三氮唑衍生物及其在药物中的应用的制作方法

三氮唑衍生物及其在药物中的应用发明领域[0001]本发明属于药物领域，具体涉及具有酶抑制活性的三氮唑衍生物及其药物组合物，所述化合物和组合物可用于制备用于治疗ask1调节的疾病的药物。
背景技术：
：：[0002]数据表明，肝病目前已经成为人类死亡的主要原因之一。根据疾病的持续时间，肝病一般分为急性肝病和慢性肝病。肝病可能因感染、损伤、服药、中毒、饮酒、食物不洁、血中正常组分的异常蓄积、自身免疫、基因缺陷或其他未知因素引起。常见肝病包括慢性肝病、代谢性肝病、肝纤维化、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏缺血-再灌注损伤和原发性胆汁性肝硬化等。[0003]细胞凋亡信号调节激酶1(apoptosissignal-regulatingkinase1，ask1)是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activatedproteinkinasekinasekinase，map3ks)家族成员之一，map3ks能够激活c-junn端蛋白激酶(n-terminalproteinkinase,jnk)以及p38map(mitogen-activatedprotein)激酶(ichijo,h.,nishida,e.,irie,k.,dijke,p.t.,saitoh,moriguchi,t.,matsumoto,k.,miyazono,k.,andgotoh,y.(1997)science,275,90-94)。[0004]ask1又称之为细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(mitogen-activatedproteinkinasekinasekinase5,mapkkk5,map3k5)，包含1375个氨基酸残基，组成11个激酶亚结构域以及一个位于n末端和c末端卷曲螺旋区域侧面分子中部的丝氨酸/苏氨酸激酶区域(wangetal.j.biol.chem.1996,271,31607-31611,ichijoetal.science.1997,275,90-94；tobiumeetal.biochem.biophys.res.commun.1997,239,905-910)。ask1可以被多种刺激因素激活，如：氧化应激、活性氧、内毒素、肿瘤坏死因子-α、内质网应激以及胞内钙离子浓度等。[0005]研究表明，ask1不但调节细胞死亡，还在诸如细胞因子反应、细胞分化、先天性免疫反应等细胞活动中发挥重要功用。调节ask1的活性可治疗或预防多种疾病，包括神经退行性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫疾病以及代谢障碍等。尤其在心肾疾病(包括肾病、糖尿病肾病和慢性肾病)、纤维化疾病(包括肺纤维化和肾纤维化)、呼吸疾病(包括慢性栓塞型肺阻和急性肺损伤)和肝病的治疗方面，ask1调节剂具有巨大潜力。[0006]目前，科研工作者已经开展了一些研究以期找到能够有效抑制ask1表达或活性的治疗药剂。pct申请wo2009027283、wo2009123986、wo2010008843、wo2011008709、wo2011041293、wo2011097079、wo2012003387、wo2013112741、wo2014100541和wo2015095059披露了诸多小分子化合物，其作为ask1调节剂用于预防或治疗自身免疫疾病、炎症、心血管疾病和神经退行性疾病。pct申请wo2015187499和wo2016049070披露了ask1调节剂治疗肝病的用途。然而，临床仍然亟需更多更好的ask1调节剂。技术实现要素：[0007]本发明提供一种化合物，或其药物组合物，其可作为ask1的调节剂。本发明进一步涉及所述化合物或其药物组合物用于制备药物的用途，该药物通过所述化合物调节ask1活性来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了所述化合物的合成方法。本发明的化合物显示出优良的生物活性及药代动力学性质。[0008]具体地说：[0009]一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(i)所示的化合物，或式(i)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，[0010][0011]其中：[0012]w为ch或n；[0013]r1为氢、氘、c1-6烷氧基、-n(r3)c(＝o)r4、-n(r3)s(＝o)nr4、-s(＝o)nr4或-s(＝o)nnr3r4，其中，所述的c1-6烷氧基被1、2或3个选自氘、氧代(＝o)、氨基、硝基、氰基和c1-3烷氧基的基团所取代；[0014]r2为氢、氘、氟、氯或c1-6烷基，其中，所述的c1-6烷基任选地被1、2、3或4个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝o)、氨基、硝基、氰基和c1-3烷氧基的基团所取代；[0015]r3和r4各自独立地为氢、氘、c1-3烷基、c1-3卤代烷基或c1-3烷氧基，其中所述的c1-3烷基、c1-3卤代烷基和c1-3烷氧基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝o)、氨基、硝基、氰基、c1-3烷基、c1-3卤代烷基和c1-3烷氧基的基团所取代；[0016]环a为其中[0017]所述独立任选地被1[0018]或2个选自氘、c1-3烷基、c1-3卤代烷基和c1-3烷氧基的基团所取代；[0019]n为0、1或2。[0020]在一些实施方案中，r1为氢、氘、c1-4烷氧基、-n(r3)c(＝o)r4、-n(r3)s(＝o)nr4、-s(＝o)nr4或-s(＝o)nnr3r4，其中，所述的c1-4烷氧基被1、2或3个选自氘、氧代(＝o)、氨基、硝基、氰基和c1-3烷氧基的基团所取代。[0021]在另一些实施方案中，r1为氢、氘、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-n(r3)c(＝o)r4、-n(r3)s(＝o)nr4、-s(＝o)nr4或-s(＝o)nnr3r4，其中，所述的甲氧基、乙氧基和异丙氧基被1、2或3个选自氘、氧代(＝o)、氨基、硝基、氰基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基的基团所取代。[0022]在一些实施方案中，r2为氢、氘、氟、氯或c1-4烷基，其中，所述的c1-4烷基任选地被1、2、3或4个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝o)、氨基、硝基、氰基和c1-3烷氧基的基团所取代。[0023]在另一些实施方案中，r2为氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基和异丙基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝o)、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基的基团所取代。[0024]在一些实施方案中，r3和r4各自独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝o)、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基的基团所取代。[0025]在一些实施方案中，环a为在一些实施方案中，环a为其中所述独立任选地被1或2个选自氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基的基团所取代。[0026]另一方面，本发明涉及以下其中之一的化合物或以下其中之一的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、水合物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于：[0027][0028][0029]一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含本发明式(i)所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。[0030]一方面，本发明涉及前面所述的化合物或其药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者ask1调节的疾病的药物的用途。[0031]其中一些实施方案是，本发明所述的ask1调节的疾病为自身免疫疾病、炎症、心血管疾病、心肾疾病、纤维化疾病、呼吸疾病、肝病或神经退行性疾病。[0032]另一些实施方案是，本发明所述的心血管疾病为糖尿病、糖尿病肾病或其他糖尿病并发症；所述纤维化疾病为肺纤维化或肾纤维化；所述呼吸疾病为慢性栓塞性肺阻、特发性肺纤维化或急性肺损伤；所诉肝病为慢性肝病、代谢性肝病、肝纤维化、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏缺血-再灌注损伤或原发性胆汁性肝硬化。[0033]另一方面，本发明涉及式(i)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。[0034]前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。[0035]详细说明书[0036]定义和一般术语[0037]现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。[0038]应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。[0039]除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。[0040]除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"organicchemistry",thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,和"march'sadvancedorganicchemistry”bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。[0041]除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。[0042]本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。[0043]术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。[0044]“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。[0045]“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。[0046]“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。[0047]“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如hplc来分离。[0048]本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(r)-、(s)-或(r,s)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(r)-或(s)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。[0049]依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(r)-或(s)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为e或z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。[0050]可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(hplc)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考jacques,etal.,enantiomers,racematesandresolutions(wileyinterscience,newyork,1981)；principlesofasymmetricsynthesis(2nded.roberte.gawley,jeffreyaubé,elsevier,oxford,uk,2012)；eliel,e.l.stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill,ny,1962)；wilen,s.h.tablesofresolvingagentsandopticalresolutionsp.268(e.l.eliel,ed.,univ.ofnotredamepress,notredame,in1972)；chiralseparationtechniques:apracticalapproach(subramanian,g.ed.,wiley-vchverlaggmbh&co.kgaa,weinheim,germany,2007)。[0051]术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1h)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。[0052]术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。[0053]术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。术语“任选地被…….所取代”，可以与术语“未取代或被…..所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。[0054]除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氢、氘、氧代(＝o)、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷氨基、芳氨基、氨基烷基、烷基、烯基、炔基、烷基硫基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、烷基酰氧基、羧基、烷氧基酰基、芳氧基酰基、杂芳氧基酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基酰基、烷氨基酰基、氨基磺酰基、烷氨基磺酰基等。[0055]术语“未取代的”表示指定基团不带有取代基。[0056]另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。[0057]在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1-c6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。[0058]在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。[0059]本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。[0060]烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(me、-ch3)，乙基(et、-ch2ch3)，正丙基(n-pr、-ch2ch2ch3)，异丙基(i-pr、-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu、-ch2ch2ch2ch3)，异丁基(i-bu、-ch2ch(ch3)2)，仲丁基(s-bu、-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu、-c(ch3)3)，正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，3-甲thea.c.s.symposiumseries,edwardb.roche,ed.,bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987,j.rautioetal.,prodrugs:designandclinicalapplications,naturereviewdrugdiscovery,2008,7,255-270,ands.j.heckeretal.,prodrugsofphosphatesandphosphonates,journalofmedicinalchemistry,2008,51,2328-2345。[0070]“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。[0071]本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：s.m.bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmaceuticalsciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐等，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。可药用碱加成盐包括，但不限于，无机碱盐，例如铵盐和周期表的i族至xii族的金属盐，和有机碱盐，例如与伯胺、仲胺和叔胺形成的盐。[0072]本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。[0073]如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。[0074]术语“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件，年龄，体重，性别等而改变。[0075]本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如na、ca、mg或k的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“remington′spharmaceuticalsciences”，第20版，mackpublishingcompany，easton，pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(handbookofpharmaceuticalsalts：properties，selection，anduse)”，stahlandwermuth(wiley-vch，weinheim，germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。[0076]另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇，dmso，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。[0077]本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2h，3h，11c，13c，14c，15n，17o，18o，18f，31p，32p，35s，36cl和125i。同位素富集的本发明化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。[0078]除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。[0079]本文所用的术语“心肾疾病”是指肾功能相关的疾病，其可由诸如高血压等心血管问题引发或加重。普遍认为高血压是肾病的主要诱因。[0080]本文所用的术语“呼吸疾病”是指包含慢性栓塞性肺阻和特发性肺纤维化的疾病。[0081]本文所用的术语“非酒精性脂肪肝(nafld)”是一种与胰岛素抵抗相关的代谢疾病，包括单纯性脂肪肝(sfl)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、脂肪性肝纤维化和肝硬化。[0082]本文所用的术语“肝纤维化”包括由于任何原因造成的肝纤维化，包括但不限于病毒诱导的肝纤维化如由乙型肝炎和丙型肝炎造成的肝纤维化；由于与酒精(酒精性肝病)、药物化合物、氧化应激、癌症放疗或工业化学品接触造成的肝纤维化；和诸如原发性胆汁性肝硬化、脂肪肝、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、囊性纤维化、血色素沉着病和自身免疫性肝炎等疾病造成的肝纤维化。[0083]本文所用的术语“ask1调节剂”是指能与ask1结合并调节其活性的物质。[0084]除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)所使用的类似术语可以被解释为既包括单数，又包括复数。[0085]本发明化合物的药物组合物，制剂，给药和用途[0086]根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(i)所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例的化合物，和药学上可接受的载体。本发明的组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者ask1调节的疾病。[0087]本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或它的残留物。[0088]像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：inremington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition,2005,ed.d.b.troy,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,eds.j.swarbrickandj.c.boylan,1988-1999,marceldekker,newyork,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。[0089]可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。[0090]优选地，该化合物与根据施用的形式和常规的药学实践来选择的合适的药物稀释剂，赋形剂，或者载体(在此是指药物载剂)混和施用，施用方式可以是口服片剂，胶囊，酏剂，糖浆等等。[0091]例如，对于以片剂或者胶囊形式口服施用，活性药物组分可以和一种口服的、非毒性的、药学上可接受的惰性载剂结合，如乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖、甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等等；对于以液体形式口服施用，口服药物组分可以和任何口服的、非毒性的、药学上可以接受的惰性载剂结合，如乙醇，甘油，水等等。而且，当需要或必需时，合适的粘合剂、滑润剂、分解试剂以及着色剂也可以加入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或者β-乳糖，玉米甜味剂，天然的和合成的树胶如阿拉伯胶，黄芪胶，或者藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙烯乙二醇，蜡等等。在这些剂型中应用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等等。分解剂包括，但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，等等。[0092]本发明化合物可以以口服剂的形式被施用，如片剂，胶囊(其中的每一个都包括持续释放或者定时释放的配方)，丸剂，粉剂，粒剂，酏剂，酊剂，悬浮剂，糖浆剂，和乳化剂。它们也可以以静脉内(大丸剂或者输液)，腹膜内，皮下或者肌肉内的形式施用，所有使用的剂量形式都是药学领域的普通技术人员所熟知的。它们可以单独施用，但一般将基于所选择的施用方式和标准的药学实践选择一种药学载体一起施用。[0093]本发明的化合物可以经过合适的鼻内载体的局部使用以鼻内形式施用，或者通过使用经皮药贴以经皮途径施用。当以经皮传递系统的形式施用时，在整个用药期间施用的剂量是连续的而不是间歇的。[0094]本发明化合物也可以以脂质体传递系统的形式施用，如小的单层的囊泡，大的单层的囊泡以及多层囊泡。脂质体可以通过不同的磷脂形成，如胆固醇，硬脂胺，或者磷脂酰胆碱。[0095]本发明化合物也与可溶性的聚合物偶联，该多聚物作为靶向的药物载剂。这样的多聚物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基丙基甲基丙烯酸胺-酚，聚羟基乙基天冬酰胺酚，或者用棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物-聚赖氨酸。而且，本发明化合物可以与一类生物可降解的聚合物偶联，用于完成可控制的药物释放，例如，聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物，聚ε己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交联的或者两亲性的阻断共聚物。[0096]本发明化合物的给药方案将随已知的各种因素而不同，如特定试剂的药动学特征及其模式和施用途径；接受者的种族，年龄，性别，健康状况，医疗状况和体重；症状的性质和程度；并行的治疗的种类；治疗的频率；施药的途径，病人的肾和肝功能，和希望达到的效果。