一种奥美拉唑合成工艺的制作方法

本申请涉及制药领域，具体而言，涉及一种奥美拉唑合成工艺。

背景技术：

现有的奥美拉唑合成工艺制得的奥美拉唑产品的杂质较高，在氧化及精制过程无法去除，使得最终产品杂质偏高。

技术实现要素：

本申请提供一种奥美拉唑合成工艺，以改善或缓解现有的奥美拉唑产品杂质偏高的问题。

根据本申请实施例提供的一种奥美拉唑合成工艺，其包括以下步骤：

将氯化物溶液与苯并咪唑衍生物的碱性溶液混合发生缩合反应，于催化剂存在且碱性条件下，缩合反应后获得的奥美拉唑硫醚产物在氧化剂的作用下发生氧化反应生成奥美拉唑。

其中，氯化物与苯并咪唑衍生物的摩尔比1：(1.4-1.6)。

根据本申请实施例的奥美拉唑合成工艺，相比于现有工艺，通过控制氧化反应保持在碱性条件下进行，可有效控制杂质转化，减少奥美拉唑含有的杂质，同时对于主要物料配比进行合理的调节，减少反应副产物，降低未反应完全的物料在产品中的残留，降低了杂质，降低成本。

另外，根据本申请实施例的奥美拉唑合成工艺还具有如下附加的技术特征：

本申请示出的一些实施例中，氧化反应的步骤中，奥美拉唑硫醚产物为缩合反应后，获得的含有奥美拉唑硫醚的反应液。

也即是，反应液不经处理，直接作为反应底物，与氧化剂进行氧化反应，彻底取消现有的高温操作，极大的减少奥美拉唑反应过程的降解产物，且连续反应，提高产品收率，并且在氧化反应中能将前道工序，缩合反应的杂质及副产物去除。

可选地，于催化剂存在且碱性条件下，奥美拉唑硫醚产物在氧化剂的作用下发生氧化反应生成奥美拉唑的步骤包括：

在反应液中加入催化剂和氧化剂后，在碱性条件下且温度为-10℃～-3℃的条件下，使奥美拉唑硫醚与氧化剂反应。

可选地，保持加入氧化剂的过程中反应温度为-8℃～-0.5℃。

可选地，在反应液温度为-10℃～-3℃时，开始添加氧化剂。

通过上述氧化反应的参数控制，有效降低反应的副产物，降低杂质的产生。

本申请示出的一些实施例中，碱性条件的ph值为8.5-9.5。

在上述ph值范围提供的碱性条件下，能够使奥美拉唑硫醚充分氧化，同时避免杂质的产生。

本申请示出的一些实施例中，氯化物溶液的第一溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇中的一种或多种，苯并咪唑衍生物的碱性溶液的第二溶剂选择丙酮、乙醇、甲醇中的一种或多种。

其中，丙酮、乙醇、甲醇相比于二氯甲烷更易于去除，采用非高温条件即可去除，降低高温导致的杂质的增加，同时对于氯化物、苯并咪唑衍生物的溶解性佳，同时可直接作为氧化反应步骤中的溶剂，降低生产成本和危废处理成本。

可选地，第一溶剂与第二溶剂相同。

第一溶剂与第二溶剂相同，便于回收进行循环使用，同时不需要进行独立地分离，有效简化合成工艺，降低生产成本。

可选地，第一溶剂和第二溶剂均为甲醇。

本申请示出的一些实施例中，氧化剂包括双氧水、过氧化氢异丙苯或间氯过氧苯甲酸。

可选地，氧化剂为质量浓度为30％的双氧水。

该质量浓度的双氧水，氧化效果佳，同时绿色环保。

可选地，氯化物与氧化剂的摩尔比为1：(1.2-1.8)。

上述摩尔比条件下，氧化剂添加合理，有效氧化奥美拉唑硫醚，同时不造成氧化剂的浪费或不足。

本申请示出的一些实施例中，氧化反应的步骤中，奥美拉唑硫醚产物由缩合反应后获得的含有奥美拉唑硫醚的反应液精制所得，精制包括：将反应液冷却结晶，并对析出晶体水洗。

采用冷却结晶，经水洗涤，有效避免高温蒸馏去除溶剂导致的奥美拉唑硫醚降解，导致杂质的增加，同时水洗去除部分杂质。

可选地，将精制后获得的奥美拉唑硫醚产物溶解于第三溶剂，添加催化剂后与氧化剂接触，进行氧化反应，第三溶剂选自丙酮、乙醇及甲醇中的一种或多种。上述第三溶剂便于回收以及去除，降低处理成本的同时，防止高温去除导致的杂质增多。

