一种合成洛沙平的方法与流程

[0001]
本发明属药物化学技术领域，具体涉及一种合成洛沙平的方法。


背景技术：

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洛沙平(loxapine)化学名：2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓，是一种神经安定剂(neuroleptic)的抗精神病药物。洛沙平能阻断多巴胺d2受体；还可以作用于其他中枢包括：抗胆碱能和α肾上腺素能神经阻断。在治疗精神分裂症的阴性症状、偏执症状以及强迫性神经症方面，该药具有一定的优越性。尽管洛沙平的合成方法已经发展，在原来的报导中，合成方法使用有毒的化学试剂，多步有机反应，使用有机溶剂，原子经济性低，污染环境。


技术实现要素：

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本发明的目的在于提供一种合成洛沙平(loxapine)的方法。
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本发明通过下述技术方案实现：合成洛沙平(loxapine)(式ⅰ)的方法，包括
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通过阿莫沙平(2-氯-11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓)(式ii)
[0007][0008]
在铱络合物催化剂和碱的参与下，在水中与ch3oh发生烷基化反应生成目标产物的步骤。其反应通式为
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本发明合成洛沙平，通过下述具体步骤实现：
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在反应容器中，加入阿莫沙平(式ii)、ch3oh、水、铱络合物催化剂和碱，加热反应数小时后，冷却到室温,旋干溶剂，然后通过柱分离，得到目标化合物。
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进一步的，本发明所使用是铱络合物催化剂为水溶性金属-配体双功能铱，优选[(cp*ircl)2(thbpym)][cl]2，其结构如下：
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进一步的，铱络合物催化剂用量相对于阿莫沙平为0.5mol％。
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进一步的，碱为koh，碱的摩尔量相对于阿莫沙平摩尔量为1equiv.。
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进一步的，阿莫沙平与ch3oh的比例为0.5：0.5mmol/ml。
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进一步的，ch3oh与水的体积比为1:1。
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进一步的，反应温度为130℃，反应时间不小于12h。
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同现有技术相比，本发明在合成洛沙平通过金属铱催化剂的催化作用下，通过阿莫沙平(式ii)与甲醇(式iii)发生反应，直接合成。与已有方法相比，反应展现出三个显著的优点：1)本反应使用水作为溶剂，比之先前的合成方法采用有机物作为溶剂，本发明更加环保；2)反应所使用的原料为商品化试剂，醇为环境友好，低毒的化学试剂；3)反应生成水为副产物，无环境污染。因此，该反应符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。
具体实施方式
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展示一下实例来说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料，方法和反应条件上进行许多改进，变化和改变。所有这些改进，变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。
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实施例1:
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将阿莫沙平(156.9mg,0.5mmol)、[(cp*ircl)2(thbpym)][cl]2(2.5mg,0.0025mmol,0.5mol％)、氢氧化钾(28mg,0.5mmol,1equiv)、ch3oh(0.5ml)、h2o(0.5ml)依次加入到干燥的25ml克氏管中，反应混合物在130℃下反应12小时后，冷却到室温。旋转蒸发除掉溶剂，然后通过柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯)得到纯净的目标化合物，产率：67％。1h nmr(500 mhz,cdcl3)δ7.33(dd,j＝8.7,2.5 hz,1h,arh),7.29(d,j＝2.5 hz,1h,
arh),7.14(d,j＝8.5 hz,2h,arh),7.10
–
7.05(m,2h,arh),6.99
–
6.94(m,1h,arh),3.53(bs,4h,ch2),2.50(bs,4h,ch2),2.33(s,3h,ch3)；
13
c nmr(125 mhz,cdcl3)δ159.1,158.8,151.7,140.0,132.4,130.1,128.9,127.0,125.7,124.9,124.4,122.6,120.0,54.7,47.2(bs),46.0.。