一个医师或者兽医可以作出决定并开出有效量的药物来预防、抵销或者阻止血栓栓塞疾病的发展。[0097]根据一般的指导原则，为了达到指定的效果，所使用的每一种活性成分的日口服剂量的范围为大约0.001到1000mg/kg体重之间，优选地，在大约0.01到100mg/kg体重之间。而且，最优选地，在大约1.0到20mg/kg体重/天之间。对于静脉内的施用，在常规速率的输液过程中最优选的剂量范围为大约1到大约10mg/kg体重/分钟。本发明化合物可以以每日一次来施用，或者可以以每日分两次，三次或者四次进行施用。[0098]适于施用的剂型(药物组合物)的每一单位剂量，可以含有大约1mg到大约100mg的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的重量一般将占组合物的总重量的大约0.5-95％。[0099]当本发明化合物与其他治疗剂一起施用时，一般地，考虑到联合施用时治疗剂的附加的或者协同的效果，在典型的日剂量和典型的剂型中的每一个组分的量，相对于单独施用时的通常剂量，可以有所下降。[0100]本发明涉及的化合物或者其药用盐或其水合物能有效用于预防、治疗或减轻患者由ask1调节的疾病，特别是能有效治疗糖尿病、糖尿病肾病、其他糖尿病并发症、慢性肾病、肺和肾纤维化、慢性栓塞性肺阻、特发性肺纤维化、急性肺损伤、慢性肝病、代谢性肝病、肝纤维化、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏缺血-再灌注损伤、原发性胆汁性肝硬化以及其他肝炎等。[0101]一般合成过程[0102]为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。[0103]一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如本发明所述。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。[0104]所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。[0105]下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如aldrichchemicalcompany,arcochemicalcompanyandalfachemicalcompany，使用时都没有经过进一步纯化。除非其他方面表明，一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到[0106]无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，n,n-二甲基乙酰胺和n,n-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。[0107]以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿均是经过干燥的。[0108]色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。[0109]1hnmr谱使用bruker400mhz或600mhz核磁共振谱仪记录。1hnmr谱以cdc13、dmso-d6、cd3od或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、brs(broadenedsinglet，宽的单峰)、dd(doubletofdoublets，双二重峰)、dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数j，用赫兹(hz)表示。[0110]低分辨率质谱(ms)数据的测定条件是：agilent6120四级杆hplc-ms(柱子型号：zorbaxsb-c18,2.1x30mm,3.5微米,6min,流速为0.6ml/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的ch3cn)在(含0.1％甲酸的h2o)中的比例，采用电喷雾电离(esi)，在210nm/254nm下，用uv检测。[0111]纯的化合物使用agilent1260pre-hplc或caleseppump250pre-hplc(柱子型号：novasep50/80mmdac)，在210nm/254nm下，用uv检测。[0112]下面简写词的使用贯穿本发明：[0113]dmfn,n-二甲基甲酰胺[0114]dmso二甲基亚砜[0115]dmso-d6氘代二甲基亚砜[0116]dcm二氯甲烷[0117]thf四氢呋喃[0118]meoh甲醇[0119]etoh乙醇[0120](ch2oh)2乙二醇[0121]ea或etoac乙酸乙酯[0122]pe石油醚[0123]socl2氯化亚砜[0124]n-buoh正丁醇[0125]hoac、acoh或ch3cooh醋酸[0126]ac2o乙酸酐[0127]hcooh甲酸[0128]hcl氯化氢[0129]h2so4硫酸[0130]nh3氨气[0131]ch2i2二碘甲烷[0132]acn乙腈[0133]dmap4-二甲氨基吡啶[0134]aibn偶氮二异丁腈[0135]nbsn-溴代丁二酰亚胺[0136]tfa三氟乙酸[0137]tfe三氟乙醇[0138]tea或et3n三乙胺[0139]nh4cl氯化铵[0140]nh4oac醋酸铵[0141]nacl氯化钠[0142]ki碘化钾[0143]csf氟化铯[0144]lioh氢氧化锂[0145]naoh氢氧化钠[0146]cs2co3碳酸铯[0147]ag2co3碳酸银[0148]k3po4磷酸钾[0149]k2co3碳酸钾[0150]nahco3碳酸氢钠[0151]kno3硝酸钾[0152]ch3cook醋酸钾[0153]co(oac)2-4h2o四水合乙酸钴[0154]cui碘化亚铜[0155]cu2o氧化亚铜[0156]fe铁[0157]g克[0158]mg毫克[0159]m摩尔每升[0160]n摩尔每升[0161]mol摩尔[0162]mmol毫摩尔[0163]ml/ml毫升[0164]μl微升[0165]mpa兆帕[0166]pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯[0167]pd2(oac)2醋酸钯[0168]xantphos或xphos4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽[0169]pd(dppf)2cl2[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯[0170]dibal/dibal-h二异丁基氢化铝[0171]dmf-dman,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛[0172]hatu2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐[0173]binap(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘[0174]m-cpba间氯过氧苯甲酸[0175]pia碘苯二乙酸[0176]下列反应方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。除非另外说明，其中各a、r1、r3、r4和w具有本发明所述的定义。[0177]反应方案1[0178][0179]式(8)所示的化合物可以通过反应方案1描述的方法制备得到：式(1)所示的化合物在硝酸作用下反应得到式(2)所示的化合物。式(2)所示的化合物与甲醇反应得到式(3)所示的化合物。式(3)所示的化合物与甲基肼反应得到式(4)所示的化合物。式(4)所示的化合物与式(5)所示的化合物反应得到式(6)所示的化合物。式(6)所示的化合物与氢气反应得到式(7)所示的化合物。式(7)所示的化合物在甲酸作用下反应得到式(8)所示的化合物。[0180]反应方案2[0181][0182]式(10)所示的化合物可以通过反应方案2描述的方法制备得到：式(7)所示的化合物在亚硝酸异戊酯和碘化亚铜作用下反应得到式(9)所示的化合物。式(9)所示的化合物与4-环丙基-1h-咪唑反应得到式(10)所示的化合物。[0183]反应方案3[0184][0185]式(16)所示的化合物可以通过反应方案3描述的方法制备得到：式(11)所示的化合物和式(12)所示的化合物反应得到式(13)所示的化合物。式(13)所示的化合物在硼氢化钠作用下反应得到式(14)所示的化合物。式(14)所示的化合物在三乙基硅烷作用下反应得到式(15)所示的化合物。式(15)所示的化合物在硝酸钾作用下反应得到式(16)所示的化合物。[0186]反应方案4[0187][0188]式(22)所示的化合物可以通过反应方案4描述的方法制备得到：式(17)所示的化合物和2-吡啶甲酸反应得到式(18)所示的化合物。式(18)所示的化合物在偶氮二甲酸二乙酯作用下反应得到式(19)所示的化合物。式(19)所示的化合物与式(5)所示的化合物反应得到式(20)所示的化合物。式(20)所示的化合物在甲硫醇钠作用下反应得到式(21)所示的化合物。式(21)所示的化合物在间氯过氧苯甲酸作用下反应得到式(22)所示的化合物。[0189]反应方案5[0190][0191]式(29)所示的化合物可以通过反应方案5描述的方法制备得到：式(5)所示的化合物和n-氨基氨基甲酸叔丁酯反应得到式(23)所示的化合物。式(23)所示的化合物在盐酸作用下反应得到式(24)所示的化合物。式(25)所示的化合物与n-异丙基丙-2-胺反应得到式(26)所示的化合物。式(26)所示的化合物在正丁基锂和dmf作用下反应得到式(27)所示的化合物。式(27)所示的化合物在硝酸钾作用下反应得到式(28)所示的化合物。式(24)所示的化合物和式(28)所示的化合物反应得到式(29)所示的化合物。[0192]反应方案6[0193][0194]式(34)所示的化合物可以通过反应方案6描述的方法制备得到：式(30)所示的化合物在草酰氯作用下反应得到式(31)所示的化合物。式(31)所示的化合物和式(12)所示的化合物反应得到式(32)所示的化合物。式(32)所示的化合物在氨水作用下反应得到式(33)所示的化合物。式(33)所示的化合物在原甲酸三甲酯和氯化铵作用下反应得到式(34)所示的化合物。[0195]反应方案7[0196][0197]式(42)所示的化合物可以通过反应方案7描述的方法制备得到：式(35)所示的化合物和甲醇反应得到式(36)所示的化合物。式(36)所示的化合物和1-溴-2-甲氧基乙烷反应得到式(37)所示的化合物。式(37)所示的化合物在氢氧化锂作用下反应得到式(38)所示的化合物。式(38)所示的化合物在草酰氯作用下反应得到式(39)所示的化合物。式(39)所示的化合物和式(12)所示的化合物反应得到式(40)所示的化合物。式(40)所示的化合物和氢气反应得到式(41)所示的化合物。式(41)所示的化合物在原甲酸三甲酯和氯化铵作用下反应得到式(42)所示的化合物。[0198]反应方案8[0199][0200]式(50)所示的化合物可以通过反应方案8描述的方法制备得到：式(43)所示的化合物在草酰氯和(e)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯反应得到式(44)所示的化合物。式(44)所示的化合物在丙-2-胺作用下反应得到式(45)所示的化合物。式(45)所示的化合物在盐酸作用下反应得到式(46)所示的化合物。式(46)所示的化合物在盐酸作用下反应得到式(47)所示的化合物。式(47)所示的化合物在溴素作用下反应得到式(48)所示的化合物。式(48)所示的化合物和式(49)所示的化合物反应得到式(50)所示的化合物。反应方案9[0201][0202]式(55)所示的化合物可以通过反应方案9描述的方法制备得到：式(51)所示的化合物在铁和氯化铵作用下反应得到式(52)所示的化合物。式(52)所示的化合物在亚硝酸钠和硫酸作用下反应得到式(53)所示的化合物。式(53)所示的化合物和1-溴-2-甲氧基乙烷反应得到式(54)所示的化合物。式(54)所示的化合物和式(49)所示的化合物反应得到式(55)所示的化合物。[0203]反应方案10[0204][0205]式(57)所示的化合物可以通过反应方案10描述的方法制备得到：式(56)所示的化合物在硝酸钾和硫酸作用下反应得到式(57)所示的化合物。[0206]反应方案11[0207][0208]式(60)所示的化合物可以通过反应方案11描述的方法制备得到：式(57)所示的化合物在甲酸作用下反应得到式(58)所示的化合物。式(58)所示的化合物在2-溴-1-环丙基-乙酮作用下反应得到式(59)所示的化合物。式(59)所示的化合物在醋酸铵作用下反应得到式(60)所示的化合物。[0209]反应方案12[0210][0211]式(62)所示的化合物可以通过反应方案12描述的方法制备得到：式(57)所示的化合物和式(61)所示的化合物反应得到式(62)所示的化合物。[0212]反应方案13[0213][0214]式(63)所示的化合物可以通过反应方案13描述的方法制备得到：式(57)所示的化合物和醋酸酐反应得到式(63)所示的化合物。[0215]反应方案14[0216][0217]式(65)所示的化合物可以通过反应方案14描述的方法制备得到：式(57)所示的化合物在氯化亚砜、盐酸、亚硝酸钠和氯化亚铜作用下反应得到式(64)所示的化合物。式(64)所示的化合物在氨水作用下反应得到式(65)所示的化合物。[0218]以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。实施例[0219]实施例1n-(2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,6-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1h-吲唑-5-基)甲酰胺[0220][0221]第一步2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酸的合成[0222]0℃下，将硫酸(5.45g,54.5mmol,98％)和硝酸(5.09g,72.7mmol,90％)依次加入到2-氟-4-甲基苯甲酸(7.00g,45.4mmol)的硫酸(100ml,98％)溶液中，0℃搅拌反应3小时，加入水(500ml)，过滤，收集滤饼，得到标题化合物为白色固体(8.75g,96.5％)。[0223]ms(esi,pos.ion)m/z:200.2[m+h]+；[0224]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.45(d,j＝6.8hz,1h),7.55(d,j＝11.3hz,1h),2.59(s,3h)。[0225]第二步2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成[0226]将socl2(10.76g,90.4mmol)和dmf(0.33g,4.52mmol)依次加入到2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酸(2.60g,10.3mmol)的meoh(100ml)溶液中，回流搅拌反应3小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(ea/pe(v/v)＝1/10)得到标题化合物为黄色固体(8.52g,89.9％)。[0227]ms(esi,pos.ion)m/z:214.2[m+h]+；[0228]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.48(d,j＝6.8hz,1h),7.61(d,j＝11.4hz,1h),3.90(s,3h),2.61(s,3h)。[0229]第三步1,6-二甲基-5-硝基-1h-吲唑-3(2h)-酮的合成[0230]将甲基肼(8.65g,75.1mmol,40％)加入到2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(4.00g,18.8mmol)的n-buoh(40ml)溶液中，120℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(ea/pe(v/v)＝1/1)得到标题化合物为黄色固体(2.91g,74.8％)。[0231]ms(esi,pos.ion)m/z:208.2[m+h]+；[0232]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)11.26(s,1h),8.47(s,1h),7.47(s,1h),3.81(s,3h),2.62(s,3h)。[0233]第四步2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,6-二甲基-5-硝基-1h-吲唑-3(2h)-酮的合成[0234]将2-溴-6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.72g,2.70mmol)、binap(0.48g,0.77mmol)、pd(oac)2(0.17g,0.77mmol)和cs2co3(2.51g,7.72mmol)依次加入到1,6-二甲基-5-硝基-1h-吲唑-3(2h)-酮(0.80g,3.86mmol)的1,4-二氧六环(150ml)溶液中，回流搅拌反应11小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为黄色固体(0.41g,26.4％)。[0235]ms(esi,pos.ion)m/z:394.1[m+h]+。[0236]第五步5-氨基-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,6-二甲基-1h-吲唑-3(2h)-酮的合成[0237]将钯碳(0.60g,1.53mmol,10％)加入到2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,6-二甲基-5-硝基-1h-吲唑-3(2h)-酮(0.60g,1.53mmol)的meoh(20ml)溶液中，氢气保护，室温搅拌反应4小时，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(0.15g,28.0％)。[0238]ms(esi,pos.ion)m/z:364.1[m+h]+；[0239]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.67(s,1h),8.08(t,j＝7.9hz,1h),7.89(d,j＝7.4hz,1h),7.33(d,j＝8.1hz,1h),7.29(s,1h),6.45(s,1h),4.63(s,2h),4.64–4.51(m,1h),3.85(s,3h),2.24(s,3h),0.79(d,j＝6.7hz,6h)。[0240]第六步n-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,6-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1h-吲唑-5-基)甲酰胺的合成[0241]反应瓶中加入hcooh(0.10ml,2.75mmol)的hoac(0.20ml,2.20mmol)溶液，70℃搅拌反应1小时。0℃下，将上述反应液加入5-氨基-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,6-二甲基-1h-吲唑-3(2h)-酮(0.10g,0.27mmol)的thf(10ml)溶液中，室温搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，加入dcm(50ml)，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至7，分液，水相用dcm(50ml×2)萃取，收集有机相，有机相盐水(100ml×2)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(0.08g,68.1％)。[0242]ms(esi,pos.ion)m/z:392.1[m+h]+；[0243]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)9.76–9.50(m,1h),8.67(s,1h),8.25(s,1h),8.11(s,1h),7.93(s,1h),7.75(s,1h),7.57(s,1h),7.45–7.27(m,1h),4.48(s,1h),3.95(s,3h),2.39(s,3h),0.76(d,j＝3.9hz,6h)；13cnmr(151mhz,dmso-d6)δ(ppm)162.4(s),160.4(s),149.6(s),149.3(s),145.6(s),143.6(s),142.3(s),139.7(s),131.7(s),130.2(s),119.0(s),112.8(s),112.3(s),111.6(s),111.1(s),48.2(s),35.7(s),22.8(s),19.4(s)。[0244]实施例25-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,6-二甲基-1h-吲唑-3(2h)-酮[0245][0246]第一步6-溴吡啶酰肼的合成[0247]将水合肼(6.89ml,138.9mmol,98％)加入至6-溴吡啶甲酸甲酯(15.0g,69.4mmol)的etoh(150ml)溶液中，回流搅拌反应1小时，过滤，收集滤饼，得到标题化合物为白色固体(12.10g,80.7％)。[0248]ms(esi,pos.ion)m/z:216.1[m+h]+；[0249]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.86(s,1h),8.04–7.79(m,3h),4.61(s,2h)。[0250]第二步(z)-n'-(6-溴吡啶甲酰基)-n,n-二甲基甲酰肼酰胺的合成[0251]将dmf-dma(29.0ml,222.1mmol)加入到6-溴吡啶甲酰肼(12.0g,55.5mmol)的acn(200ml)溶液中，回流搅拌反应7小时，反应液浓缩至干，得到标题化合物为黄色固体(15.0g,100％)。[0252]ms(esi,pos.ion)m/z:271.1[m+h]+。[0253]第三步2-溴-6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶的合成[0254]将hoac(4.74ml,83.0mmol)和丙-2-胺(19.0ml,221.3mmol)依次加入到(z)-n'-(6-溴吡啶甲酰基)-n,n-二甲基甲酰肼酰胺(15.0g,55.3mmol)的acn(200ml)溶液中，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/50)得到标题化合物为黄色液体(5.80g,39.2％)。[0255]ms(esi,pos.ion)m/z:267.1[m+h]+；[0256]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.92(s,1h),8.16(d,j＝7.7hz,1h),7.94(t,j＝7.8hz,1h),7.77(d,j＝7.9hz,1h),5.39–5.24(m,1h),1.49(d,j＝6.7hz,6h)。[0257]第四步2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,6-二甲基-5-硝基-1h-吲唑-3(2h)-酮的合成[0258]将2-溴-6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.72g,2.70mmol)、binap(0.48g,0.77mmol)、pd(oac)2(0.17g,0.77mmol)和cs2co3(2.51g,7.72mmol)依次加入到1,6-二甲基-5-硝基-1h-吲唑-3(2h)-酮(0.80g,3.86mmol)的1,4-二氧六环(150ml)溶液中，回流搅拌反应11小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为黄色固体(0.41g,26.4％)。[0259]ms(esi,pos.ion)m/z:394.1[m+h]+。[0260]第五步5-氨基-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,6-二甲基-1h-吲唑-3(2h)-酮的合成[0261]将钯碳(0.60g,1.53mmol,10％)加入到2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,6-二甲基-5-硝基-1h-吲唑-3(2h)-酮(0.60g,1.53mmol)的meoh(20ml)溶液中，氢气保护，室温搅拌反应4小时，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(0.15g,28.0％)。[0262]ms(esi,pos.ion)m/z:364.1[m+h]+；[0263]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.67(s,1h),8.08(t,j＝7.9hz,1h),7.89(d,j＝7.4hz,1h),7.33(d,j＝8.1hz,1h),7.29(s,1h),6.45(s,1h),4.63(s,2h),4.64–4.51(m,1h),3.85(s,3h),2.24(s,3h),0.79(d,j＝6.7hz,6h)。[0264]第六步5-碘-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,6-二甲基-1h-吲唑-3(2h)-酮的合成[0265]将亚硝酸异戊酯(0.39g,3.30mmol)、cui(0.19g,0.99mmol)和ch2i2(1.11g,4.13mmol)依次加入到5-氨基-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,6-二甲基-1h-吲唑-3(2h)-酮(0.30g,0.83mmol)的thf(10ml)溶液中，回流搅拌反应1小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(0.28g,76.0％)。