需要说明的是，采用对上述处理手段获得的奥美拉唑硫醚产物溶解于第三溶剂，进行氧化反应，与奥美拉唑硫醚反应液直接进行氧化反应，二者的氧化反应的条件及参数范围相同，在此不做赘述。

本申请示出的一些实施例中，催化剂包括钼酸钠、钨酸钠和活性镍中的一种或多种。其催化效果佳，提高氧化反应的效率。

本申请示出的一些实施例中，氯化物包括2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，苯并咪唑衍生物包括2-巯基-5-甲氧基-1h-苯并咪唑。

上述原料易于获得，且经上述奥美拉唑合成工艺，得到的奥美拉唑的收率高。

本申请示出的一些实施例中，缩合反应的温度为10℃～20℃，该温度范围内，有效降低缩合反应过程中杂质的产生，同时缩合反应的效率佳。

本申请示出的一些实施例中，奥美拉唑合成工艺还包括：在氧化反应结束后，固液分离获得奥美拉唑粗品，并对得到的奥美拉唑粗品水洗。

本申请的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本申请的实践了解到。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为本申请实施例所示的反应原理图。

具体实施方式

为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

在本申请中，术语“第一”、“第二”、“第三”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。

申请人发现，现有的奥美拉唑合成工艺中，为了增加反应的充分性，采用足量的氯化物与苯并咪唑衍生物进行反应，以期达到较佳的收率，然而实际反应中，由于整个反应流程的参数控制，实际得到的奥美拉唑硫醚产物的杂质中，含有一定量的未完全反全的原料，导致后续杂质的去除较为困难且浪费初始原料。

同时，申请人发现现有的奥美拉唑合成工艺，为了得到较佳的收率以及纯度，通常将缩合反应后获得的含有奥美拉唑硫醚的溶液蒸馏至干以后，采用二氯甲烷溶解后水洗，经二氯甲烷萃取后浓缩，高温蒸馏，获得纯化的奥美拉唑硫醚后再进行氧化反应。

具体地，现有的奥美拉唑合成工艺现有的缩合反应温度控制在10℃～20℃，反应结束，控温80℃左右，蒸馏至干；蒸馏完毕，加入配比量的二氯甲烷，搅拌溶解，加入配比量的纯化水，搅拌水洗静置分层，取二氯甲烷层，弃水层；二氯甲烷层压控温60℃左右，蒸馏至干，然后进行氧化。使整个缩合反应过程温度较高，奥美拉唑降解杂质较多，且反应副产物盐的成分依靠洗涤去除，去除效果不佳，在氧化及精制过程无法去除，使得最终产品杂质偏高，同时反应过程中使用两种溶剂，生产成本大，溶剂处理，环保成本相应增加。

基于上述需求，特此提出本申请。

下面对本申请实施例的奥美拉唑合成工艺进行具体说明。

一种奥美拉唑合成工艺，其包括以下步骤：

s1.将氯化物溶液与苯并咪唑衍生物的碱性溶液混合发生缩合反应，得到奥美拉唑硫醚产物。

其中，需要说明的是，此处的氯化物与苯并咪唑衍生物是指可以发生缩合反应，生成奥美拉唑硫醚的化合物。其中，本申请示出的一些实施例中，氯化物包括2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，苯并咪唑衍生物包括2-巯基-5-甲氧基-1h-苯并咪唑，上述原料易于获得，且经上述奥美拉唑合成工艺，得到的奥美拉唑的收率高。

除此以外，氯化物还可以为2-氯-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶，苯并咪唑衍生物为与其配合的5-甲氧基-1h-苯并咪唑-2-甲硫醚金属盐。需要说明的是，氯化物以及苯并咪唑衍生物可以分别购买或采用现有方法自行合成，在此不做限定。

其中，可选地，缩合反应的温度为10℃～20℃，例如缩合反应在10℃、13℃、15℃、16℃、18℃、20℃中任意一温度值或任意两温度值之间进行，通过控制缩合反应的温度，防止反应物的降解，保证得到的奥美拉唑硫醚的稳定性，降低杂质的产生。

