，也没有相应的精制方法可使用。
技术实现要素：
为了解决现有技术中的问题，本发明提供了一种氟氧头孢钠的精制方法。采用本发明的方法，能够提高氟氧头孢钠质量，能够将在生产中或贮存过程中得到的不合格氟氧头孢钠变成合格产品，且本发明的方法步骤简单易操作，易于工业化应用等。
为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种氟氧头孢钠的精制方法，依次包括如下步骤：
步骤一：氟氧头孢钠粗品与水接触，得到第一溶液；
步骤二：所述第一溶液与氯化钠接触，得到第二溶液；
步骤三：所述第二溶液与有机酸盐接触，调节ph为5.0-5.6(比如5.1、5.2、5.3、5.4、5.5)，得到第三溶液；
步骤四：所述第三溶液与不良溶剂接触，加入氟氧头孢钠晶种后析晶，过滤后得到的晶体进行低温真空干燥，得氟氧头孢钠纯品。
在上述精制方法中，作为一种优选实施方式，所述水为纯化水；优选地，所述氟氧头孢钠粗品与所述水的重量比为1：2～5(比如1：2.1、1：2.5、1：3、1：3.5、1：4、1：4.5、1：4.8)，优选为1:4。
在上述精制方法中，作为一种优选实施方式，所述氯化钠与水的重量比为0.05～0.2：1(比如0.06：1、0.08：1、0.1：1、0.12：1、0.14：1、0.16：1、0.18：1)，优选为0.1：1。
在上述精制方法中，作为一种优选实施方式，所述有机酸盐选自乙酸钠，丙酸钠，丙烯酸钠，正丁酸钠，异丁酸钠或异辛酸钠中的一种或几种。
在上述精制方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤四中，所述不良溶剂选自甲醇，乙醇，丙酮，n,n-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜一种或多种，优选为乙醇。
在上述精制方法中，作为一种优选实施方式，所述不良溶剂与水的重量比为3～6：1(比如3.5：1、4：1、4.5：1、5：1、5.5：1)，优选为4：1。
在上述精制方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤四中，所述析晶为于0～10℃(比如1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃)下搅拌析晶4小时。
在某些具体实施方式中，在所述步骤四中，低温真空干燥的温度为0～15℃(比如1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃)，真空度小于-0.09mpa，干燥时间为12～18小时(比如13小时、14小时、15小时、16小时、17小时)。
在某些具体实施方式中，在上述精制方法中，所述步骤一、步骤二、步骤三和步骤四的操作均在0～10℃(比如1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃)的温度下进行。
在上述精制方法中，作为一种优选实施方式，在所述步骤四中，所述第三溶液与不良溶剂接触前先进行无菌过滤；优选地，采用0.22μm除菌过滤膜过滤。
氟氧头孢钠具有良好的水溶性，脂溶性差；精制水溶性化合物，本领域技术人员一般将化合物溶于一定量的水，然后滴加入不良溶剂，促其析晶。发明人通过研究发现氟氧头孢钠溶于水后，滴加入诸如甲醇，乙醇，丙酮，n,n-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等不良溶剂，均未能析出结晶。之后通过大量试验研究，发现氟氧头孢钠水粗品溶液中加入一定量的氯化钠，用乙酸钠调ph值为5.0～5.6，再滴加入乙醇，能够析出很好的结晶，而且对杂质去除有良好的效果，该方法有出乎意料的精制效果和收率。能够将95％纯度的氟氧头孢钠一次精制到99.0％以上的纯度，收率80-95％。纯度差的粗品(比如纯度低于95％的氟氧头孢钠粗品)经过多次本发明的精制方法，能够将其纯度提高至99.0％以上。
本发明的技术方案与现有技术相比具有如下技术效果：