[0266]ms(esi,pos.ion)m/z:475.1[m+h]+；[0267]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.85(s,1h),8.12(t,j＝7.4hz,1h),7.94(d,j＝9.7hz,2h),7.75(s,1h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),4.51(s,1h),3.95(s,3h),2.53(s,3h),0.77(d,j＝6.5hz,6h)。[0268]第七步4-环丙基-1h-咪唑的合成[0269]将醋酸甲脒(9.58g,92.0mmol)加入到2-溴-1-环丙基乙酮(3.00g,18.4mmol)的(ch2oh)2(50ml)溶液中，回流搅拌反应11小时，加入水(50ml)，然后ea(200ml×3)萃取，有机相盐水(100ml×2)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色液体(1.72g,83.6％)。[0270]ms(esi,pos.ion)m/z:109.1[m+h]+；[0271]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)7.44(s,1h),6.74(s,1h),3.41(s,1h),1.77(s,1h),0.79–0.72(m,2h),0.59(dd,j＝5.0,2.2hz,2h)；[0272]第八步5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,6-二甲基-1h-吲唑-3(2h)-酮的合成[0273]将4-环丙基-1h-咪唑(0.21g,1.94mmol)、喹啉-8-醇(0.21g,1.45mmol)、cu2o(0.21g,1.45mmol)和k3po4(0.51g,2.43mmol)依次加入到5-碘-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,6-二甲基-1h-吲唑-3(2h)-酮(0.23g,0.48mmol)的dmso(90ml)溶液中，100℃搅拌反应24小时，加入水(200ml)，然后ea(200ml×3)萃取，有机相盐水(100ml×2)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为黄色固体(0.035g,16.1％)。[0274]ms(esi,pos.ion)m/z:455.2[m+h]+；[0275]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.71(s,1h),8.09(s,1h),7.93(s,1h),7.74(s,1h),7.53(s,1h),7.39(d,j＝19.1hz,2h),7.03(s,1h),4.49(s,1h),4.02(s,3h),2.26(s,3h),1.81(s,1h),0.76(dd,j＝44.1,23.5hz,10h)；[0276]13cnmr(101mhz,dmso-d6):δ(ppm)162.4(s),149.7(s),145.6(s),142.2(s),141.3(s),133.9(s),131.5(s),118.9(s),117.0(s),113.0(s),111.7(d,j＝19.2hz),48.1(s),35.9(s),22.8(s),18.9(s),9.3(s),7.5(s)。[0277]实施例35-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(3-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1,6-二甲基-1h-吲唑-3(2h)-酮[0278][0279]第一步n-(3-溴苯基)-2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺的合成[0280]将3-溴苯胺(3.10g,18.1mmol)、hatu(11.4g,30.1mmol)和et3n(4.56g,45.2mmol)依次加入到2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酸(3.00g,15.1mmol)的dmf(50ml)溶液中，室温搅拌反应2小时，加入水(1000ml)，过滤，收集滤饼，然后柱层析纯化(ea/pe(v/v)＝1/5)得到标题化合物为黄色固体(4.27g,79.0％)。ms(esi,pos.ion)m/z:353.2[m+h]+；[0281]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)10.72(s,1h),8.38(d,j＝6.5hz,1h),8.04(s,1h),7.63(t,j＝7.8hz,2h),7.42–7.25(m,2h),2.61(s,3h)。[0282]第二步n-(3-溴苯基)-4-甲基-2-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰胺的合成[0283]将甲胺水合物(0.40g,5.10mmol,40％)加入到n-(3-溴苯基)-2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺(1.50g,4.25mmol)的n-buoh(40ml)溶液中，120℃搅拌反应5小时，反应液浓缩至干，得到标题化合物为黄色固体(1.49g,96.3％)。[0284]ms(esi,pos.ion)m/z:364.2[m+h]+；[0285]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)10.53(s,1h),8.59(s,1h),8.23(d,j＝4.5hz,1h),8.06(s,1h),7.72–7.61(m,1h),7.38–7.24(m,2h),6.67(s,1h),2.92(d,j＝4.6hz,3h),2.62(s,3h)。[0286]第三步2-(3-溴苯基)-1,6-二甲基-5-硝基-1h-吲唑-3(2h)-酮的合成[0287]0℃下，将cf3cooh(4.6ml,61.8mmol)和pia(7.96g,24.7mmol)依次加入至n-(3-溴苯基)-4-甲基-2-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(4.5g,12.4mmol)的dcm(100ml)溶液中，0℃搅拌反应2小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(ea/pe(v/v)＝1/5)得到标题化合物为黄色固体(1.60g,35.8％)。[0288]ms(esi,pos.ion)m/z:362.1[m+h]+；[0289]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.41(s,1h),7.79(s,1h),7.75(s,1h),7.61(d,j＝7.2hz,1h),7.54(d,j＝7.4hz,2h),3.31(s,4h),2.69(s,4h)。[0290]第四步1,6-二甲基-5-硝基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-基)苯基)-1h-吲唑-3(2h)-酮的合成[0291]将双(频哪醇合)二硼(1.58g,6.21mmol)、pd(dppf)cl2(0.68g,0.83mmol)和ch3cook(1.62g,16.6mmol)依次加入到2-(3-溴苯基)-1,6-二甲基-5-硝基-1h-吲唑-3(2h)-酮(1.50g,4.14mmol)的1,4-二氧六环(50ml)溶液中，回流搅拌反应2小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(ea/pe(v/v)＝4/1)得到标题化合物为黄色固体(0.96g,57.0％)。[0292]ms(esi,pos.ion)m/z:410.1[m+h]+；[0293]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.41(d,j＝4.9hz,1h),7.77(s,2h),7.69(d,j＝3.8hz,1h),7.61(d,j＝5.5hz,2h),3.29(s,3h),2.69(s,3h),1.32(s,12h)。[0294]第五步甲酰肼的合成[0295]0℃下，将水合肼(13.8g,270.0mmol,98％)加入到甲酸乙酯(20.0g,270.0mmol)的etoh(40ml)溶液中，室温搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，得到标题化合物为白色固体(16.2g,100％)。[0296]ms(esi,pos.ion)m/z:61.1[m+h]+。[0297]第六步4-异丙基-4h-1,2,4-三唑的合成[0298]将原甲酸三甲酯(27.0g,254.8mmol)加入到甲酰肼(10.2g,169.8mmol)的meoh(100ml)溶液中，回流搅拌反应3小时，然后加入异丙胺(10.0g,169.8mmol)，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为红色液体(2.52g,13.3％)。[0299]ms(esi,pos.ion)m/z:112.1[m+h]+；[0300]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.59(s,2h),4.58–4.44(m,1h),1.42(d,j＝6.7hz,6h)。[0301]第七步3-溴-4-异丙基-4h-1,2,4-三唑的合成[0302]将nbs(2.16g,12.1mmol)和aibn(2.21g,13.5mmol)加入到4-异丙基-4h-1,2,4-三唑(1.50g,13.5mmol)的dcm(30ml)溶液中，室温搅拌反应10小时，加入水(100ml)，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至7，分液，水相用dcm(50ml×2)萃取，收集有机相，有机相盐水(100ml×2)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为红色固体(1.50g,58.5％)。[0303]ms(esi,pos.ion)m/z:190.1[m+h]+；[0304]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.85(s,1h),4.40-4.50(m,,1h),1.43(d,j＝6.7hz,6h)。[0305]第八步2-(3-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1,6-二甲基-5-硝基-1h-吲唑-3(2h)-酮的合成[0306]将pd(dppf)cl2(0.40g,0.49mmol)和k2co3(1.35g,9.78mmol)依次加入到1,6-二甲基-5-硝基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-基)苯基)-1h-吲唑-3(2h)-酮(1.00g,2.44mmol)的1,4-二氧六环(120ml)和水(30ml)溶液中，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为黄色固体(0.55g,57.0％)。[0307]ms(esi,pos.ion)m/z:393.1[m+h]+；[0308]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.90(s,1h),8.43(s,1h),7.83–7.73(m,3h),7.66(dd,j＝21.9,7.8hz,2h),4.64–4.45(m,1h),3.37(s,3h),2.69(s,3h),1.46(d,j＝6.7hz,6h)。[0309]第九步5-氨基-2-(3-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1,6-二甲基-1h-吲唑-3(2h)-酮的合成[0310]将钯碳(1.49g,1.40mmol)加入到2-(3-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1,6-二甲基-5-硝基-1h-吲唑-3(2h)-酮(0.55g,1.40mmol)的meoh(20ml)溶液中，氢气保护，室温搅拌反应4小时，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(0.27g,53.7％)。[0311]ms(esi,pos.ion)m/z:363.1[m+h]+；[0312]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.89(s,1h),7.81(s,1h),7.71(s,1h),7.60–7.53(m,1h),7.50(d,j＝6.2hz,1h),7.30(s,1h),6.93(s,1h),4.99(s,2h),4.52(dd,j＝13.2,6.5hz,1h),3.03(s,3h),2.24(s,3h),1.46(d,j＝6.6hz,6h)。[0313]第十步5-碘-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,6-二甲基-1h-吲唑-3(2h)-酮的合成[0314]将亚硝酸异戊酯(0.35g,2.98mmol)、cui(0.17g,0.89mmol)和ch2i2(0.99g,3.73mmol)依次加入到5-氨基-2-(3-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1,6-二甲基-1h-吲唑-3(2h)-酮(0.27g,0.75mmol)的thf(20ml)溶液中，回流搅拌反应0.5小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/50)得到标题化合物为黄色固体(0.27g,76.6％)。[0315]ms(esi,pos.ion)m/z:474.1[m+h]+；[0316]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.16(s,1h),7.76(d,j＝25.2hz,4h),7.53(d,j＝34.1hz,2h),4.70(s,1h),3.19(s,3h),2.53(s,3h),1.46(s,6h)。[0317]第十一步5-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(3-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1,6-二甲基-1h-吲唑-3(2h)-酮的合成[0318]将4-环丙基-1h-咪唑(0.12g,1.10mmol)、喹啉-8-醇(0.12g,0.82mmol)、cu2o(0.12g,0.82mmol)和k3po4(0.29g,1.37mmol)依次加入到5-碘-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,6-二甲基-1h-吲唑-3(2h)-酮(0.13g,0.27mmol)的dmso(10ml)二酮的合成[0331]将6-(4-异丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(5.877g,28.92mmol)、5-甲基异苯并呋喃-1,3-二酮(3.074g,18.96mmol)和acoh(15ml)加入反应瓶中，110℃搅拌反应8小时，浓缩至干，加入水(100ml)，然后使用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8，dcm(100ml×5)萃取，有机相浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/36)得到标题化合物为黄色固体(2.874g,43.64％)。[0332]ms(esi,pos.ion)m/z:348.1[m+h]+；[0333]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.37(s,1h),8.35(d,j＝7.8hz,1h),8.02(t,j＝7.9hz,1h),7.88(d,j＝7.7hz,1h),7.80(s,1h),7.63(d,j＝7.6hz,1h),7.54(d,j＝8.0hz,1h),5.83–5.68(m,1h),2.57(s,3h),1.53(d,j＝6.7hz,6h)。[0334]第二步3-羟基-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基异吲哚-1-酮的合成[0335]0℃下，将硼氢化钠(1.542g,40.76mmol)加入到2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基异吲哚-1,3-二酮(2.8g,8.1mmol)的meoh(50ml)溶液中，室温搅拌反应1小时，加入水(100ml)，然后dcm(100ml×4)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至干，得到标题化合物为淡黄色固体直接用于下一步反应。[0336]ms(esi,pos.ion)m/z:350.6[m+h]+。[0337]第三步2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基异吲哚-1-酮的合成[0338]将三乙基硅烷(19ml,119mmol)加入到3-羟基-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基异吲哚-1-酮(2.8g,8.0mmol)的tfa(30ml)溶液中，室温搅拌反应2小时，浓缩至干，然后使用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)调节至碱性，dcm(100ml×3)萃取，有机相浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为白色固体(1.31g,49％)。[0339]ms(esi,pos.ion)m/z:334.5[m+h]+；[0340]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.76–8.69(m,1.5h),8.38(s,1.5h),8.04(dd,j＝7.4,3.2hz,1.5h),7.90(t,j＝8.0hz,1.5h),7.82(d,j＝7.8hz,1h),7.74(s,0.5h),7.47–7.41(m,1h),7.36(s,1h),7.33(d,j＝7.8hz,1h),5.68–5.55(m,1.5h),4.99(s,3h),2.50(s,3h),2.47(s,1.5h),1.63(d,j＝6.8hz,9h)。[0341]第四步2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基-6-硝基异吲哚-1-酮的合成[0342]0℃下，将kno3(456.6mg,4.516mmol)加入到2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基异吲哚-1-酮(1.2g,3.6mmol)的硫酸(10ml,98％)溶液中，0℃搅拌反应过夜，然后将反应液加入冰水(200ml)中，nahco3调节ph＝8，dcm/meoh(10/1,200ml×4)萃取，有机相浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/50)得到标题化合物为白色固体(1.21g,89％)。[0343]ms(esi,pos.ion)m/z:379.2[m+h]+。[0344]第五步6-氨基-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基异吲哚-1-酮的合成[0345]将钯碳(1g,10mass％)加入到2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基-6-硝基异吲哚-1-酮(1.21g,3.20mmol)的meoh(60ml)溶液中，氢气保护，室温搅拌反应过夜，过滤，滤饼用dcm/meoh(10/1,100ml×2)淋洗，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/34)得到标题化合物为白色固体(720mg,64.86％)。[0346]ms(esi,pos.ion)m/z:349.3[m+h]+。[0347]第六步n-(乙基磺酰基)-n-(2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基-3-氧代异吲哚-5-基)乙基磺酰胺的合成[0348]0℃下，将乙基磺酰氯(0.85ml,9.0mmol)加入到6-氨基-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基异吲哚-1-酮(618mg,1.774mmol)和三乙胺(1.5ml,11mmol)的dcm(40ml)溶液中，室温搅拌反应过夜，然后加入水(1ml)，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/35)得到标题化合物为黄色固体(950mg,100％)。[0349]ms(esi,pos.ion)m/z:533.3[m+h]+。[0350]第七步n-(2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基-3-氧代异吲哚-5-基)乙磺酰胺的合成[0351]将氢氧化钠(1.696g,42.40mmol)的水(25ml)溶液加入n-(乙基磺酰基)-n-(2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基-3-氧代异吲哚-5-基)乙基磺酰胺(950mg,1.784mmol)的thf(25ml)溶液中，室温搅拌反应1小时，加入水(50ml)，然后用dcm(50ml×6)萃取，收集有机相，有机相盐水(100ml×2)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/32)得到标题化合物为白色固体(79mg,10.05％)。[0352]ms(esi,pos.ion)m/z:441.2[m+h]+；[0353]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.31(s,1h),8.93(s,1h),8.60(d,j＝8.3hz,1h),8.06(t,j＝8.0hz,1h),7.90(d,j＝7.5hz,1h),7.69(s,1h),7.62(s,1h),5.51(dt,j＝13.3,6.6hz,1h),5.09(s,2h),3.15(q,j＝7.3hz,2h),2.46(s,3h),1.56(d,j＝6.7hz,6h),1.27(t,j＝7.3hz,3h)；[0354]13cnmr(151mhz,dmso-d6):δ(ppm)167.3,151.5,150.5,146.4,143.7,140.0,139.9,139.3,136.7,131.1,126.4,120.1,119.4,113.9,49.6,48.8,47.1,23.8,19.4,8.5。[0355]实施例6n-(2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1-氧代异吲哚-4-基)乙基磺酰胺[0356][0357]第一步2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基-4-硝基异吲哚-1-酮的合成[0358]0℃下，将kno3(456.6mg,4.516mmol)加入到2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基异吲哚-1-酮(1.2g,3.6mmol)的硫酸(10ml,98％)溶液中，0℃搅拌反应过夜，然后将反应液加入冰水(200ml)中，nahco3调节ph＝8，dcm/meoh(10/1,200ml×4)萃取，有机相浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/50)得到标题化合物为白色固体(1.21g,89％)。[0359]ms(esi,pos.ion)m/z:379.2[m+h]+。[0360]第二步4-氨基-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基异吲哚-1-酮的合成[0361]将钯碳(1g,10mass％)加入到2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基-6-硝基异吲哚-1-酮(1.21g,3.20mmol)的meoh(60ml)溶液中，氢气保护，室温搅拌反应过夜，过滤，滤饼用dcm/meoh(10/1,100ml×2)淋洗，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/34)得到标题化合物为白色固体(720mg,64.86％)。[0362]ms(esi,pos.ion)m/z:349.3[m+h]+。[0363]第三步n-(乙基磺酰基)-n-(2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1-氧代异吲哚-4-基)乙基磺酰胺的合成[0364]0℃下，将乙基磺酰氯(0.85ml,9.0mmol)加入到6-氨基-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基异吲哚-1-酮(618mg,1.774mmol)和三乙胺(1.5ml,11mmol)的dcm(40ml)溶液中，室温搅拌反应过夜，然后加入水(1ml)，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/35)得到标题化合物为黄色固体(950mg,100％)。