本发明属于四氟苯甲酰胺制备技术领域，具体涉及一种2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺的绿色合成工艺。
背景技术：
2,3,4,5-四氟苯甲酰氯是第三代氟喹诺酮类广谱抗菌药氧氟沙星、左氧氟沙星合成过程中的重要医药中间体。
出于生产成本等角度的考虑，企业在实际生产中多由邻苯二甲酸酐等物质为起始原料经多步反应制备得到2,3,4,5-四氟苯甲酰氯。
经检索，现有技术中在2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备过程中涉及的脱羧反应主要是由3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸在三级胺作用下发生脱羧制得。
如中国专利cn102627553a公开了由2,3,4,5-四氟邻苯二甲酰亚胺的水解产物3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸在三正丁胺催化作用下发生脱羧制得2,3,4,5-四氟苯甲酸。该反应路线中脱羧反应路线如下：
该脱羧反应是将上述原料3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸与三正丁胺进行脱羧反应，反应结束后，加入水，之后加入碱液，分离出三正丁胺，碱液相再加酸中和，使用萃取溶剂萃取物料；脱梭反应的条件为：反应温度为100-150℃，反应时间1-5小时。
又如中国专利cn102603521a公开了由3,4,5,6-四氟邻苯二甲酸为原料，在芳烃类溶剂中，在催化剂有机三级胺存在下，于120-160℃下脱羧反应10-30小时，反应完全后，反应体系降温至20-30℃，过滤，滤液套用于下批次脱羧反应，滤出的2,3,4,5-四氟苯甲酸固体中直接加入酰氯化试剂和有机酰胺类催化剂，升温反应3-15小时，酰氯化反应完全后，反应体系蒸除低沸物，经减压精馏，得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品。所述的有机胺为三正丙胺、三异丙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、n-甲基吗啉、n,n-二甲基哌嗪、n-甲基吡咯烷的任意一种或几种。芳烃类溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯的任意一种或几种。
但上述反应路线中各步骤产物纯度一般在50-65％之间，需要纯化干燥后才能用于后续反应、而且各步骤之间由于溶剂体系的变化无法进行工业上的连续化生产。为此，申请人致力于探索出一条各步骤产物纯度及收率高、适于进行连续化生产的反应路线。多次试验发现，先将3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺脱羧后制得2,3,4,5-四氟苯甲酰胺，再经其水解制得2,3,4,5-四氟苯甲酸，适于2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的连续化生产。
技术实现要素：
为了解决现有技术中的上述问题，本申请的发明目的在于提供一种利于连续化生产、具有较高收率和纯度的由3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺制备2,3,4,5-四氟-n-甲基-苯甲酰胺的方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
一种2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺的绿色合成工艺，其包括如下步骤：
原料3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺在无机碱催化下发生脱羧反应，所述的无机碱为氟化钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠。
优选地，所述脱羧反应的溶剂为非质子极性溶剂n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜dmso和环丁砜中的一种。
进一步优选地，所述溶剂为二甲基亚砜dmso，二甲基亚砜dmso与原料3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺的体积质量比为2-10:1ml/g。
优选地，所述二甲基亚砜dmso中h2o的含量为1-30％。
优选地，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠。
进一步优选为氢氧化钾或氢氧化钠。
由该方案的碱为催化剂，产生的反应副产物可重复用于反应过程，减少了碱的使用量，进而避免了固废的产生，实现了绿色生产。
优选地，所述无机碱以水溶液的形式加入，所述无机碱水溶液的浓度为1-20％。所述无机碱液的浓度直接影响产物的纯度和收率。碱液浓度过低时，反应时间长甚至基本不反应，生产效率低；碱液浓度过高时，超过20％，则导致原料3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺中的氟不同程度的脱落，副产物增加，收率降低。
进一步优选地，所述无机碱水溶液为5-10％的氢氧化钾。
优选地，所述脱羧反应的条件为：反应温度为90-120℃，溶液ph为7-8，反应时间为1-10小时。
进一步优选地，所述脱羧反应的条件为：反应温度为95-110℃，溶液ph为7-8，反应时间为1-6小时；更进一步优选为1-4小时。
优选地，所述90-120℃进行脱缩反应之前先于25-30℃保温反应1-10小时。
进一步优选地，所述90-120℃进行脱缩反应之前先于25-30℃保温反应1-5小时；更进一步优选为1-3小时。
作为一个优选实施方式，所述2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺的绿色合成工艺，包括如下步骤：向3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺溶液中加入无机碱液，调节溶液ph至7-8，并于90-120℃发生脱羧反应，反应结束后过滤，浓缩除溶剂，加水稀释，过滤后干燥得到目标产物；所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠。
优选地，浓缩除溶剂时剩余溶剂相当于原料3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺的0.8-1.5倍当量；即若原料为1g，残留溶液则为0.8-1.5ml。
所述加水稀释时加水量相当于浓缩液的2-10倍量，即残留溶液约1ml，则加水2-10ml。
优选地，浓缩除溶剂时的条件为：压力-0.08mpa至0mpa，温度为90-120℃。
与现有技术相比，本发明提供的2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺的绿色合成工艺具有如下有益效果：
(1)本发明提供了一种适于2,3,4,5-四氟苯甲酰氯连续化生产的2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺的绿色合成工艺，该工艺制得的2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺具有较高的纯度和收率。
(2)本发明提供的一个优选实施方式，以氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠为碱催化脱羧反应，产生的反应副产物可重复用于反应过程，减少了碱的使用量，进而避免了固废的产生，实现了绿色生产。
(3)传统工艺中，由于脱羧过程中，易发生掉氟的副反应，副产物较多；而且由于目标产物和副产物极性接近，分离难度大，产物2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺的纯度一般不超过70％，无法用于2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的连续化生产。