本发明通过向氟氧头孢钠粗品水溶液中加入一定量的氯化钠，用乙酸钠调ph值为5.0～5.6，再滴加入乙醇，能够析出很好的结晶，而且对杂质去除有良好的效果。采用本发明的精制方法，能够得到高纯度高收率的高氟氧头孢钠，可以将在生产中或贮存过程中得到的不合格氟氧头孢钠变成合格产品，且本发明的方法步骤简单易操作，易于工业化应用等。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行进一步说明，但不限定本发明的保护范围。
实施例中使用到的氟氧头孢钠粗品按照文献(王亚娟，氟氧头孢钠的合成，《河北化工》，第29卷，第5期，2006年)方法制备。
实施例1
50克纯化水降温至5℃，加入氟氧头孢钠粗品(hplc纯度93.04％)10克，溶清后加入氯化钠5克，缓慢少量加入乙酸钠固体调节溶液ph值到5.5，用乙酸钠固体约0.3克。溶液经过0.22μm除菌过滤膜过滤，滤液持续搅拌下，滴加无水乙醇250克，之后加入氟氧头孢钠晶种0.01克，搅拌析晶4小时。整个操作过程保持0-10℃。过滤，固体0～15℃下真空干燥15小时，固体至恒重，得白色粉末状固体8.61克。收率86.1％，hplc纯度98.72％
实施例2
10克纯化水降温至5℃，加入氟氧头孢钠粗品(hplc纯度95.24％)5克，溶清后加入氯化钠0.5克，缓慢少量加入正丁酸钠固体调节溶液ph值到5.5，用正丁酸钠固体约0.08克。溶液经过0.22μm除菌过滤膜过滤，滤液持续搅拌下，滴加无水乙醇60克，之后加入氟氧头孢钠晶种0.01克，搅拌析晶4小时。整个操作过程保持0-10℃。过滤，固体0～15℃下真空干燥12小时，固体至恒重，得白色粉末状固体4.63克。收率92.6％，hplc纯度99.01％。
实施例3
10克纯化水降温至5℃，加入氟氧头孢钠粗品(hplc纯度95.24％)5克，溶清后加入氯化钠1.5克，缓慢少量加入丙酸钠固体调节溶液ph值到5.6，用丙酸钠固体约0.06克。溶液经过0.22μm除菌过滤膜过滤，滤液持续搅拌下，滴加无水乙醇50克，之后加入氟氧头孢钠晶种0.01克，搅拌析晶4小时。整个操作过程保持0-10℃。过滤，固体0～15℃下真空干燥15小时，固体至恒重，得白色粉末状固体4.40克。收率88.0％，hplc纯度98.99％。
实施例4
20克纯化水降温至5℃，加入氟氧头孢钠粗品(hplc纯度95.24％)5克，溶清后加入氯化钠2.0克，缓慢少量加入异丁酸钠固体调节溶液ph值到5.2，用异丁酸钠固体约0.09克。溶液经过0.22μm除菌过滤膜过滤，滤液持续搅拌下，滴加无水乙醇60克，之后加入氟氧头孢钠晶种0.01克，搅拌析晶4小时。整个操作过程保持0-10℃。过滤，固体0～15℃下真空干燥18小时，固体至恒重，得白色粉末状固体4.11克。收率82.2％，hplc纯度99.32％。
实施例5
15克纯化水降温至5℃，加入氟氧头孢钠粗品(hplc纯度95.24％)5克，溶清后加入氯化钠3.0克，缓慢少量加入异丁酸钠固体调节溶液ph值到5.5，用异丁酸钠固体约0.1克。溶液经过0.22μm除菌过滤膜过滤，滤液持续搅拌下，滴加无水乙醇75克，之后加入氟氧头孢钠晶种0.01克，搅拌析晶4小时。整个操作过程保持0-10℃。过滤，固体0～15℃下真空干燥15小时，固体至恒重，得白色粉末状固体4.22克。收率84.4％，hplc纯度99.27％。
实施例6
25克纯化水降温至5℃，加入氟氧头孢钠粗品(hplc纯度95.24％)5克，溶清后加入氯化钠2.5克，缓慢少量加入异丁酸钠固体调节溶液ph值到5.0，用异丁酸钠固体约0.08克。溶液经过0.22μm除菌过滤膜过滤，滤液持续搅拌下，滴加无水乙醇100克，之后加入氟氧头孢钠晶种0.01克，搅拌析晶4小时。整个操作过程保持0-10℃。过滤，固体0～15℃下真空干燥18小时，固体至恒重，得白色粉末状固体4.13克。收率82.6％，hplc纯度99.41％。
实施例7
20克纯化水降温至5℃，加入氟氧头孢钠粗品(hplc纯度95.24％)5克，溶清后加入氯化钠2.0克，缓慢少量加入异丁酸钠固体调节溶液ph值到5.4，用异丁酸钠固体约0.09克。溶液经过0.22μm除菌过滤膜过滤，滤液持续搅拌下，滴加无水乙醇80克，之后加入氟氧头孢钠晶种0.01克，搅拌析晶4小时。整个操作过程保持0-10℃。过滤，固体0～15℃下真空干燥15小时，固体至恒重，得白色粉末状固体4.47克。收率89.4％，hplc纯度99.58％。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。