[0365]ms(esi,pos.ion)m/z:533.3[m+h]+。[0366]第四步n-(2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1-氧代异吲哚-4-基)乙基磺酰胺的合成[0367]将氢氧化钠(1.696g,42.40mmol)的水(25ml)溶液加入n-(乙基磺酰基)-n-(2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基-3-氧代异吲哚-5-基)乙基磺酰胺(950mg,1.784mmol)的thf(25ml)溶液中，室温搅拌反应1小时，加入水(50ml)，然后用dcm(50ml×6)萃取，收集有机相，有机相盐水(100ml×2)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/32)得到标题化合物为白色固体(14.5mg,1.85％)。[0368]ms(esi,pos.ion)m/z:441.1[m+h]+；[0369]1hnmr(600mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.45(s,1h),8.92(s,1h),8.60(d,j＝8.4hz,1h),8.08(t,j＝8.0hz,1h),7.98(d,j＝7.6hz,1h),7.71(d,j＝7.7hz,1h),7.51(d,j＝7.7hz,1h),5.71(dt,j＝13.3,6.6hz,1h),5.27(s,2h),3.24(q,j＝7.1hz,2h),2.50(s,3h),1.60(d,j＝6.6hz,6h),1.34(t,j＝7.2hz,3h)；[0370]13cnmr(151mhz,dmso-d6):δ(ppm)167.1,151.3,150.2,146.4,143.8,142.4,141.8,140.1,132.1,131.9,131.3,122.9,119.1,113.8,49.6,49.0,48.7,23.7,18.7,8.6。[0371]实施例7n-(2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氧代异吲哚-5-基)乙基磺酰胺[0372][0373]第一步6-(6-硝基-1-氧代异吲哚-2-基)吡啶甲酸甲酯的合成[0374]将xantphos(655.3mg,1.133mmol)、pd2(dba)3(516.2mg,0.5637mmol)和cs2co3(7.338g,22.52mmol)依次加入到6-硝基异吲哚-1-酮(2.018g,11.33mmol)和6-溴吡啶-2-甲酸甲酯(2.451g,11.35mmol)的1,4-二氧六环(100ml)溶液中，80℃搅拌反应9小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(etoac/pe(v/v)＝1/2)得到标题化合物为黄色固体(760mg,21.41％)。[0375]ms(esi,pos.ion)m/z:314.2[m+h]+。[0376]第二步6-(6-氨基-1-氧代异吲哚-2-基)吡啶甲酸甲酯的合成[0377]将6-(6-硝基-1-氧代-异吲哚-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(760mg,2.426mmol)、钯碳(500mg,10mass％)和meoh(50ml)，氢气保护，室温搅拌反应12小时，过滤，滤饼用dcm(100ml×2)淋洗，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(etoac/pe(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(258mg,37.54％)。[0378]ms(esi,pos.ion)m/z:284.2[m+h]+；[0379]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.88–8.80(m,1h),7.90–7.83(m,2h),7.33(d,j＝8.1hz,1h),7.18(d,j＝2.0hz,1h),6.95(dd,j＝8.1,2.1hz,1h),5.10(s,2h),4.00(s,3h),3.88(s,2h)。[0380]第三步6-(6-氨基-1-氧代异吲哚-2-基)吡啶甲酰肼的合成[0381]将水合肼(0.4ml,8mmol,98mass％)加入到6-(6-氨基-1-氧代异吲哚-2-基)吡啶甲酸甲酯(258mg,0.9107mmol)的etoh(25ml)溶液中，80℃搅拌反应4小时，反应液浓缩至干，得到标题化合物为白色固体直接用于下一步反应。[0382]ms(esi,pos.ion)m/z:284.2[m+h]+。[0383]第四步(e)-n'-(2-(6-((e)-2-((二甲基氨基)亚甲基)肼羰基)吡啶-2-基)-3-氧代异吲哚-5-基)-n,n-二甲基甲脒的合成[0384]将6-(6-氨基-1-氧代异吲哚-2-基)吡啶甲酰肼(570mg,2.012mmol)和dmf-dma(2ml,15.06mmol)的acn(25ml)溶液加入反应瓶中，90℃搅拌反应4小时，反应液浓缩至干，得到标题化合物为棕色油状物直接用于下一步反应。[0385]ms(esi,pos.ion)m/z:394.3[m+h]+。[0386]第五步6-氨基-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚-1-酮的合成[0387]将丙-2-胺(1ml,12mmol)加入到(e)-n'-(2-(6-((e)-2-((二甲基氨基)亚甲基)肼羰基)吡啶-2-基)-3-氧代异吲哚-5-基)-n,n-二甲基甲脒(790mg,2.008mmol)和醋酸(0.15ml,2.6mmol)的acn(50ml)溶液中，封瓶中90℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/34)得到标题化合物为淡黄色固体(242mg,36.04％)。[0388]ms(esi,pos.ion)m/z:335.2[m+h]+。[0389]第六步n-(乙基磺酰基)-n-(2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氧代异吲哚-5-基)乙磺酰胺的合成[0390]0℃下，将乙磺酰氯(0.2ml,2mmol)加入至6-氨基-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚-1-酮(200mg,0.5981mmol)和tea(0.4ml,3mmol)的dcm(20ml)溶液中，室温搅拌反应过夜，加入meoh(2ml)，浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/35)得到标题化合物为黄色固体(81mg,26.11％)。[0391]ms(esi,pos.ion)m/z:519.1[m+h]+。[0392]第七步n-(2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氧代异吲哚-5-基)乙基磺酰胺的合成[0393]将naoh(167mg,4.1753mmol)水(2.5ml)溶液加入到n-(乙基磺酰基)-n-(2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氧代异吲哚-5-基)乙磺酰胺(81mg,0.1562mmol)的thf(2.5ml)溶液中，室温搅拌反应1小时，用0.1mhcl调节ph＝7.0，然后加入水(30ml)，加入dcm(50ml×6)萃取，有机相浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为米色固体(30mg,45.03％)。[0394]ms(esi,pos.ion)m/z:427.1[m+h]+；[0395]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)10.14(s,1h),8.92(s,1h),8.61(d,j＝8.4hz,1h),8.07(t,j＝8.0hz,1h),7.91(d,j＝7.5hz,1h),7.70(d,j＝8.2hz,1h),7.65(d,j＝1.4hz,1h),7.54(dd,j＝8.2,1.7hz,1h),5.57–5.44(m,1h),5.11(s,2h),3.18–3.11(m,2h),1.56(d,j＝6.7hz,6h),1.21(t,j＝7.2hz,3h)；[0396]13cnmr(101mhz,dmso-d6):δ(ppm)167.3,151.4,150.6,146.4,143.7,140.0,139.3,137.0,133.5,125.4,124.8,119.6,114.0,113.8,49.7,48.8,45.8,23.8,8.5。[0397]实施例82-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-酮[0398][0399]第一步n-(4-氟苯基)吡啶甲酰胺的合成[0400]将吡啶甲酸(5.90g,47.94mmol)、hatu(22.77g,59.93mmol)和et3n(6.05g,59.93mmol)依次加入到(4-氟苯基)甲胺(5.00g,39.95mmol)的dcm(300ml)溶液中，室温搅拌反应过夜，加入水(200ml)，然后dcm(500ml×3)萃取，有机相盐水(100ml×2)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(etoac/pe(v/v)＝1/5)得到标题化合物为无色液体(9.30g,100.0％)。[0401]ms(esi,pos.ion)m/z:231.2[m+h]+；[0402]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.37(t,j＝5.9hz,1h),8.64(d,j＝4.6hz,1h),8.06(d,j＝7.7hz,1h),7.99(t,j＝7.6hz,1h),7.63–7.56(m,1h),7.38(dd,j＝8.2,5.8hz,2h),7.13(t,j＝8.8hz,2h),4.49(d,j＝6.4hz,2h)。[0403]第二步6-氟异吲哚啉-1-酮的合成[0404]将偶氮二甲酸二乙酯(3.03g,17.40mmol)、特戊酸(1.77g,17.40mmol)、ag2co3(4.78g,17.40mmol)和co(oac)2-4h2o(0.43g,1.74mmol)依次加入到n-(4-氟苯基)吡啶甲酰胺(2.00g,8.69mmol)的tfe(20ml)溶液中，高压釜中120℃搅拌反应25小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/50)得到标题化合物为白色固体(0.50g,38.0％)。[0405]ms(esi,pos.ion)m/z:152.2[m+h]+；[0406]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.71(s,1h),7.62(dd,j＝8.0,4.7hz,1h),7.45(dd,j＝14.8,5.2hz,2h),4.36(s,2h)。[0407]第三步6-氟-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮的合成[0408]将2-溴-6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(1.15g,4.30mmol)、binap(0.62g,0.99mmol)、cs2co3(2.15g,6.62mmol)和pd(oac)2(0.22g,0.99mmol)依次加入到6-氟异吲哚啉-1-酮(0.50g,3.31mmol)的1,4-二氧六环(20ml)溶液中，回流搅拌反应5小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为灰色固体(1.05g,94.1％)。[0409]ms(esi,pos.ion)m/z:338.2[m+h]+；[0410]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.94(s,1h),8.62(d,j＝8.3hz,1h),8.09(t,j＝7.9hz,1h),7.93(d,j＝7.4hz,1h),7.81(dd,j＝8.2,4.6hz,1h),7.67–7.57(m,2h),5.61–5.52(m,1h),5.15(s,2h),1.57(d,j＝6.7hz,6h)。[0411]第四步2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(甲硫基)异吲哚啉-1-酮的合成[0412]将甲硫醇钠(0.25g,3.63mmol)加入到6-氟-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1-酮(1.02g,3.02mmol)的dmf(20ml)溶液中，80℃搅拌反应过夜，加入水(50ml)，然后ea(200ml×3)萃取，有机相盐水(100ml×2)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为灰色固体(0.31g,28.0％)。[0413]ms(esi,pos.ion)m/z:366.2[m+h]+；[0414]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.93(s,1h),8.63(d,j＝8.3hz,1h),8.08(t,j＝8.0hz,1h),7.92(d,j＝7.5hz,1h),7.69–7.60(m,3h),5.62–5.52(m,1h),5.12(s,2h),2.58(s,3h),1.57(d,j＝6.7hz,6h)。[0415]第五步2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基-6-(甲基磺酰基)异吲哚啉-1-酮的合成[0416]将m-cpba(0.33g,1.92mmol)加入到2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(甲硫基)异吲哚啉-1-酮(0.28g,0.77mmol)的dcm(30ml)溶液中，室温搅拌反应10小时，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50ml)，dcm(200ml×3)萃取，有机相盐水(100ml×2)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为白色固体(0.18g,59.0％)。[0417]ms(esi,pos.ion)m/z:398.2[m+h]+；[0418]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.94(s,1h),8.64(d,j＝8.3hz,1h),8.32(s,1h),8.27(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),8.11(t,j＝8.0hz,1h),8.05(d,j＝8.0hz,1h),7.95(d,j＝7.6hz,1h),5.62–5.52(m,1h),5.29(s,2h),3.35(s,3h),1.58(d,j＝6.7hz,6h)；[0419]13cnmr(151mhz,dmso-d6):δ(ppm)166.3,151.1,150.5,147.1,146.4,143.8,141.8,140.2,133.5,131.6,125.9,122.9,119.9,114.2,50.4,48.9,43.9,23.8。[0420]实施例97-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(3-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基邻苯二嗪-1(2h)-酮[0421][0422]第一步1-(3-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)肼甲酸叔丁酯的合成[0423]将cs2co3(14.13g,43.37mmol)、binap(851.6mg,1.368mmol)和pd(oac)2(316.6mg,1.410mmol)依次加入到3-(3-溴苯基)-4-异丙基-1,2,4-三唑(3.9g,15mmol)和n-氨基氨基甲酸叔丁酯(3.31g,25.0mmol)的1,4-二氧六环(100ml)溶液中，100℃搅拌反应4小时，反应液浓缩至干，加入dcm/meoh(10:1,200ml)，过滤，滤饼用dcm/meoh(10:1,200ml×4)淋洗，滤液浓缩至干，然后加入然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为黄棕色固体(1.5g,32.0％)。[0424]ms(esi,pos.ion)m/z:318.1[m+h]+。[0425]第二步3-(3-肼基苯基)-4-异丙基-4h-1,2,4-三唑的合成[0426]将hcl的1,4-二氧六环溶液(30ml,120mmol,4mol/l)加入到1-(3-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)肼甲酸叔丁酯(1.5g,4.7mmol)的dcm(6ml)溶液中，室温搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，加入etoac(50ml)，盐酸(0.5m,50ml×3)洗，有机相浓缩至干，得到标题化合物直接用于下一步反应。[0427]ms(esi,pos.ion)m/z:218.1[m+h]+。[0428]第三步n,n-二异丙基-4-甲基苯甲酰胺的合成[0429]0℃下，将n-异丙基丙-2-胺(8.8ml,63mmol)和tea(14ml,101mmol)依次加入到4-甲基苯甲酰氯(8.11g,52.5mmol)的dcm(100ml)溶液中，室温搅拌反应过夜，加入meoh(4ml)，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(etoac/pe(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(10.54g,91.6％)。[0430]ms(esi,pos.ion)m/z:220.2[m+h]+；[0431]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.22–7.14(m,4h),4.08–3.22(m,2h),2.35(s,3h),1.67–0.91(m,12h)。[0432]第四步2-甲酰基-n,n-二异丙基-4-甲基苯甲酰胺的合成[0433]-78℃下，将正丁基锂的正己烷溶液(23ml,58mmol,2.5mol/l)加入到n,n-二异丙基-4-甲基苯甲酰胺(10.54g,48.06mmol)的thf(200ml)溶液中，-78℃搅拌反应1.5小时，加入dmf(4.264g,58.34mmol)的thf(15ml)溶液，升温至-50℃搅拌反应2小时，加入饱和nh4cl水溶液(4ml)，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(etoac/pe(v/v)＝1/10)得到标题化合物为淡黄色固体(8.67g,72.9％)。[0434]ms(esi,pos.ion)m/z:248.2[m+h]+；[0435]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)10.06(s,1h),7.73(s,1h),7.42(d,j＝7.7hz,1h),7.18(d,j＝7.7hz,1h),3.65–3.48(m,2h),2.43(s,3h),1.59(d,j＝6.8hz,6h),1.08(d,j＝6.7hz,6h)。[0436]第五步2-甲酰基-n,n-二异丙基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺的合成[0437]将kno3(1.546g,15.29mmol)加入到2-甲酰基-n,n-二异丙基-4-甲基苯甲酰胺(3.03g,12.3mmol)的硫酸(12ml,98mass％)溶液中，0℃搅拌反应9小时，然后将反应液加入冰水(200ml)中，nahco3调节ph至8,然后dcm(150ml×4)萃取，有机相浓缩至干，然后柱层析纯化(etoac/pe(v/v)＝1/6)得到标题化合物为黄色固体(2.566g,71.6％)。[0438]ms(esi,pos.ion)m/z:293.2[m+h]+；[0439]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)10.11(s,1h),7.91(s,1h),7.82(s,1h),3.65–3.51(m,2h),2.66(s,3h),1.59(d,j＝6.8hz,6h),1.14(d,j＝6.6hz,6h)；[0440]13cnmr(151mhz,cdcl3):δ(ppm)189.0,165.8,151.8,139.6,134.7,134.1,133.9,122.4,51.6,46.6,20.6,20.3,20.0。[0441]第六步2-(3-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-7-硝基邻苯二嗪-1(2h)-酮的合成[0442]将2-甲酰基-n,n-二异丙基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺(1.51g,5.17mmol)、3-(3-肼基苯基)-4-异丙基-4h-1,2,4-三唑(1.93g,8.88mmol)和hcl(8ml,36mass％)的1,4-二氧六环(10ml)溶液加入一个50ml的高压釜中，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，加入dcm(200ml)中，饱和nahco3水溶液调节ph至7-8，dcm(50ml×4)萃取，有机相浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/37)得到标题化合物为棕色固体(431mg,21.4％)。[0443]ms(esi,pos.ion)m/z:391.2[m+h]+。[0444]第七步7-氨基-2-(3-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基邻苯二嗪-1(2h)-酮的合成[0445]将2-(3-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-7-硝基邻苯二嗪-1(2h)-酮(431mg,1.104mmol)和钯碳(400mg,10mass％)的meoh悬浮液加入反应瓶，氢气保护，室温搅拌反应5小时，过滤，滤饼用dcm/meoh(10:1,50ml×4)洗，滤液浓缩至干，得到标题化合物为棕色固体(340mg,85.45％)。[0446]ms(esi,pos.ion)m/z:361.1[m+h]+。[0447]第八步n-(3-(3-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-7-甲基-4-氧代-3,4-二氢邻苯二嗪-6-基)甲酰胺的合成[0448]将甲酸(2ml,53.0mmol)和ac2o(4ml,42.3mmol)加入反应瓶中，65℃搅拌反应1小时然后将至室温，得到混合酸酐待用。[0449]在0℃下，将混合酸酐(1ml)加入7-氨基-2-(3-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基邻苯二嗪-1(2h)-酮(340mg,0.9434mmol)的thf(12ml)悬浮液中，室温搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，饱和nahco3水溶液调节ph至7-8，反应液浓缩至干，然后加入dcm/meoh(10:1,80ml)，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物为棕色固体直接用于下一步反应。[0450]ms(esi,pos.ion)m/z:389.1[m+h]+。[0451]第九步n-(2-环丙基-2-氧代乙基)-n-(3-(3-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-7-甲基-4-氧代-3,4-二氢邻苯二嗪-6-基)甲酰胺的合成[0452]将k2co3(413.3mg,2.990mmol)和ki(174.7mg,1.052mmol)依次加入n-(3-(3-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-7-甲基-4-氧代-3,4-二氢邻苯二嗪-6-基)甲酰胺(366mg,0.9423mmol)和2-溴-1-环丙基-乙酮(482.6mg,2.961mmol)的dmf(8ml)混合液中，室温搅拌反应6天，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为棕色固体(153mg,34.51％)。[0453]ms(esi,pos.ion)m/z:471.2[m+h]+；[0454]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.35(d,j＝2.5hz,2h),8.29(s,1h),8.26(s,1h),7.95(s,1h),7.88–7.82(m,1h),7.71(s,1h),7.65–7.59(m,2h),4.80(s,2h),4.68–4.57(m,1h),2.59(s,3h),2.01–1.91(m,1h),1.53(d,j＝6.7hz,6h),1.11–1.07(m,2h),1.00–0.93(m,2h)。