可选地，氯化物溶液的第一溶剂选自丙酮、乙醇及甲醇中的一种或多种，苯并咪唑衍生物的碱性溶液的第二溶剂选择丙酮、乙醇及甲醇中的一种或多种。

其中，丙酮、乙醇、甲醇均易挥发，相比于二氯甲烷更易于去除，采用非高温条件即可去除，降低高温导致的杂质的增加，同时对于氯化物、苯并咪唑衍生物的溶解性佳，可直接作为氧化反应步骤中的溶剂，降低生产成本和危废处理成本。

可选地，第一溶剂与第二溶剂相同。

第一溶剂与第二溶剂相同，便于回收进行循环使用，便于操控合成工艺条件，不需要进行独立地分离，有效简化合成工艺，降低生产成本。

可选地，第一溶剂和第二溶剂均为甲醇。

本申请一些实施例中，氯化物溶液中的氯化物与苯并咪唑衍生物的摩尔比1：(1.4-1.6)，例如氯化物溶液中的氯化物与苯并咪唑衍生物的摩尔比为1：1.4、1:1.45、1:1.5、1:1.55、1:1.6中的任一点或任意两点之间的范围值。通过对起始物料氯化物与苯并咪唑衍生物配比优化，使缩合反应后的产物中起始原料苯并咪唑衍生物的含量由约10％下降到1％以下，有效减少最终的奥美拉唑含有的杂质。需注意的是，合理调整氯化物与苯并咪唑衍生物的摩尔比后，可适当的通过减少溶剂，以调节氯化物溶液的浓度与苯并咪唑衍生物碱性溶液的浓度。

s2.于催化剂存在且碱性条件下，奥美拉唑硫醚产物在氧化剂的作用下发生氧化反应生成奥美拉唑。

在本申请提供的第一种可选地实施例中，氧化反应的步骤中，奥美拉唑硫醚产物为缩合反应后，获得的含有奥美拉唑硫醚的反应液。

也即是，反应液不经处理，直接作为反应底物，与氧化剂进行氧化反应，彻底取消现有的高温操作，极大的减少奥美拉唑反应过程的降解产物，且连续反应，提高产品收率，并且在氧化反应中能将前道工序，缩合反应的杂质及副产物去除。采用在反应液中添加催化剂后与氧化剂反应的方式进行氧化反应的步骤，通过与其他反应条件配合，控制合成工艺中杂质-亚砜的产生，能够使制得的奥美拉唑奥美拉唑产品的杂质单杂及总杂均控制在0.1％之内，远低于质量标准《中国药典》2015年版总杂在1.0％以下的要求，不需要进行树脂分离。

在本申请提供的第二种可选地实施例中，氧化反应的步骤中，奥美拉唑硫醚产物由对缩合反应后获得的含有奥美拉唑硫醚的反应液精制所得，精制包括：将反应液冷却结晶，并对析出晶体水洗。其中，水洗具体为采用纯化水淋洗。

换言之，对于得到的奥美拉唑硫醚精制提纯后进行氧化反应，其中，采用降温结晶，经水洗涤，相比于现有的二氯甲烷的萃取，有效避免高温蒸馏去除溶剂导致的奥美拉唑硫醚降解，导致杂质的增加。

可选地，冷却结晶的温度为5℃～10℃。

可选地，将经精制后获得的奥美拉唑硫醚产物溶解于第三溶剂，添加催化剂后与氧化剂混合，进行氧化反应，第三溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇中的一种或多种。上述第三溶剂便于回收以及去除，降低处理成本的同时，防止高温去除导致的杂质增多。

可选地，第三溶剂与第二溶剂相同。

承上述，第一种可选地实施例和第二种可选地实施例，对于反应液可以直接进行氧化反应，也可以不经过高温蒸馏和二氯甲烷的萃取，简单进行水洗，然后进行氧化反应。

其中，催化剂包括钼酸钠、钨酸钠和活性镍中的一种或多种。其中，碱性条件是指ph值为8.5-9.5，可采用例如添加碳酸钠溶液的方式进行调节。

可选地，氧化剂包括双氧水、过氧化氢异丙苯或间氯过氧苯甲酸，三者能够有效氧化奥美拉唑硫醚。

可选地，氧化剂为质量浓度为30％的双氧水。该范围内的双氧水，氧化效果佳，同时绿色环保。

可选地，氯化物与氧化剂的摩尔比为1：(1.2-1.8)。例如，氯化物与氧化剂的摩尔比为1：1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8中的任一比值或两比值之间的比值。