采用本发明提供的合成工艺，原料2,3,4,5-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺不易发生掉氟反应，产物的纯度和收率可高达90％以上。在2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制备过程中，无需纯化可直接用于下一步反应。可省去纯化步骤，简化2,3,4,5-四氟苯甲酰氯生产的操作步骤。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的和技术方案更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。本发明实施例，在连续化生产中，过滤后的产物无需干燥可直接用于下一步的水解反应。
实施例1
一种2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺的绿色合成工艺，其包括如下步骤：
将3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺与溶剂dmso以1g:10ml比例混合溶解，常温下向其中滴加质量浓度为5％的氢氧化钾溶液，调节溶液ph至7，先于25-30℃保温反应1小时，再升温至95℃，保温反应2小时，反应结束，过滤，于压力-0.08mpa至0mpa、温度为100℃条件下浓缩溶剂至相当于原料3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺1倍量，加入相当于浓缩液的2倍量的水进行稀释，降温至40℃左右过滤、干燥得到目标产物纯2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺；过滤所得副产物调ph值后可套用于下一批反应。该实施例中，产物2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺的纯度为95％，收率为95％。
实施例2
一种2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺的绿色合成工艺，其包括如下步骤：
将3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺与溶剂dmso以1g:10ml比例混合溶解，常温下向其中滴加质量浓度为5％的氟化钾溶液，调节溶液ph至7，先于25-30℃保温反应1小时，再升温至95℃，保温反应2小时，反应结束，过滤，于压力-0.08mpa至0mpa、温度为100℃条件下浓缩溶剂至相当于原料3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺1倍量，加入相当于浓缩液的2倍量的水进行稀释，降温至40℃左右过滤、干燥得到目标产物纯2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺。
该实施例，产物2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺的纯度为70％，收率为91％。
实施例3
一种2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺的绿色合成工艺，其包括如下步骤：
将3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺与溶剂dmso以1g:10ml比例混合溶解，常温下向其中滴加质量浓度为5％的氢氧化钾溶液，调节溶液ph至7，先于25-30℃保温反应1小时，再升温至135℃，保温反应2小时，反应结束，过滤，于压力-0.08mpa至0mpa、温度为100℃条件下浓缩溶剂至相当于原料3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺1倍量，加入相当于浓缩液的2倍量的水进行稀释，降温至40℃左右过滤、干燥得到目标产物纯2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺；过滤所得副产物调ph值后可套用于下一批反应。
该实施例，产物2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺的纯度为85％，收率为93％。
实施例4
一种2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺的绿色合成工艺，其包括如下步骤：
将3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺与溶剂dmso以1g:10ml比例混合溶解，常温下向其中滴加质量浓度为5％的氢氧化钾溶液，调节溶液ph至7，升温至95℃，保温反应3小时，反应结束，过滤，于压力-0.08mpa至0mpa、温度为100℃条件下浓缩溶剂至相当于原料3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺1倍量，加入相当于浓缩液的2倍量的水进行稀释，降温至40℃左右过滤、干燥得到目标产物纯2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺；过滤所得副产物调ph值后可套用于下一批反应。
该实施例，产物2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺的纯度为75％，收率为91％。
实施例5
一种2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺的绿色合成工艺，其包括如下步骤：
将3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺与溶剂dmso以1g:10ml比例混合溶解，常温下向其中滴加质量浓度为25％的氢氧化钾水溶液，调节溶液ph至7，先于25-30℃保温反应1小时，再升温至95℃，保温反应2小时，反应结束，过滤，于压力-0.08mpa至0mpa、温度为100℃条件下浓缩溶剂至相当于原料3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺1倍量，加入相当于浓缩液的2倍量的水进行稀释，降温至40℃左右过滤、干燥得到目标产物纯2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺；过滤所得副产物调ph值后可套用于下一批反应。
该实施例，产物2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺的纯度为78％，收率为92％。
实施例6
一种2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺的绿色合成工艺，其包括如下步骤：
将3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺与溶剂n,n-二甲基甲酰胺以1g:10ml比例混合溶解，常温下向其中滴加质量浓度为25％的氢氧化钾溶液，调节溶液ph至7，先于25-30℃保温反应1小时，再升温至95℃，保温反应2小时，反应结束，过滤，于压力-0.08mpa至0mpa、温度为100℃条件下浓缩溶剂至相当于原料3,4,5,6-四氟-n-甲基邻苯二甲酰亚胺1倍量，加入相当于浓缩液的2倍量的水进行稀释，降温至40℃左右过滤、干燥得到目标产物纯2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺；过滤所得副产物调ph值后可套用于下一批反应。
该实施例，产物2,3,4,5-四氟-n-甲基苯甲酰胺的纯度为91％，收率为93％。
以上仅为本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。