[0455]第十步7-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-2-(3-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基邻苯二嗪-1(2h)-酮的合成[0456]将乙酸铵(342.7mg,4.446mmol)加入n-(2-环丙基-2-氧代乙基)-n-(3-(3-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-7-甲基-4-氧代-3,4-二氢邻苯二嗪-6-基)甲酰胺(143mg,0.3039mmol)的醋酸(6ml)溶液中，115℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，加入水(30ml)，饱和nahco3水溶液调节ph至7-8，然后dcm(50ml×5)萃取，有机相浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/26)得到标题化合物为白色固体(33.4mg,24.3％)。[0457]ms(esi,pos.ion)m/z:452.2[m+h]+；[0458]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.36(s,1h),8.30(s,2h),7.97(s,1h),7.92–7.83(m,1h),7.73(s,1h),7.67–7.60(m,2h),7.58(s,1h),6.88(s,1h),4.73–4.52(m,1h),2.45(s,3h),1.96–1.87(m,1h),1.52(d,j＝6.7hz,6h),0.94–0.79(m,4h)；[0459]13cnmr(101mhz,cdcl3):δ(ppm)158.3,152.8,145.6,142.0,141.3,140.4,140.3,137.8,136.6,129.4,129.1,129.0,128.2,127.7,127.6,126.8,126.0,124.7,115.5,47.9,24.0,18.7,8.8,7.2。[0460]实施例10n-(3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-3,4-二氢邻苯二嗪-6-基)乙基磺酰胺[0461][0462]第一步1-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)肼甲酸叔丁酯的合成[0463]将n-氨基氨基甲酸叔丁酯(1.23g,9.31mmol)、pd(oac)2(174.2mg,0.7759mmol)、binap(472.0mg,0.7580mmol)和cs2co3(3.81g,11.7mmol)依次加入到2-溴-6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(2.01g,0.8042mmol)的1,4-二氧六环(35ml)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应4小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/50)得到标题化合物为棕色油状物(2.10g,87.7％)。[0464]ms(esi,pos.ion)m/z:319.3[m+h]+。[0465]第二步2-肼基-6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶的合成[0466]将hcl水溶液(6.5ml,78mmol)加入到1-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)肼甲酸叔丁酯(2.10g,6.60mmol)的dcm(25ml)溶液中，室温搅拌反应1小时，反应液浓缩至干，饱和nahco3水溶液调节ph至8，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/10)得到标题化合物为棕色油状物(1.14g,79.2％)。[0467]ms(esi,pos.ion)m/z:219.2[m+h]+。[0468]第三步2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基-7-硝基邻苯二嗪-1(2h)-酮的合成[0469]0℃下，将2-甲酰基-n,n-二异丙基l-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺(1.83g,6.26mmol)和hcl溶液(4.5ml,54mmol)依次加入到2-肼基-6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(1.14g,5.22mmol)的1,4-二氧六环(20ml)溶液中，封管中100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/20)得到标题化合物为淡黄色固体(1.21g,59.2％)。[0470]ms(esi,pos.ion)m/z:392.2[m+h]+。[0471]第四步7-氨基-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基邻苯二嗪-1(2h)-酮的合成[0472]将钯碳(400mg,10mass％)加入至2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基-7-硝基邻苯二嗪-1(2h)-酮(1.21g,3.09mmol)的meoh溶液中，氢气保护，室温搅拌反应过夜，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/15)得到标题化合物为淡黄色固体(1.08g,96.7％)。[0473]ms(esi,pos.ion)m/z:362.2[m+h]+。[0474]第五步n-(3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-3,4-二氢邻苯二嗪-6-基)乙基磺酰胺的合成[0475]在0℃下，将乙磺酰氯(360.2mg,2.801mmol)和tea(280.2mg,2.769mmol)加入7-氨基-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基邻苯二嗪-1(2h)-酮(200.2mg,0.5540mmol)的dcm(25ml)溶液中，室温搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/10)得到标题化合物为淡黄色固体(23.8mg,9.5％)。[0476]ms(esi,pos.ion)m/z:454.1[m+h]+；[0477]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.67(s,1h),8.96(s,1h),8.49(s,1h),8.27(s,1h),8.25–8.17(m,2h),7.90(s,1h),7.82(d,j＝6.6hz,1h),5.44-5.34(m,1h),3.25(q,j＝7.1hz,2h),2.53(s,3h),1.44(d,j＝6.4hz,6h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)；[0478]13cnmr(101mhz,dmso-d6):δ(ppm)158.6,153.4,150.3,147.1,143.9,140.8,140.4,139.3,138.8,129.8,127.1,126.7,123.5,122.4,119.2,49.0,47.4,23.5,19.2,8.5。[0479]实施例11n-(2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)乙基磺酰胺[0480][0481]将乙磺酰氯(15.2mg,0.12mmol)和et3n(0.1ml,0.7mmol)依次加入到7-氨基-2-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)异喹啉-1(2h)-酮(41.2mg,0.12mmol)的dcm(8ml,98％)溶液中，室温搅拌反应48小时，反应液浓缩至干，得到标题化合物为白色固体(32mg,61.4％)。[0482]ms(esi,pos.ion)m/z:439.3[m+h]+；[0483]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.92(s,1h),8.19(dd,j＝14.2,7.3hz,3h),7.98(dd,j＝6.8,2.0hz,1h),7.74(dd,j＝8.1,3.3hz,2h),7.65(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),6.78(d,j＝7.6hz,1h),5.36–5.26(m,1h),3.15(d,j＝7.3hz,2h),1.48(d,j＝6.7hz,6h),1.21(t,j＝7.3hz,3h)；[0484]13cnmr(101mhz,dmso-d6):δ(ppm)161.0,151.9,150.3,147.4,143.9,139.9,138.3,133.3,129.9,128.3,127.1,125.8,123.1,122.7,116.9,106.3,48.9,45.9,23.6,8.5。[0485]实施例12n-(3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)乙酰胺[0486][0487]将6-氨基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(80.3mg,0.22mmol)和乙酸酐(5ml,53.2mmol)加入反应瓶中，80℃搅拌反应1小时，将反应液加入饱和nahco3水溶液(100ml)中，乙酸乙酯(200ml)萃取，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(80mg,89.3％)。[0488]ms(esi,pos.ion)m/z:404.3[m+h]+；[0489]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.61(s,1h),8.93(s,1h),8.60(s,1h),8.42(s,1h),8.25(d,j＝4.4hz,2h),7.96(s,1h),7.64(s,1h),5.38–5.27(m,1h),2.43(s,3h),2.14(s,3h),1.47(d,j＝6.7hz,6h)；[0490]13cnmr(151mhz,dmso-d6):δ(ppm)169.3,159.8,150.1,149.5,147.6,145.3,144.6,144.0,140.4,140.1,136.9,129.1,123.9,123.1,121.2,120.1,49.0,26.0,24.0,23.6,18.9。[0491]实施例13n-(3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲基磺酰胺[0492][0493]将甲基磺酰氯(54.3mg,0.47mmol)和et3n(0.2ml,1.4mmol)依次加入到6-氨基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(100.2mg,0.28mmol)的dcm(8ml,98％)溶液中，室温搅拌反应1小时，反应液浓缩至干，得到标题化合物为白色固体(60mg,49.2％)。[0494]ms(esi,pos.ion)m/z:440.1[m+h]+；[0495]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.46(s,1h),8.94(s,1h),8.65(s,1h),8.26(d,j＝4.1hz,2h),8.14(s,1h),7.99–7.94(m,1h),7.69(s,1h),5.40–5.29(m,1h),3.07(s,3h),2.51(s,3h),1.48(d,j＝6.7hz,6h)；[0496]13cnmr(151mhz,dmso-d6):δ(ppm)159.7,150.1,149.4,147.6,145.9,145.6,144.0,142.5,140.4,136.0,129.8,123.9,123.1,122.3,120.6,49.0,40.5,23.6,19.2。[0497]实施例14n-(3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)乙基磺酰胺[0498][0499]将乙磺酰氯(54.3mg,0.47mmol)和et3n(0.2ml,1.4mmol)依次加入到6-氨基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(100.2mg,0.28mmol)的dcm(8ml,98％)溶液中，室温搅拌反应1小时，反应液浓缩至干，得到标题化合物为白色固体(41mg,32.6％)。[0500]ms(esi,pos.ion)m/z:454.3[m+h]+；[0501]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.46(s,1h),8.95(s,1h),8.64(s,1h),8.26(d,j＝4.1hz,2h),8.14(s,1h),8.01–7.93(m,1h),7.68(s,1h),5.37–5.27(m,1h),3.17(d,j＝7.3hz,2h),1.48(d,j＝6.6hz,6h),1.26(dd,j＝16.6,9.3hz,6h)；[0502]13cnmr(101mhz,dmso-d6):δ(ppm)159.7,150.1,149.4,147.5,145.8,145.4,144.0,142.1,140.4,136.1,129.7,123.9,123.1,121.9,120.5,49.0,47.1,23.5,19.2,8.5。[0503]实施例153-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-磺酰胺[0504][0505]第一步3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-磺酰氯的合成[0506]0℃下，将氯化亚砜(1.0ml,13.8mmol)滴加到水(5ml)中，反应液升至室温，加入氯化亚铜(18.5mg,0.187mmol)，-5℃搅拌反应15分钟，得到溶液a。[0507]0℃下，将亚硝酸钠(84.5mg,1.22mmol)的水(1ml)溶液滴加到6-氨基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(400.1mg,1.107mmol)的盐酸(1.0ml,12mmol,12m)溶液中，-5℃搅拌反应10分钟，得到溶液b。[0508]-5℃下，将溶液a滴加到溶液b中，0℃搅拌反应1小时，将反应液加入水(10ml)中，然后dcm(100ml×5)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物为黄色固体(75.3mg,15.3％)。ms(esi,pos.ion)m/z:445.1[m+h]+。[0509]第二步3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-磺酰胺的合成[0510]0℃下，将nh4oh(0.5ml,3mmol,25mass％)加入到3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-磺酰氯(75.3mg,0.169mmol)的乙腈(5ml)溶液中，0℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后加入etoh(10ml)搅拌1小时，过滤，得到标题化合物为红色固体(45.2mg,62.8％)。ms(esi,pos.ion)m/z:426.1[m+h]+；[0511]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.94(s,1h),8.78(s,1h),8.70(s,1h),8.27(d,j＝4.4hz,2h),7.97(dd,j＝8.6,4.2hz,1h),7.77(s,1h),7.70(s,2h),5.38–5.28(m,1h),2.77(s,3h),1.47(d,j＝6.7hz,6h)；[0512]13cnmr(151mhz,dmso-d6):δ(ppm)159.1,149.6,149.2,148.6,147.8,147.2,143.5,143.2,141.6,140.0,130.5,126.0,123.6,122.4,119.2,48.4,23.1,20.1。[0513]实施例163-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮[0514][0515]第一步5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成[0516]将h2so4(1ml,98％)加入到5-羟基-2-硝基苯甲酸(3.01g,20.2mmol)的meoh(20ml)溶液中，80℃搅拌反应过夜，将反应液加入冰水(300ml)中，乙酸乙酯(200ml)萃取，有机相浓缩至干，得到标题化合物为棕色油状物(2.20g,67.9％)。[0517]ms(esi,pos.ion)m/z:198.05[m+h]+。[0518]第二步5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的合成[0519]将cs2co3(6.7g,21mmol,100mass％)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(2.5g,18mmol,100mass％)依次加入到5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(2.1g,11.0mmol)的dmf(20ml)溶液中，室温搅拌反应24小时，将反应液加入至水(300ml)中，乙酸乙酯(200ml)萃取，有机相浓缩至干，得到标题化合物为黄色固体(2.20g,81.0％)。[0520]ms(esi,pos.ion)m/z:219.2[m+h]+。[0521]第三步5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸的合成[0522]0℃下，将水(2ml,110mnol)和lioh(1.92g,80.2mmol)依次加入到5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(2.0g,7.8mmol)的meoh(10ml)溶液中，室温搅拌反应0.5小时，hcl(10mmol/l)调节至ph至7，然后将反应液加入冰水(300ml)中，乙酸乙酯(200ml)萃取，得到标题化合物为淡黄色固体(1.72g,91.0％)。[0523]ms(esi,pos.ion)m/z:240.1[m-h]-；[0524]第四步5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酰氯的合成[0525]将dmf(0.1ml)和草酰氯(3.6ml,41mmol,100mass％)加入至5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸(1.6g,6.6mmol)的dcm(20ml)溶液中，室温搅拌反应1小时，反应液浓缩至干，得到标题化合物为黄色固体(1.65g,96.0％)。[0526]第五步n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酰胺的合成[0527]将5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酰氯(1.6g,6.4mmol,100mass％)和吡啶(0.97g,14.0mmol,100mass％)加入6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(1.3g,6.4mmol)的dcm(25ml)溶液中，室温搅拌反应1小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(1.3g,49.0％)。[0528]ms(esi,pos.ion)m/z:427.2[m+h]+；[0529]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)11.14(s,1h),8.86(s,1h),8.22(d,j＝9.1hz,2h),8.04(t,j＝8.0hz,1h),7.91(d,j＝7.6hz,1h),7.33(d,j＝2.4hz,1h),7.28(dd,j＝9.2,2.6hz,1h),5.71–5.59(m,1h),4.36–4.29(m,2h),3.77–3.66(m,2h),3.32(s,3h),1.41(d,j＝6.7hz,6h)。[0530]第六步2-氨基-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺的合成[0531]将钯碳(220.5mg,1.37mmol,10mass％)加入n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酰胺(1.1g,2.6mmol)的甲醇(25ml)溶液中，氢气保护，室温搅拌反应过夜，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(600mg,60.0％)。[0532]ms(esi,pos.ion)m/z:397.2[m+h]+。[0533]第七步3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮的合成[0534]将nh4cl(50.0mg,0.9mmol,100mass％)加入2-氨基-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺(0.60g,1.32mmol)的原甲酸三甲酯(25ml)溶液中，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为红色固体(500.0mg,80.0％)。[0535]ms(esi,pos.ion)m/z:407.2[m+h]+；[0536]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm):8.94(s,1h),8.58(s,1h),8.27(s,2h),8.00–7.92(m,1h),7.73(d,j＝8.8hz,1h),7.64(s,1h),7.58–7.49(m,1h),5.41–5.28(m,1h),4.26(s,2h),3.72(s,2h),3.34(s,3h),1.48(d,j＝6.6hz,6h)；[0537]13cnmr(101mhz,dmso-d6):δ(ppm):159.9,158.2,150.1,149.5,147.6,144.0,143.9,142.2,140.4,129.7,125.1,123.8,123.1,123.0,108.1,70.7,68.2,58.7,49.0,23.6。[0538]实施例176-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-7-氟-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3h)-酮[0539][0540]第一步4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯的合成[0541]将h2so4(8ml,147mmol,98mass％)滴加到4-氟-2-硝基-苯甲酸(5.03g,27.2mmol)的甲醇(30ml,741mmol)溶液中，回流搅拌反应6小时，反应液浓缩至干，加入etoac(400ml)，然后水(100ml)洗,饱和nahco3水溶液(100ml)洗,饱和nacl水溶液(100ml)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物为黄色液体(4.78g,88.3％)。[0542]ms(esi,pos.ion)m/z:200.0[m+h]+；[0543]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.82(dd,j＝8.6,5.4hz,1h),7.57(dd,j＝7.8,2.2hz,1h),7.41–7.33(m,1h),3.91(s,3h)。[0544]第二步4-氟-2-硝基苯甲酰胺的合成[0545]将4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(4.78g,24.0mmol)和氨的甲醇溶液(50ml,350mmol,7mol/l)加入一个250ml的高压釜中，70℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(etoac/pe(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(3.16g,71.5％)。[0546]ms(esi,pos.ion)m/z:185.1[m+h]+；[0547]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.78(dd,j＝8.1,2.4hz,1h),7.62(dd,j＝8.5,5.3hz,1h),7.40(td,j＝8.3,2.4hz,1h),5.87(s,2h)。[0548]第三步4-氟-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-硝基苯甲酰胺的合成[0549]0℃下，将cs2co3(8.306g,25.49mmol)、binap(1.015g,1.630mmol)和pd(oac)2(390.5mg,1.739mmol)依次加入到4-氟-2-硝基-苯甲酰胺(3.16g,17.2mmol)和2-溴-6-(4-异丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(4.502g,16.85mmol)的1,4-二氧六环(60ml)溶液中，100℃搅拌反应7小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/35)得到标题化合物为棕色固体(2.57g,40.4％)。