上述摩尔比条件下，氧化剂添加合理，有效氧化奥美拉唑硫醚，同时不造成氧化剂的浪费或不足。

可选地，于催化剂存在且碱性条件下，奥美拉唑硫醚产物在氧化剂的作用下发生氧化反应生成奥美拉唑的步骤包括：在反应液中加入催化剂和氧化剂后，在碱性条件，例如ph值为8.5-9.5且温度为-10℃～-3℃的条件下，使奥美拉唑硫醚与氧化剂反应；例如在ph值为8.5、8.7、9、9.2、9.5中的任意一点或两点之间的范围值，且温度为-10℃、-9℃、-7℃、-5℃、-4℃、-3℃任意一点或两点之间的条件下，反应0.5±0.2h。通过控制ph值以及温度控制，可以防止奥美拉唑降解，生成杂质，通过上述温度条件下反应预设时间，使氧化反应更为充分，同时氧化反应中去除部分杂质。

可选地，保持加入氧化剂的过程中反应温度为-8℃～-0.5℃，例如保持加入氧化剂的过程中反应温度为-8℃、-7℃、-6℃、-4℃、-2℃、-1℃、-0.5℃中的任意一点或两点之间，防止奥美拉唑硫醚降解，产生杂质。

其中，加入氧化剂的方式例如为滴加的方式，不易产生杂质。需注意的是，由于加入氧化剂的过程中，氧化剂与奥美拉唑硫醚发生反应，因此此时第二反应液的还是保持在ph8.5-9.5。

可选地，加入催化剂后，在反应液温度为-10℃～-3℃时，开始添加氧化剂，也即是在加入催化剂后，控温至-10℃～-3℃，开始添加氧化剂，进而有效保证加入氧化剂的过程中，温度可以保持在-8℃～-0.5℃，使氧化反应稳定的进行，避免高温导致杂质的产生。

需要说明的是，在第二种可选地实施例中，其氧化反应的条件及参数范围与第一种可选地实施例中的相同，在此不做赘述。

最后，奥美拉唑合成工艺还可以包括：在氧化反应结束后，固液分离，得到奥美拉唑粗品，并对得到的奥美拉唑粗品水洗，对奥美拉唑粗品进行简单的除杂。其中，水洗采用淋洗的方式进行。

以下结合实施例对本申请的特征和性能作进一步的详细描述。

需要说明的是，本申请提供的实施例中，主要采用如图1所示的反应方式进行奥美拉唑的合成，其中，式i为氯化物，式ii为苯并咪唑衍生物，式iii表示奥美拉唑硫醚，式iv表示奥美拉唑。

本申请对于奥美拉唑的杂质的测定方法参见《中国药典》2015版第二部，以下不做具体赘述。

实施例1

一种奥美拉唑合成工艺，其包括以下步骤：

(1)将37g氯化物加入185ml甲醇中，搅拌溶解，得氯化物溶液。

(2)将14g氢氧化钠加入185ml甲醇中，搅拌溶解，加入30g苯并咪唑衍生物，得苯并咪唑衍生物的碱性溶液。

将步骤(1)得到的氯化物溶液滴加至苯并咪唑衍生物的碱性溶液中使二者发生缩合反应。

其中，滴加过程控制温度为10℃～20℃，滴加结束，控温10℃～20℃，继续搅拌反应1小时，至缩合反应结束后，将得到的反应液在5℃～10℃冷却结晶，离心过滤，对获得的析出晶体用1l纯化水淋洗后，取湿品加入300ml甲醇，得到第二反应液。

(3)取25ml的质量浓度为35％的双氧水和4ml纯化水，配制为质量浓度为30％的双氧水，作为氧化剂。

取1.2g的钼酸钠添加于9ml的纯化水中，作为催化剂溶液。

往步骤(2)得到的第二反应液中加入上述催化剂溶液，搅拌，降温至－10℃～－3℃，滴加上述氧化剂，滴加过程中温度控制在-8℃～－0.5℃且ph值为8.5-9.5，氧化剂滴加完毕，控温－10℃～－3℃的条件下继续搅拌反应0.5小时。反应结束，离心，用25ml的纯化水淋洗后，离心过滤，得奥美拉唑产品。