[0550]ms(esi,pos.ion)m/z:371.1[m+h]+；[0551]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.35(d,j＝7.5hz,2h),8.11(s,1h),8.07(d,j＝7.7hz,1h),7.95(t,j＝8.0hz,1h),7.88(dd,j＝8.1,2.4hz,1h),7.74(dd,j＝8.5,5.2hz,1h),7.53–7.47(m,1h),5.49–5.41(m,1h),1.51(d,j＝6.7hz,6h)。[0552]第四步2-氨基-4-氟-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成[0553]将钯碳(1g,10mass％)加入4-氟-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-硝基苯甲酰胺(2.57g,6.94mmol)的甲醇(50ml)溶液中，氢气保护，室温搅拌反应过夜，过滤，滤饼用dcm(200ml)淋洗，滤液浓缩至干，然后加入etoh(12ml)，加热回流后将至室温，过滤，收集滤饼得到标题化合物为白色固体(1.41g,59.7％)。[0554]ms(esi,pos.ion)m/z:341.3[m+h]+；[0555]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.36(s,1h),8.30(d,j＝8.2hz,1h),8.21(s,1h),8.00(d,j＝7.5hz,1h),7.90(t,j＝8.0hz,1h),7.51(dd,j＝8.7,6.1hz,1h),6.44(ddd,j＝12.9,9.4,2.4hz,2h),5.83(s,2h),5.49(hept,j＝6.5hz,1h),1.55(d,j＝6.7hz,6h)。[0556]第五步2-乙酰氨基-4-氟-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成[0557]将醋酸酐(2ml,21.29mmol)加入到2-氨基-4-氟-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(1.41g,4.14mmol)的acoh(10ml)溶液中，70℃搅拌反应4小时，反应液浓缩至干，得到标题化合物为棕色固体直接用于下一步反应。[0558]ms(esi,pos.ion)m/z:383.2[m+h]+。[0559]第六步2-乙酰氨基-4-氟-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-硝基苯甲酰胺的合成[0560]0℃下，将kno3(742.9mg,7.348mmol)加入到2-乙酰氨基-4-氟-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(1.35g,3.53mmol)的硫酸(20ml,98mass％)溶液中，0℃搅拌反应过夜，然后将反应液加入冰水(200ml)中，nahco3调节ph至8，dcm/meoh(10:1,100ml×10)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物为棕色固体直接用于下一步反应。[0561]ms(esi,pos.ion)m/z:428.1[m+h]+。[0562]第七步2-氨基-4-氟-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-硝基苯甲酰胺的合成[0563]将2-乙酰氨基-4-氟-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-硝基苯甲酰胺(1.5g,3.5mmol)和盐酸(20ml,240mmol,12mol/l)的meoh(15ml)悬浮液加入反应瓶中，室温搅拌反应7小时，反应液浓缩至干，加入水(150ml)，nahco3调节ph至8，然后用dcm/meoh(10:1,100ml×10)萃取，有机相浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/34)得到标题化合物为黄色固体(442mg,33.0％)。ms(esi,pos.ion)m/z:386.1[m+h]+；[0564]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.94(s,1h),8.86(s,1h),8.56(d,j＝8.6hz,1h),8.05–7.98(m,2h),7.89–7.83(m,1h),7.73(s,2h),6.68(d,j＝14.5hz,1h),5.69–5.57(m,1h),1.44(d,j＝6.7hz,6h)。[0565]第八步2,5-二氨基-4-氟-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成[0566]将钯碳(300mg,10mass％)加入到2-氨基-4-氟-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-硝基苯甲酰胺(390mg,1.012mmol)的meoh(15ml)悬浮液中，氢气保护，室温搅拌反应8小时，过滤，滤饼用dcm/meoh(10:1,40ml×4)淋洗，滤液浓缩至干，得到标题化合物为棕色固体直接用于下一步反应。[0567]ms(esi,pos.ion)m/z:356.1[m+h]+。[0568]第九步6-氨基-7-氟-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3h)-酮的合成[0569]将2,5-二氨基-4-氟-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(360mg,1.013mmol)的原甲酸三甲酯(15ml,140mmol)混合液加入反应瓶中，100℃搅拌反应5天，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/35)得到标题化合物为黄棕色固体(235mg,63.5％)。[0570]ms(esi,pos.ion)m/z:366.2[m+h]+。[0571]第十步n-(7-氟-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲酰胺的合成[0572]将甲酸(2ml,53.0mmol)和ac2o(4ml,42.3mmol)加入到反应瓶中，65℃搅拌反应1小时，然后将至室温，得到混合酸酐待用。[0573]0℃下，将所得的混合酸酐加入6-氨基-7-氟-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3h)-酮(210mg,0.5747mmol)的thf(8ml)悬浮液中，室温搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，加入饱和nahco3水溶液调节ph至8，过滤，滤饼用水(40ml)洗，收集滤饼得到标题化合物为白色固体(115mg,50.86％)。[0574]ms(esi,pos.ion)m/z:394.1[m+h]+。[0575]第十一步n-(2-环丙基-2-氧代乙基)-n-(7-氟-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲酰胺的合成[0576]将k2co3(86.6mg,0.627mmol)和ki(58.6mg,0.353mmol)加入n-(7-氟-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲酰胺(115mg,0.2923mmol)和2-溴-1-环丙基-乙酮(103.5mg,0.6349mmol)的dmf(5ml)混合物中，室温搅拌反应2天，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/35)得到标题化合物为黄色固体(86mg,61.87％)。[0577]ms(esi,pos.ion)m/z:476.2[m+h]+。[0578]第十二步6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-7-氟-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3h)-酮的合成[0579]将醋酸铵(137.9mg,1.789mmol)加入n-(2-环丙基-2-氧代乙基)-n-(7-氟-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲酰胺(86mg,0.1809mmol)的醋酸(4ml)溶液中，110℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，加入水(30ml)，nahco3调节ph至8，然后dcm/meoh(10:1,30ml×5)萃取，有机相减压浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/26)得到标题化合物为淡黄色固体(30.4mg,36.8％)。[0580]ms(esi,pos.ion)m/z:457.2[m+h]+；[0581]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.94(s,1h),8.77(s,1h),8.34(d,j＝8.2hz,1h),8.28(d,j＝3.9hz,2h),8.01(s,1h),7.99–7.93(m,1h),7.89(d,j＝11.6hz,1h),7.47(s,1h),5.39–5.25(m,1h),1.93–1.84(m,1h),1.48(d,j＝6.7hz,6h),0.85–0.79(m,2h),0.75–0.67(m,2h)；[0582]13cnmr(151mhz,dmso-d6):δ(ppm)159.5,159.0,157.7,150.1,149.1,148.1(d,j＝12.9hz),147.7(d,j＝10.7hz),144.8,144.1,140.5,137.3(d,j＝4.5hz),125.8(d,j＝13.2hz),124.1,123.4(d,j＝2.1hz),123.0,119.8,115.4(d,j＝1.5hz),115.4(d,j＝21.3hz),49.0,23.6,9.3,7.5。[0583]实施例18n-(3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-甲氧基乙基磺酰胺[0584][0585]第一步2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酰氯的合成[0586]0℃下，将草酰氯(4.20ml,50.2mmol)加入2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酸(2.00g,10.0mmol)和dmf(0.15ml,2.00mmol)的thf(50ml)溶液中，回流搅拌反应1小时，反应液浓缩至干，得到标题化合物为黄色固体(2.19g,100.0％)。[0587]第二步2-氟-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺的合成[0588]0℃下，将2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酰氯(2.14g,9.84mmol)加入到6-(4-异丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(2.00g,9.84mmol)和吡啶(20ml)的dcm(40ml)溶液中，室温搅拌反应5小时，用hcl(3mol/l)调节ph至1，分液，水相用dcm(50ml×2)萃取，收集有机相，有机相再用盐水(100ml×2)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为黄色固体(3.0g,79.0％)。[0589]ms(esi,pos.ion)m/z:385.1[m+h]+。[0590]第三步2-氨基-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺的合成[0591]将nh3的水溶液(10ml,104mmol,25％)加入到2-氟-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺(2.00g,5.20mmol)的dmso(30ml)溶液中，100℃搅拌反应过夜，加入水(100ml)，过滤，收集滤饼得到标题化合物为黄色固体(1.90g,95.7％)。[0592]ms(esi,pos.ion)m/z:382.2[m+h]+。[0593]第四步3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-6-硝基喹唑啉-4(3h)-酮的合成[0594]将nh4cl(0.13g,2.49mmol)加入2-氨基-n-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺(1.90g,4.98mmol)的原甲酸三甲酯(50ml)溶液中，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，得到标题化合物为黄色固体(1.90g,97.4％)。[0595]ms(esi,pos.ion)m/z:392.2[m+h]+。[0596]第五步6-氨基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基喹唑啉-4(3h)-酮的合成[0597]将fe(1.09g,19.4mmol)和nh4cl(2.08g,38.8mmol)加入3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-6-硝基喹唑啉-4(3h)-酮(1.90g,4.85mmol)的etoh(60ml)和h2o(20ml)的混合溶液中，80℃搅拌反应1小时，反应液过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为黄色固体(1.25g,71.3％)。[0598]ms(esi,pos.ion)m/z:362.2[m+h]+。[0599]第六步n-(3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-甲氧基-n-((2-甲氧基乙基)磺酰基)乙基磺酰胺的合成[0600]将et3n(1.50ml,11.1mmol)和dmap(0.054g,0.44mmol)加入6-氨基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基喹唑啉-4(3h)-酮(0.80g,2.21mmol)的dcm(50ml)溶液中，0℃搅拌，然后加入2-甲氧基乙磺酰氯(3.51g,22.1mmol)，室温搅拌反应过夜，加入水(50ml)，然后dcm(200ml×3)萃取，有机相盐水(100ml×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为白色固体(1.25g,93.2％)。[0601]ms(esi,pos.ion)m/z:606.2[m+h]+。[0602]第七步n-(3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-甲氧基乙基磺酰胺的合成[0603]将naoh(0.92g,23.1mmol)加入n-(3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-2-甲氧基-n-((2-甲氧基乙基)磺酰基)乙基磺酰胺(0.70g,1.16mmol)的etoh(15ml)和水(12ml)溶液中，室温搅拌反应1小时，浓盐酸调节ph至1，然后dcm(50ml×2)萃取，有机相盐水(100ml×2)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为白色固体(0.10g,18.0％)。[0604]ms(esi,pos.ion)m/z:484.2[m+h]+；[0605]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.94(s,1h),8.64(s,1h),8.26(d,j＝3.7hz,2h),8.19(s,1h),8.00–7.95(m,1h),7.67(s,1h),5.43–5.23(m,1h),3.73(t,j＝5.8hz,2h),3.44(d,j＝5.9hz,2h),3.38(s,3h),3.22(s,3h),1.48(d,j＝6.6hz,6h)；[0606]13cnmr(151mhz,dmso-d6):δ(ppm)159.7,150.1,149.4,147.6,145.7,145.4,140.0,142.2,140.4,136.0,129.6,123.9,123.0,121.7,120.5,66.3,58.5,52.3,49.0,23.5,19.2。[0607]实施例19n-(1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)乙磺酰胺[0608][0609]第一步(e)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合成[0610]将2-氯-5-硝基苯甲酸(45.16g,236.6mmol)的氯化亚砜(250ml,3.41mol)溶液加入反应瓶中，回流搅拌反应3小时，减压浓缩除去氯化亚砜，然后加入加入无水甲苯(300ml)，然后加入(e)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(38.02g,260.2mmol)和et3n(26.27,257.0mmol)，110℃搅拌反应2小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(etoac/pe(v/v)＝1/1)得到标题化合物为棕色油状物(66.51g,90.1％)。[0611]ms(esi,pos.ion)m/z:311.1[m+h]+；[0612]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.35(dd,j＝5.6,2.6hz,1h),8.23–8.15(m,1h),7.82(s,1h),7.12(t,j＝8.9hz,1h),3.90(q,j＝7.1hz,2h),3.32(s,3h),2.86(s,3h),0.89(t,j＝7.1hz,3h)。[0613]第二步1-异丙基-6-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-丙烯酸乙酯的合成[0614]将丙-2-胺(19.21g,325.0mmol)滴加至(e)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯(66.00g,212.7mmol)的etoh(300ml)溶液中，室温搅拌反应1小时，反应液浓缩至干，加入无水dmso(300ml)，然后加入k2co3(59.31g,429.1mmol)，100℃搅拌反应3小时，降至室温，然后将反应液加入水(300ml)中，过滤，滤饼用etoac(50ml×3)淋洗，收集滤饼得到标题化合物为黄色固体(44.0g,68.0％)。[0615]ms(esi,pos.ion)m/z:305.1[m+h]+；[0616]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)9.33(d,j＝2.7hz,1h),8.67(s,1h),8.47(dd,j＝9.4,2.7hz,1h),7.72(d,j＝9.4hz,1h),4.99–4.87(m,1h),4.42(q,j＝7.1hz,2h),1.66(d,j＝6.6hz,6h),1.42(t,j＝7.1hz,3h)。第三步1-异丙基-6-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸的合成[0617]将hcl(27.4ml,329mmol,12mol/l)滴加到1-异丙基-6-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-丙烯酸乙酯(5.01g,16.5mmol)的thf(25ml)溶液中，回流搅拌反应2小时，降至室温，过滤，滤饼用thf(5×3ml)淋洗，收集滤饼得到标题化合物为黄色固体(3.41g,75.0％)。[0618]ms(esi,pos.ion)m/z:277.1[m+h]+；[0619]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.05(d,j＝2.7hz,1h),8.96(s,1h),8.66(dd,j＝9.5,2.8hz,1h),8.44(d,j＝9.6hz,1h),5.40–5.24(m,1h),1.61(d,j＝6.5hz,6h)。[0620]第四步1-异丙基-6-硝基喹啉-4(1h)-酮的合成[0621]将1-异丙基-6-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(453mg,1.640mmol)的hcl(2ml,20mmol,10m)溶液加入反应瓶中，130℃搅拌反应过夜，饱和nahco3水溶液调节ph至10，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/35)得到标题化合物为黄色固体(190mg,49.9％)。[0622]ms(esi,pos.ion)m/z:233.1[m+h]+；[0623]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)9.32(d,j＝2.7hz,1h),8.46(dd,j＝9.5,2.8hz,1h),7.76(d,j＝8.1hz,1h),7.67(d,j＝9.5hz,1h),6.42(d,j＝8.1hz,1h),4.91(dt,j＝13.3,6.6hz,1h),1.60(s,6h)。[0624]第五步3-溴-1-异丙基-6-硝基喹啉-4(1h)-酮的合成[0625]将hcl(4ml,10mol/l)加入到1-异丙基-6-硝基喹啉-4(1h)-酮(2.01g,8.65mmol)的dcm(30ml)溶液中，反应液降温至0℃，然后加入溴素(1.26g,7.88mmol)，0℃搅拌反应15分钟，然后室温搅拌反应过夜，加入水(50ml)，饱和nahco3水溶液调节ph至8，dcm(200ml×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物为黄色固体(2.50g,93.0％)。[0626]ms(esi,pos.ion)m/z:311.0[m+h]+。[0627]第六步1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-硝基喹啉-4(1h)-酮的合成[0628]将csf(1.51g,9.94mmol)、xphos(436mg,0.9146mmol)和pd2(dba)3(826.2mg,0.9023mmol)加入到3-溴-1-异丙基-6-硝基喹啉-4(1h)-酮(1.41g,4.53mmol)和2-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-6-(三甲基锡)吡啶(2.46g,7.01mmol)的甲苯(70ml)溶液中，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为黄色固体(688mg,36.3％)。[0629]ms(esi,pos.ion)m/z:419.2[m+h]+。[0630]第七步6-氨基-1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)喹啉-4(1h)-酮的合成[0631]将钯碳(107mg,10mass％)加入的1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-硝基喹啉-4(1h)-酮(688.1mg,1.645mmol)的etoh(30ml)溶液中，高压釜中氢气加压至2mpa室温搅拌反应4小时，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/15)得到标题化合物为黄色固体(280mg,43.82％)。[0632]ms(esi,pos.ion)m/z:389.3[m+h]+；[0633]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.92(s,1h),8.80(dd,j＝5.9,3.2hz,1h),8.75(s,1h),7.97(dd,j＝8.1,5.5hz,2h),7.73(d,j＝9.2hz,1h),7.54(d,j＝2.6hz,1h),7.10(dd,j＝9.1,2.6hz,1h),5.70(dt,j＝13.5,6.7hz,1h),5.50(s,2h),5.08(dt,j＝12.9,6.5hz,1h),1.52(dd,j＝6.5,3.4hz,12h)。[0634]第八步n-(乙基磺酰基)-n-(1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)乙磺酰胺的合成[0635]将et3n(1.5ml,11.0mmol)加入到6-氨基-1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)喹啉-4(1h)-酮(100mg,0.2574mmol)的dcm(5ml)溶液中，然后降温至0℃，加入乙磺酰氯(0.7ml,7mmol)，室温搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为黄色固体(120mg,81.4％)。[0636]ms(esi,pos.ion)m/z:573.2[m+h]+。[0637]第九步n-(1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)乙磺酰胺的合成[0638]将naoh(160.1mg,4.003mmol)加入n-(乙基磺酰基)-n-(1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)乙磺酰胺(120.1g,0.2097mmol)的thf/h2o(2.5ml/2.5ml)溶液中，室温搅拌反应0.5小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/25)得到标题化合物为白色固体(70mg,69.5％)。