其中，对经实施例1制得的奥美拉唑产品测定，奥美拉唑产品的收率为87％，含量为98.6％，有关物质：总杂1.3％，杂质10.9％，杂质20.3％。

实施例2

一种奥美拉唑合成工艺，其包括以下步骤：

(1)取37g的氯化物加入185ml的甲醇中，搅拌溶解，得氯化物溶液。

(2)将14g氢氧化钠加入185ml甲醇中，搅拌溶解，加入31g苯并咪唑衍生物，得苯并咪唑衍生物的碱性溶液。

将步骤(1)得到的氯化物溶液滴加至苯并咪唑衍生物的碱性溶液中使二者发生缩合反应。

其中，滴加过程控制温度10℃～20℃，滴加结束，控温10℃～20℃，继续搅拌反应1小时至缩合反应结束后，将得到的反应液在5℃～10℃冷却结晶，离心过滤，将获得的析出晶体加入70ml温度为0℃～5℃的甲醇中，搅拌洗涤，离心过滤，对得到的固体用1l纯化水淋洗后，将得到的湿品加入300ml甲醇，得到第二反应液。

(3)取25ml的质量浓度为35％的双氧水和4ml纯化水，配制为质量浓度为30％的双氧水，作为氧化剂。

取1.2g的钼酸钠添加于9ml的纯化水中，作为催化剂溶液。

往步骤(2)得到的第二反应液中加入上述催化剂溶液，搅拌，降温至－10℃～－3℃，滴加上述氧化剂，滴加过程中温度控制在-8℃～－0.5℃且ph值为8.5-9.5，氧化剂滴加完毕，控温－10℃～－3℃的条件下继续搅拌反应0.5小时。反应结束，离心，用25ml的纯化水淋洗后，离心过滤，得奥美拉唑粗品。

其中，对经实施例2制得的奥美拉唑产品测定，奥美拉唑产品的收率为79％，含量为98.7％，有关物质：总杂1.2％，杂质10.9％杂质20.2％。

实施例3

一种奥美拉唑合成工艺，其包括以下步骤：

(1)将37g氯化物加入139ml甲醇中，搅拌溶解，得氯化物溶液。

(2)将13g氢氧化钠加入116ml甲醇中，搅拌溶解，加入31g苯并咪唑衍生物，得苯并咪唑衍生物的碱性溶液。

将步骤(1)得到的氯化物溶液滴加至苯并咪唑衍生物的碱性溶液中使二者发生缩合反应。

其中，滴加过程控制温度为10℃～20℃，滴加结束，控温10℃～20℃，继续搅拌反应1小时，得到反应液。

(3)取25ml的质量浓度为35％的双氧水和4ml纯化水，配制为质量浓度为30％的双氧水，作为氧化剂。

取1.2g的钼酸钠添加于9ml的纯化水中，作为催化剂溶液。

往步骤(2)得到的反应液中加入上述催化剂溶液，搅拌，降温至－10℃～－3℃，滴加上述氧化剂，滴加过程中温度控制在-8℃～－0.5℃且ph值为8.5-9.5，氧化剂滴加完毕，控温－10℃～－3℃的条件下继续搅拌反应0.5小时。反应结束，离心，用25ml的纯化水淋洗后，离心过滤，得奥美拉唑粗品。

对经实施例3制得的奥美拉唑产品测定，奥美拉唑产品的收率为收率为88％，含量为99％，有关物质：总杂的含量1.0％，杂质1的含量0.8％，杂质2的含量0.1％。

实施例4

一种奥美拉唑合成工艺，其包括以下步骤：

(1)将37g氯化物加入141ml甲醇中，搅拌溶解，得氯化物溶液。

(2)将13g氢氧化钠加入120ml甲醇中，搅拌溶解，加入31g苯并咪唑衍生物，得苯并咪唑衍生物的碱性溶液。

将步骤(1)得到的氯化物溶液滴加至苯并咪唑衍生物的碱性溶液中使二者发生缩合反应。

其中，滴加过程控制温度为10℃～20℃，滴加结束，控温10℃～20℃，继续搅拌反应1小时，得到反应液。

(3)取25ml的质量浓度为35％的双氧水和4ml纯化水，配制为质量浓度为30％的双氧水，作为氧化剂。

取1.2g的钼酸钠添加于9ml的纯化水中，作为催化剂溶液。

往步骤(2)得到的反应液中加入上述催化剂溶液，搅拌，降温至－10℃～－3℃，滴加上述得到的氧化剂，滴加过程中温度控制在-8℃～－0.5℃且ph值为8.5-9.5，氧化剂滴加完毕，控温－10℃～－3℃的条件下继续搅拌反应0.5小时。反应结束，离心，用25ml的纯化水淋洗后，离心过滤，得奥美拉唑粗品。