[0639]ms(esi,pos.ion)m/z:481.2[m+h]+；[0640]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)10.11(s,1h),8.93(s,1h),8.88(s,1h),8.76–8.70(m,1h),8.26(d,j＝2.5hz,1h),8.02(t,j＝7.4hz,3h),7.67(dd,j＝9.2,2.5hz,1h),5.70(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),5.15(dt,j＝13.1,6.5hz,1h),3.13(q,j＝7.3hz,2h),1.54(t,j＝6.8hz,12h),1.22(t,j＝7.3hz,3h)；[0641]13cnmr(151mhz,dmso-d6):δ(ppm)173.9,153.6,150.9,147.6,143.6,139.7,138.0,135.9,135.5,129.0,125.3,123.9,121.8,118.4,117.0,116.1,51.3,48.5,45.7,23.8,22.1,8.5。[0642]实施例201-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-磺酰胺[0643][0644]第一步1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-磺酰氯的合成[0645]0℃下，将氯化亚砜(14.0mmol)滴加到水(5ml)中，反应液升至室温，加入氯化亚铜(25.1mg,0.254mmol)，-5℃搅拌反应15分钟，得到溶液a。[0646]0℃下，将亚硝酸钠(40.1mg,0.581mmol)的水(1ml)溶液滴加到6-氨基-1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)喹啉-4(1h)-酮(200mg,0.515mmol)的盐酸(1.0ml,10mmol,10m)溶液中，-5℃搅拌反应10分钟，得到溶液b。[0647]-5℃下，将溶液a滴加到溶液b中，0℃搅拌反应4小时，将反应液加入水(10ml)中，然后dcm(100ml×5)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物为黄色固体(120mg,49.4％)。ms(esi,pos.ion)m/z:472.2[m+h]+。[0648]第二步1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-磺酰胺的合成[0649]0℃下，将nh4oh(1ml,14mmol,25mass％)加入到1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-磺酰氯(120mg,0.254mmol)的乙腈(8ml)溶液中，0℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/15)得到标题化合物为白色固体(13mg,11.3％)。ms(esi,pos.ion)m/z:453.2[m+h]+；[0650]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.95(d,j＝9.1hz,2h),8.85(d,j＝2.1hz,1h),8.72–8.67(m,1h),8.22(d,j＝9.3hz,1h),8.15(dd,j＝9.1,2.1hz,1h),8.08–8.01(m,2h),7.54(s,2h),5.70(dt,j＝13.5,6.8hz,1h),5.23(dt,j＝13.2,6.5hz,1h),1.57(d,j＝6.5hz,7h),1.53(d,j＝6.7hz,6h)；[0651]13cnmr(101mhz,dmso-d6):δ(ppm)173.7,152.5,150.4,147.3,143.2,140.6,140.5,139.5,137.7,129.0,126.9,124.7,123.6,121.8,118.2,117.7,51.3,48.0,23.3,21.5。[0652]实施例21n-(1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)乙基磺酰胺[0653][0654]第一步2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酰氯的合成[0655]0℃下，将dmf(1.2ml,15.76mmol)和草酰氯(20.0ml,236.5mmol)依次加入2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酸(15.70g,78.83mmol)的dcm(300ml)溶液中，室温搅拌反应1小时，反应液浓缩至干，得到标题化合物为黄色液体(17.15g,100.0％)。[0656]第二步(e)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合成[0657]0℃下，将2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酰氯(17.20g,79.05mmol)和et3n(22ml,158.1mmol)依次加入到(e)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(13.58g,94.86mmol)的甲苯(200ml)溶液中，回流搅拌反应7小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(ea/pe(v/v)＝1/5)得到标题化合物为黄色液体(12.40g,48.4％)。[0658]ms(esi,pos.ion)m/z:325.2[m+h]+；[0659]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.06(d,j＝6.5hz,1h),7.85(s,1h),7.40(d,j＝10.6hz,1h),3.91(q,j＝7.1hz,2h),3.36(s,3h),2.81(s,3h),2.57(s,3h),0.94(t,j＝7.1hz,3h)。[0660]第三步1-异丙基-7-甲基-6-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯的合成[0661]将丙-2-胺(2.26g,38.24mmol)和k2co3(11.61g,84.12mmol)依次加入到(e)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯(12.40g,38.24mmol)的dmso(200ml)溶液中，100℃搅拌反应过夜，加入水(500ml)，过滤，收集滤饼得到标题化合物为黄色固体(7.60g,62.4％)。[0662]ms(esi,pos.ion)m/z:319.2[m+h]+；[0663]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.77(s,1h),8.64(s,1h),8.10(s,1h),5.27–5.02(m,1h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),2.72(s,3h),1.53(d,j＝6.5hz,6h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。[0664]第四步1-异丙基-7-甲基-6-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸的合成[0665]将lioh(5.73g,238.8mmol)加入1-异丙基-7-甲基-6-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(7.60g,23.88mmol)的meoh(100ml)溶液中，室温搅拌反应5小时，然后用饱和柠檬酸水溶液调节ph至7，抽滤，收集滤饼得到标题化合物为黄色固体(6.60g,95.2％)。[0666]ms(esi,pos.ion)m/z:291.2[m+h]+；[0667]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)14.54(s,1h),8.92(s,1h),8.87(s,1h),8.33(s,1h),5.53–5.33(m,1h),2.77(s,3h),1.59(d,j＝6.5hz,6h)。[0668]第五步3-溴-1-异丙基-7-甲基-6-硝基喹啉-4(1h)-酮的合成[0669]0℃下，将nahco3(13.37g,159.1mmol)加入1-异丙基-7-甲基-6-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(6.60g,22.74mmol)的dmf(150ml)溶液中，0℃搅拌反应1小时，加入nbs(4.45g,25.01mmol)，室温搅拌反应过夜，加入水(200ml)，dcm(200ml×3)萃取，有机相盐水(100ml×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/100)得到标题化合物为黄色固体(5.10g,69.0％)。[0670]ms(esi,pos.ion)m/z:325.2[m+h]+；[0671]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.79(s,1h),8.65(s,1h),8.10(s,1h),5.21–5.16(m,1h),2.72(s,3h),1.53(s,3h),1.51(s,3h)。[0672]第六步1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-6-硝基喹啉-4(1h)-酮的合成[0673]将2-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-6-(三甲基锡)吡啶(2.14g,6.09mmol)、x-phos(0.97g,2.03mmol)、csf(1.54g,10.15mmol)和pd2(dba)3(1.86g,2.03mmol)依次加入至3-溴-1-异丙基-7-甲基-6-硝基喹啉-4(1h)-酮(2.20g,6.76mmol)的dmf(40ml)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应4小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为黄色固体(1.50g,51.3％)。[0674]ms(esi,pos.ion)m/z:433.1[m+h]+。[0675]第七步6-氨基-1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基喹啉-4(1h)-酮的合成[0676]将钯碳(0.95g,0.90mmol,10％)加入1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-6-硝基喹啉-4(1h)-酮(1.30g,3.00mmol)的meoh(50ml)溶液中，氢气保护，室温搅拌反应7小时，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为黄色固体(0.69g,57.0％)。[0677]ms(esi,pos.ion)m/z:403.1[m+h]+；[0678]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)8.93(s,1h),8.84–8.80(m,1h),8.74(s,1h),7.98–7.95(m,2h),7.66(s,1h),7.59(s,1h),5.75–5.67(m,1h),5.28(s,2h),5.17–5.09(m,1h),2.30(s,3h),1.55–1.50(m,12h)；第八步n-(1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)乙基磺酰胺的合成[0679]将乙磺酰氯(0.48g,3.73mmol)加入6-氨基-1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基喹啉-4(1h)-酮(0.10g,0.25mmol)的dcm(10ml)和吡啶(20ml)溶液中，室温搅拌反应10小时，加入盐酸(20ml,1n)，dcm(50ml×3)萃取，有机相盐水(100ml×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为黄色固体(0.060g,48.8％)。[0680]ms(esi,pos.ion)m/z:495.2[m+h]+；[0681]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.31(s,1h),8.94(s,1h),8.88(s,1h),8.74(dd,j＝5.8,3.2hz,1h),8.28(s,1h),8.03–7.99(m,2h),7.94(s,1h),5.70–5.60(m,1h),5.20–5.10(m,1h),3.15(q,j＝7.3hz,2h),2.54(s,3h),1.56–1.52(m,12h),1.30(t,j＝7.3hz,3h)；[0682]13cnmr(151mhz,dmso-d6):δ(ppm)173.9,153.6,150.9,147.6,143.7,140.2,139.9,138.0,137.4,133.2,126.9,123.9,122.9,121.8,118.5,117.2,51.0,48.5,46.6,23.8,22.2,19.5,8.5。[0683]实施例22n-(1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)乙酰胺[0684][0685]将hoac(0.030g,0.50mmol)、hatu(0.28g,0.75mmol)和et3n(0.075g,0.75mmol)依次加入6-氨基-1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基喹啉-4(1h)-酮(0.10g,0.25mmol)的dcm(30ml)溶液中，室温搅拌反应过夜，加入水(20ml)，dcm(50ml×3)萃取，有机相盐水(100ml×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为黄色固体(0.066g,59.8％)。[0686]ms(esi,pos.ion)m/z:445.2[m+h]+；[0687]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.51(s,1h),8.94(s,1h),8.87(s,1h),8.77–8.73(m,1h),8.45(s,1h),8.02–7.99(m,2h),7.89(s,1h),5.81–5.74(m,1h),5.25–5.13(m,1h),2.43(s,3h),2.13(s,3h),1.55(dd,j＝6.3,4.4hz,12h)；[0688]13cnmr(151mhz,dmso-d6):δ(ppm)174.1,169.1,153.8,151.0,147.6,143.6,139.6,138.2,137.9,136.7,134.1,126.7,123.9,122.1,121.7,117.7,116.9,50.9,48.5,23.8,22.2,19.1。[0689]实施例236-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)喹啉-4(1h)-酮[0690][0691]第一步n-(3-溴-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)甲酰胺的合成[0692]将hcooh(1.5ml,40.0mmol)的ac2o(3.0ml,31.9mmol)溶液加入反应瓶中，65℃搅拌反应1小时，降温至0℃，加入6-氨基-3-溴-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮(800mg,2.85mmol)的dcm(20ml)溶液，室温搅拌反应3小时，然后饱和nahco3水溶液调节ph至8，dcm(3×100ml)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物为白色固体(879mg,99.9％)。[0693]ms(esi,pos.ion)m/z:309.0[m+h]+。[0694]第二步n-(3-溴-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-n-(2-环丙基-2-氧代乙基)甲酰胺的合成[0695]将n-(3-溴-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)甲酰胺(879mg,2.84mmol)、2-溴-1-环丙基乙酮(1.40g,8.59mmol)、k2co3(1.20g,8.68mmol)和ki(472mg,2.84mmol)依次加入dmf(12ml)中，室温搅拌反应过夜，过滤，滤饼用dcm(50ml)淋洗，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色油状物(900mg,80.9％)。[0696]ms(esi,pos.ion)m/z:391.1[m+h]+。[0697]第三步3-溴-6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮的合成[0698]将nh4oac(886mg,11.5mmol)加入到n-(3-溴-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-n-(2-环丙基-2-氧代乙基)甲酰胺(900mg,2.30mmol)的acoh(20ml)溶液中，110℃搅拌反应过夜，然后加入饱和nahco3水溶液调节ph至8，dcm(100ml×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为黄色固体(730mg,85.2％)。[0699]ms(esi,pos.ion)m/z:372.1[m+h]+；[0700]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.57(s,1h),8.28(d,j＝2.6hz,1h),8.21(s,1h),8.11(d,j＝9.5hz,1h),8.04(dd,j＝9.3,2.6hz,1h),5.15(dt,j＝13.1,6.5hz,1h),1.90–1.82(m,1h),1.51(d,j＝6.5hz,6h),0.84–0.78(m,2h),0.74–0.69(m,2h)。[0701]第四步6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)喹啉-4(1h)-酮的合成[0702]将csf(286mg,1.88mmol)、xphos(89.8mg,0.188mmol)和pd2(dba)3(175mg,0.191mmol)依次加入3-溴-6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮(350mg,0.940mmol)和2-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-6-(三甲基锡)吡啶(500mg,1.43mmol)的甲苯(20ml)溶液中，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(100mg,22.2％)。[0703]ms(esi,pos.ion)m/z:480.2[m+h]+；[0704]1hnmr(600mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.95(s,2h),8.75(dd,j＝6.4,2.1hz,1h),8.46(d,j＝2.2hz,1h),8.27(s,1h),8.18(d,j＝9.3hz,1h),8.09(dd,j＝9.2,2.3hz,1h),8.06–8.01(m,2h),7.66(s,1h),5.72(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),5.27(dt,j＝13.1,6.5hz,1h),1.93–1.87(m,1h),1.58(d,j＝6.5hz,6h),1.55(d,j＝6.7hz,6h),0.85-0.81(m,2h),0.77-0.72(m,2h)；[0705]13cnmr(101mhz,dmso-d6):δ(ppm)173.4,152.9,150.4,147.2,145.0,143.1,139.7,137.5,137.1,134.8,133.2,128.5,124.5,123.4,121.5,118.5,117.0,116.1,112.8,51.0,48.0,23.28,2.60,8.9,7.0。[0706]实施例246-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基喹啉-4(1h)-酮[0707][0708]第一步n-(1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)甲酰胺的合成[0709]将hcooh(0.42ml,11.18mmol)的(ac)2o(0.85ml,8.94mmol)溶液加入反应瓶中，70℃保温搅拌反应1小时，然后加入6-氨基-1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基喹啉-4(1h)-酮(0.45g,1.12mmol)的dcm(50ml)溶液中，室温搅拌反应8小时，反应液浓缩至干，加入dcm(50ml)，饱和nahco3水溶液调节ph至7，分液，水相用dcm(50ml×2)萃取，有机相盐水(100ml×2)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物为黄色固体(0.48g,100.0％)。[0710]ms(esi,pos.ion)m/z:431.2[m+h]+。[0711]第二步n-(2-环丙基-2-氧代乙基)-n-(1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)甲酰胺的合成[0712]将2-溴-1-环丙基乙酮(1.04g,6.39mmol)、ki(0.42g,2.56mmol)和cs2co3(1.25g,3.83mmol)依次加入至n-(1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)甲酰胺(0.55g,1.28mmol)的dmf(50ml)溶液中，70℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为黄色固体(0.25g,38.0％)。[0713]ms(esi,pos.ion)m/z:513.2[m+h]+；[0714]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.94(s,1h),8.90(d,j＝5.9hz,1h),8.73–8.70(m,1h),8.27(d,j＝4.6hz,2h),8.05–8.00(m,3h),5.71(dd,j＝13.4,6.8hz,1h),5.23(dd,j＝12.9,6.5hz,1h),3.27(s,2h),2.48(s,3h),2.12(d,j＝6.0hz,1h),1.54(t,j＝6.7hz,12h),1.00–0.93(m,4h)。[0715]第三步6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基喹啉-4(1h)-酮的合成[0716]将nh4oac(0.19g,2.44mmol)加入至n-(2-环丙基-2-氧代乙基)-n-(1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)甲酰胺(0.25g,0.49mmol)的hoac(20ml)溶液中，150℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，加入dcm(50ml)，饱和nahco3水溶液调节ph至7，分液，水相用dcm(50ml×2)萃取，有机相盐水(100ml×2)洗，有机相无水硫酸钠干燥，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为黄色固体(0.046g,19.0％)。[0717]ms(esi,pos.ion)m/z:494.2[m+h]+；[0718]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.95(d,j＝11.0hz,2h),8.71(dd,j＝6.0,3.1hz,1h),8.14(d,j＝10.4hz,2h),8.05–8.00(m,2h),7.75(s,1h),7.24(s,1h),5.75–5.66(m,1h),5.33–5.24(m,1h),2.38(s,3h),1.87(d,j＝4.6hz,1h),1.56(dd,j＝11.4,6.6hz,12h),0.84–0.80(m,2h),0.73(d,j＝2.7hz,2h)；[0719]13cnmr(151mhz,dmso-d6):δ(ppm)173.9,153.3,150.9,147.7,144.2,143.7,140.4,139.0,138.8,138.1,137.5,134.0,126.7,123.9,123.8,122.0,119.1,117.7,116.5,48.5,23.8,22.2,18.8,9.4,7.6。[0720]实施例251-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4(1h)-酮[0721][0722]第一步6-氨基-3-溴-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮的合成[0723]将nh4cl(1.08g,20.2mmol)和fe(1.10g,19.7mmol)依次加入3-溴-1-异丙基-6-硝基喹啉-4(1h)-酮(1.04g,3.34mmol)的etoh/h2o(30ml/3ml)溶液中，室温搅拌反应过夜，反应液过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/40)得到标题化合物为黄色固体(800mg,85.1％)。[0724]ms(esi,pos.ion)m/z:281.0[m+h]+；[0725]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm):8.28(s,1h),7.68(d,j＝9.3hz,1h),7.36(d,j＝2.7hz,1h),7.08(dd,j＝9.2,2.7hz,1h),5.48(s,2h),4.97(dt,j＝13.2,6.6hz,1h),1.46(d,j＝6.5hz,6h)。[0726]第二步3-溴-6-羟基-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮的合成[0727]15℃下，将搅拌状态下将冰冷的6-氨基-3-溴-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮(1.07g,3.81mmol)的硫酸(2.00ml,36.58mol)加入亚硝酸钠(461.2g,6.685mmol)的水(4ml)溶液中，15℃搅拌反应15分钟，然后90℃搅拌反应30分钟，降至室温，然后加入饱和nahco3水溶液调节ph至8过滤，dcm(100ml×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/35)得到标题化合物为红色固体(390.1mg,36.3％)。[0728]ms(esi,pos.ion)m/z:282.0[m+h]+。[0729]第三步3-溴-1-异丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4(1h)-酮的合成[0730]将碳酸铯(116.3g,0.3569mmol)加入到3-溴-6-羟基-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮(390.1mg,1.383mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(293.2mg,2.110mmol)的dmf(2ml)溶液中，100℃搅拌反应过夜，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/40)得到标题化合物为黄色固体(260mg,55.3％)。[0731]ms(esi,pos.ion)m/z:340.0[m+h]+；[0732]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.47(s,1h),7.93(d,j＝9.6hz,1h),7.66(d,j＝2.9hz,1h),7.42(dd,j＝9.4,2.9hz,1h),5.07(dt,j＝13.1,6.6hz,1h),4.22–4.16(m,2h),3.75–3.67(m,2h),3.32(s,3h),1.49(d,j＝6.5hz,6h)。[0733]第四步1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4(1h)-酮的合成[0734]将csf(217.1mg,1.429mmol)、xphos(67.3mg,0.141mmol)和pd2(dba)3(131.2mg,0.1433mmol)依次加入3-溴-1-异丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4(1h)-酮(240.1mg,0.7058mmol)和2-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-6-(三甲基锡)吡啶(385.2mg,1.097mmol)的甲苯(15ml)溶液中，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/25)得到标题化合物为白色固体(60.5mg,19.2％)。ms(esi,pos.ion)m/z:448.2[m+h]+；[0735]1hnmr(600mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.93(s,1h),8.88(s,1h),8.79–8.75(m,1h),8.01–7.96(m,3h),7.84(d,j＝3.0hz,1h),7.44(dd,j＝9.3,3.0hz,1h),5.71(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),5.18(dt,j＝13.1,6.5hz,1h),4.26–4.22(m,2h),3.74–3.71(m,2h),1.54(t,j＝6.6hz,12h)；[0736]13cnmr(101mhz,dmso-d6):δ(ppm)173.2,155.3,153.3,150.4,147.1,143.1,138.6,137.4,133.5,129.0,123.3,122.2,121.2,118.2,115.9,107.3,70.3,67.4,58.2,50.8,48.0,23.3,21.7。[0737]实施例266-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-1-异丙基-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,7-二甲基喹啉-4(1h)-酮[0738][0739]第一步2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酸的合成[0740]0℃下，将kno3(3.985g,39.42mmol)加入2-氟-4-甲基-苯甲酸(5.046g,32.74mmol)的h2so4(20ml,98％)溶液中，0℃搅拌反应2小时，然后将反应液加入冰水(200ml)中，过滤，滤饼用水(30ml×2)淋洗，收集滤饼，得到标题化合物为白色固体(6.43g,98.6％)。[0741]ms(esi,pos.ion)m/z:200.1[m+h]+。[0742]第二步2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酰氯的合成[0743]0℃下，将草酰氯(8ml,95mmol)加入2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酸(6.43g,32.3mmol)和dmf(0.3ml,4mmol)的dcm(100ml)溶液中，室温搅拌反应1小时，反应液浓缩至干，得到标题化合物直接用于下一步反应。[0744]第三步(e)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合成[0745]0℃下，将tea(13.5ml,97.1mmol)和(e)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(4.724g,32.99mmol)依次加入到2-氟-4-甲基-5-硝基-苯甲酰氯(7.03g,32.3mmol)的甲苯(100ml)悬浮液中，105℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(ea/pe(v/v)＝1/2)得到标题化合物为棕色油状物(4.49g,42.9％)。ms(esi,pos.ion)m/z:325.1[m+h]+。[0746]第四步1,7-二甲基-6-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯的合成[0747]将(e)-3-(二甲基氨基)-2-(2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯(4.49g,13.8mmol)、甲胺的甲醇溶液(1.748g,16.89mmol,30mass％)、k2co3(3.841g,27.79mmol)和dmso(20ml)加入100ml的高压釜中，100℃搅拌反应8小时，然后将反应液加入水(200ml)中，过滤，滤饼用水(10ml×2)淋洗，收集滤饼得到标题化合物为棕色固体(4.01g,99.8％)。[0748]ms(esi,pos.ion)m/z:291.1[m+h]+。[0749]第五步1,7-二甲基-6-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸的合成[0750]将lioh(2.446g,102.1mmol)加入1,7-二甲基-6-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(4.01g,13.8mmol)的etoh/h2o(30/15ml)溶液中，室温搅拌反应过夜，然后用盐酸水溶液调节ph至5-6，加入水(50ml)，搅拌0.5小时，过滤，滤饼用水(20ml×2)淋洗，收集滤饼，得到标题化合物为黄色固体(3.62g,99.9％)。[0751]ms(esi,pos.ion)m/z:263.1[m+h]+；[0752]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)14.57(s,1h),9.11(s,1h),8.85(s,1h),8.09(s,1h),4.11(s,3h),2.75(s,3h)。[0753]第六步3-溴-1,7-二甲基-6-硝基喹啉-4(1h)-酮的合成[0754]0℃下，将nahco3(8.36g,99.5mmol)加入1,7-二甲基-6-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(3.62g,13.8mmol)的dmf(60ml)溶液中，0℃搅拌反应1小时，加入nbs(2.764g,15.53mmol)，0℃搅拌反应4小时，加入水(200ml)，过滤，滤饼用水(20ml×2)淋洗，收集滤饼，得到标题化合物为黄色固体(3.244g,79.1％)。[0755]ms(esi,pos.ion)m/z:297.0[m+h]+；[0756]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.75(s,1h),8.70(s,1h),7.82(s,1h),3.90(s,3h),2.71(s,3h)。[0757]第七步6-氨基-3-溴-1,7-二甲基喹啉-4(1h)-酮的合成[0758]将nh4cl(2.864g,53.54mmol)和fe(2.41g,43.2mmol)依次加入至3-溴-1,7-二甲基-6-硝基喹啉-4(1h)-酮(3.01g,10.1mmol)的etoh/h2o(60/20ml)溶液中，回流搅拌反应6小时，反应液浓缩至干，然后加入dcm/meoh(10:1,300ml)，搅拌反应0.5小时，过滤，用dcm/meoh(10:1,100ml)淋洗，收集滤液，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/30)得到标题化合物为黄色固体(2.513g,92.9％)。[0759]ms(esi,pos.ion)m/z:267.1[m+h]+。[0760]第八步3-溴-6-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-1,7-二甲基喹啉-4(1h)-酮的合成[0761]将k2co3(2.608g,18.87mmol)和ki(1.524g,9.181mmol)依次加入6-氨基-3-溴-1,7-二甲基喹啉-4(1h)-酮(2.41g,9.02mmol)和2-溴-1-环丙基-乙酮(2.925g,17.94mmol)的dmf(5ml)溶液中，室温搅拌反应24小时，然后将反应液加入水(150ml)中，过滤，滤饼用水(30ml×2)淋洗，收集滤饼，得到标题化合物为黄色固体(2.78g,88.2％)。[0762]ms(esi,pos.ion)m/z:349.1[m+h]+；[0763]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.37(s,1h),7.46(s,1h),6.99(s,1h),5.63(s,1h),4.24(d,j＝3.8hz,2h),3.82(s,3h),2.33(s,3h),2.31–2.23(m,1h),0.97–0.85(m,4h)。[0764]第九步n-(3-溴-1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-n-(2-环丙基-2-氧代乙基)甲酰胺的合成[0765]将甲酸(4ml,106mmol)和ac2o(8ml,84.6mmol)加入反应瓶中，65℃搅拌反应1小时，降至室温得到混合酸酐待用。[0766]0℃下，将制备好的混合酸酐(8ml)加入3-溴-6-((2-环丙基-2-氧代乙基)氨基)-1,7-二甲基喹啉-4(1h)-酮(1.068g,3.058mmol)的thf(40ml)悬浮液中，室温搅拌反应4小时，反应液过滤，滤饼用pe(20ml)淋洗，得到标题化合物为白色固体(1.013g,87.81％)。[0767]ms(esi,pos.ion)m/z:377.0[m+h]+。[0768]第十步3-溴-6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-1,7-二甲基喹啉-4(1h)-酮的合成[0769]将醋酸铵(2.379g,30.86mmol)加入至n-(3-溴-1,7-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-n-(2-环丙基-2-氧代乙基)甲酰胺(1.013g,2.686mmol)的醋酸(25ml)溶液中，110℃搅拌反应过夜，加入水(100ml)，然后饱和nahco3水溶液调节ph至8，然后dcm/meoh(10:1,100ml×4)萃取，有机相浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/35)得到标题化合物为黄色固体(768mg,79.84％)。[0770]ms(esi,pos.ion)m/z:358.1[m+h]+；[0771]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)8.31(s,1h),7.94(s,1h),7.46(d,j＝1.0hz,1h),7.34(s,1h),6.81(d,j＝0.9hz,1h),3.86(s,3h),2.37(s,3h),1.94–1.88(m,1h),0.91–0.86(m,2h),0.86–0.81(m,2h)。[0772]第十一步6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-3-(6-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,7-二甲基喹啉-4(1h)-酮的合成[0773]将x-phos(160.8mg,0.3373mmol)、pd2(dba)3(304.7mg,0.3327mmol)和csf(524.5mg,3.453mmol)依次加入至3-溴-6-(4-环丙基-1h-咪唑-1-基)-1,7-二甲基喹啉-4(1h)-酮(605.4mg,1.690mmol)和2-(4-异丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-6-(三甲基锡)吡啶(786mg,2.239mmol)的甲苯(25ml)溶液中，100℃搅拌反应10小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(meoh/dcm(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(243mg,30.88％)。[0774]ms(esi,pos.ion)m/z:466.2[m+h]+；[0775]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.79(d,j＝8.0hz,1h),8.64(s,1h),8.40(d,j＝14.3hz,2h),8.04(d,j＝7.7hz,1h),7.90(t,j＝7.9hz,1h),7.50(s,1h),7.39(s,1h),6.85(s,1h),5.57–5.40(m,1h),3.95(s,3h),2.40(s,3h),1.92(ddd,j＝13.2,8.3,5.1hz,1h),1.59(d,j＝6.8hz,6h),0.94–0.87(m,2h),0.86–0.79(m,2h)；[0776]13cnmr(151mhz,cdcl3):δ(ppm)175.1,152.5,151.8,146.9,145.2,145.2,141.6,139.2,138.9,137.7,136.8,134.1,126.8,125.1,124.2,122.7,118.6,117.7,115.8,48.3,41.4,23.9,18.9,8.9,7.2。[0777]生物试验[0778]分析用的lc/ms/ms系统包括agilent1200系列真空脱气机，二元泵，孔板自动采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离(esi)源的agilentg6430三重四级杆质谱仪。定量分析在mrm模式下进行，质谱条件如表a所示：[0779]表a[0780]多反应检测扫描490.2→383.1碎裂电压230v毛细管电压55v干燥器温度350℃雾化器40psi干燥器流速10l/min[0781]分析使用watersxbridgec18，2.1×50mm，3.5μm色谱柱，注入5μl样品。分析条件：流动相为水(含0.1％的甲酸和2m甲酸铵)(a)和0甲醇(含0.1％的甲酸和2m甲酸铵)(b)。流速为0.4ml/min。流动相梯度如表b所示：[0782]表b[0783]时间流动相b的梯度0.5min5％1.0min95％2.2min95％2.3min5％5.0min终止[0784]此外，用于分析的还有agilent6330系列lc/ms/ms质谱仪，配备有g1312a二元泵，g1367a自动采样器和g1314cuv检测器；lc/ms/ms质谱仪采用esi离子源。使用标准液对每一个分析物进行ms条件的优化。在分析期间使用watersxbridgec18柱，规格为：50×2.1mmi.d.，3.5μm。流动相是水(含5mm醋酸铵和0.1％甲酸)(a)：乙腈(含5mm醋酸铵和0.1％甲酸)溶液(b)(70:30，v/v)；流速为0.6ml/min；柱温保持在室温；注入20μl样品。[0785]实施例a人和大鼠肝微粒体中的稳定性[0786]将人或大鼠肝微粒体置于聚丙烯试管中双复孔孵育。典型的孵育混合液包括人或大鼠肝微粒体(0.5mg蛋白质/ml)，目标化合物(1μm)和总体积为15μl的nadph(2.0mm)磷酸钾缓冲液(pbs，100mm，ph值为7.4)，将待测化合物溶解在dmso中，并使用pbs将其稀释，使其最终的dmso溶液的浓度为0.05％。并在37℃下与空气相通的水浴中进行孵育，预孵育3分钟后向混合液中加入蛋白并开始反应。在不同的时间点(0，5，10，15，30和60分钟)，加入同体积冰冷乙腈终止反应。样品于-80℃下保存直到进行lc/ms/ms分析。[0787]化合物在人或大鼠肝微粒体孵育混合物中的浓度是通过lc/ms/ms的方法来测定的。[0788]平行孵育试验使用变性的微粒体作为阴性对照，在37℃下孵化，反应在不同的时间点(0,15和60分钟)终止。[0789]维拉帕米(1μμ)作为阳性对照，在37℃下孵化，反应在不同的时间点(0，5，10，15，30和60分钟)终止。[0790]数据分析[0791]对于每一个反应，将化合物在人或大鼠肝微粒体孵育中的浓度(以百分比表示)按相对零时间点的百分比作图，以此来推断体内肝固有清除率clint(ref.:naritomiy,terashitas,kimuras,suzukia,kagayamaa,sugiyamay.predictionofhumanhepaticclearancefrominvivoanimalexperimentsandinvitrometabolicstudieswithlivermicrosomesfromanimalsandhumans.drugmetabolismanddisposition2001,29:1316-1324.)。结果参见表1，表1为本发明部分实施例提供的化合物在人和大鼠肝微粒中稳定性的实验结果。[0792]表1本发明部分实施例提供的化合物在人和大鼠肝微粒中稳定性的实验结果[0793][0794][0795]由表1可知，将本发明化合物孵育在人和大鼠肝微粒体中时，本发明所述化合物表现出合适的稳定性。实施例b小鼠、大鼠、犬和食蟹猴口服或静脉注射定量本发明化合物后的药代动力学评价[0796]对本发明化合物在小鼠、大鼠、犬或食蟹猴体内的药代动力学研究进行了评估。本发明化合物以5％-10％的dmso、5％-10％的kolliphorhs15以及80％-90％的生理盐水溶液，或5％-10％dmso、60％peg400和35％生理盐水溶液进行给药。对于静脉注射给药，动物给予0.5或1mg/kg的剂量。对于口服剂量(p.o.)，大鼠、小鼠、犬和食蟹猴是2.5mg/kg或5mg/kg。在时间点为0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12和24小时取血(静脉组额外加0.083小时)(小鼠0.05ml，大鼠0.05ml，犬和食蟹猴0.3ml)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟。收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存直到进行上述的lc/ms/ms分析。结果参见表2，表2为本发明部分实施例提供的化合物在大鼠体内的药代特征的实验结果。[0797]表2本发明部分实施例提供的化合物在大鼠体内的药代特征的实验结果[0798][0799]由表2可知，将本发明提供的化合物静脉注射给药或口服给药时，本发明所述化合物表现出良好的药代动力学性质，吸收良好且具有理想的半衰期(t1/2)和较高的口服生物利用度(f)。[0800]实施例c激酶活性试验[0801]本发明公开化合物作为蛋白激酶抑制剂的效用可以通过下面的实验来评价。[0802]激酶试验的一般描述[0803]激酶试验通过检测掺入γ-33p-atp的髓磷脂碱基蛋白(mbp)来完成的。制备20μg/ml的mbp(sigma#m-1891)三羟甲基氨基甲烷缓冲盐溶液(tbs；50mmtrisph8.0,138mmnacl,2.7mmkcl)，包被高结合性的白384孔板(greiner)，每孔60μl。4℃下，孵育24小时。之后用100μltbs洗板3次。激酶反应在总体积为34μl的激酶缓冲液(根据需要配制，例如，5mmhepesph7.6,15mmnacl,0.01％牛血清白蛋白(sigma#i-5506),10mmmgcl2,1mmdtt,0.02％tritonx-100)中进行。将化合物溶解在dmso中，加入各孔中，dmso溶液中化合物的最终浓度为1％。每个化合物的测定至少进行两次试验。比如，酶的最终浓度为10nm或20nm。加入没有标记的atp(10μm)和γ-33p标记的atp(每孔2×106cpm，3000ci/mmol)开始反应。反应在室温下震荡进行1个小时。384孔板用7×的pbs清洗，然后加入每孔50μl的闪烁液。用wallactrilux计数器检测结果。对于所属领域的技术人员来说，这仅是众多检测方法中的一种，其他的方法亦可。[0804]上述试验方法可以得到抑制的ic50和/或抑制常数ki。ic50定义为在试验条件下，抑制50％酶活性时的化合物浓度。利用1/2log的稀释倍数做出包含10个浓度点的曲线，估算ic50值(例如，通过以下化合物浓度做出一条典型的曲线：3μm、1μm、0.3μm、0.1μm、0.03μm、0.01μm、0.003μm、0.001μm、0.0003μm、0μm)。[0805]ask1(h)[0806]ask1(h)与8mmmopsph7.0，0.2mmedta，0.33mg/ml髓鞘碱性蛋白,10mm醋酸镁和[γ-33p-atp](比活性约500cpm/pmol，浓度根据需求所定)一起孵育。通过添加mgatp混合物引发反应。在室温下温育40分钟后，通过加入3％磷酸溶液终止反应。然后将10μl反应物点在p30滤垫上，在75mm磷酸中洗涤3次，每次5分钟，在甲醇中洗涤一次，然后干燥并闪烁计数。[0807]本发明中的激酶试验是由英国eurofins公司来完成的。激酶活性试验结果参见表3。[0808]另外，化合物的激酶活性可以通过kinomescantm检测，这种检测是基于使用活性位点导向型竞争结合试验方法定量检测化合物。该试验通过与三种化合物结合进行，即dna标记酶，固定化配体和检测化合物，通过dna标记进行qpcr检测化合物与固定配体的竞争能力。[0809]大部分实验都是从bl21菌株衍生的大肠杆菌宿主中培养激酶标记的t7噬菌体菌株，用t7噬菌体感染处在对数生长期的大肠杆菌后，32℃振荡孵育至溶菌，将溶菌产物离心过滤去除细胞碎片，剩余的激酶转到hek-293细胞中用dna标记进行qpcr检测。链霉亲和素包被的颗粒用生物素化的小分子配体室温处理30min后，可产生亲和树脂用于激酶实验。配体颗粒经多余的生物素封闭后，经封闭液(seablocktm(pierce),1％牛血清白蛋白,0.05％吐温20,1mmdtt)清洗未结合的配体，减少非特异性结合。通过在1×的结合缓冲液(20％seablocktm,0.17×磷酸盐缓冲溶液,0.05％吐温20,6mmdtt)中结合激酶，配体亲和颗粒和测试化合物进行结合反应，所有反应都是在96孔板中进行，反应终体积为0.135ml，室温振荡孵育1小时,加入洗涤缓冲液(1×磷酸盐缓冲溶液,0.05％吐温20)清洗亲和颗粒，加入洗脱缓冲液重悬(1×磷酸盐缓冲溶液,0.05％吐温20,0.5μm非生物素化的亲和配体)后，室温振荡孵育30min，通过qpcr检测洗脱液中激酶的浓度。[0810]表3本发明部分实施例提供的化合物的ask1激酶实验结果[0811]实施例号ic50(nm)实施例528实施例646实施例828实施例973实施例1145实施例1943实施例2054实施例2321实施例2449实施例2561[0812]由表3可知，本发明所述化合物在激酶实验试验中显示较好的ask1激酶抑制活性。[0813]在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。[0814]尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3