实施例5

一种奥美拉唑合成工艺，其包括以下步骤：

(1)将37g氯化物加入139ml甲醇中，搅拌溶解，得氯化物溶液。

(2)将13g氢氧化钠加入116ml甲醇中，搅拌溶解，加入31g苯并咪唑衍生物，得苯并咪唑衍生物的碱性溶液。

将步骤(1)得到的氯化物溶液滴加至苯并咪唑衍生物的碱性溶液中使二者发生缩合反应。

其中，滴加过程控制温度为10℃～20℃，滴加结束，控温10℃～20℃，继续搅拌反应1小时，得到反应液。

(3)取25ml的质量浓度为35％的双氧水和4ml纯化水，配制为质量浓度为30％的双氧水，作为氧化剂。

取1.2g的钼酸钠添加于9ml的纯化水中，作为催化剂溶液。

往步骤(2)得到的反应液中加入上述催化剂溶液，搅拌，降温至－10℃～－3℃，滴加上述氧化剂，滴加过程中温度控制在-8℃～－0.5℃且ph值为8.5-9.5，氧化剂滴加完毕，控温－10℃～－3℃的条件下继续搅拌反应0.5小时。反应结束，离心，用25ml的纯化水淋洗后，离心过滤，得奥美拉唑粗品。

对比例1

对比例1提供现有的奥美拉唑合成工艺，其与实施例1的区别仅在于步骤(2)，具体如下：

(2)将14g氢氧化钠加入185ml甲醇中，搅拌溶解，加入33g苯并咪唑衍生物，得苯并咪唑衍生物的碱性溶液。

将步骤(1)得到的氯化物溶液滴加至苯并咪唑衍生物的碱性溶液中使二者发生缩合反应。

其中，滴加过程控制温度为10℃～20℃，滴加结束，控温10℃～20℃，继续搅拌反应1小时，至缩合反应结束后，将得到的反应液在温度不超过86℃的条件下蒸馏至干。蒸馏完毕，加入200ml的二氯甲烷，搅拌溶解，加入170ml的纯化水，搅拌水洗5～10分钟，静置分层，取二氯甲烷层，弃水层；将二氯甲烷层控温≤66℃的条件下蒸馏至干，蒸馏结束，加入160ml的甲醇，搅拌10～15分钟溶解，制得第二反应液。

对经对比例1制得的奥美拉唑产品测定，奥美拉唑产品的收率为80％，纯度为97.4％，有关物质：总杂的含量2.6％，杂质1的含量1.7％，杂质2的含量0.8％。

对比例2

对比例2与实施例1的区别仅在于步骤(2)，具体如下：

(2)将14g氢氧化钠加入185ml甲醇中，搅拌溶解，加入31g苯并咪唑衍生物，得苯并咪唑衍生物的碱性溶液。

将步骤(1)得到的氯化物溶液滴加至苯并咪唑衍生物的碱性溶液中使二者发生缩合反应。

其中，滴加过程控制温度为10℃～20℃，滴加结束，控温10℃～20℃，继续搅拌反应1小时，至缩合反应结束后，将得到的反应液在温度不超过86℃的条件下蒸馏至干。

将蒸馏至干后获得的固体溶解于300ml甲醇中，得到第二反应液。

对经对比例2制得的奥美拉唑产品测定，奥美拉唑产品的收率为84％，纯度为97.5％，有关物质：总杂的含量2.5％，杂质1的含量1.6％，杂质2的含量0.8％。

对比例2虽然取消二氯甲烷洗涤及蒸馏，减少一次高温过程，取消减少奥美拉唑反应过程的降解产物，但因甲醇蒸馏尚在，还是存在部分奥美拉唑反应过程的降解产物，杂质降低情况相比于对比例1不明显。

对比例3

对比例3与实施例1的区别仅在于步骤(2)，具体如下：

(2)将14g氢氧化钠加入185ml甲醇中，搅拌溶解，加入33g苯并咪唑衍生物，得苯并咪唑衍生物的碱性溶液。

将步骤(1)得到的氯化物溶液滴加至苯并咪唑衍生物的碱性溶液中使二者发生缩合反应。

其中，滴加过程控制温度为10℃～20℃，滴加结束，控温10℃～20℃，继续搅拌反应1小时，至缩合反应结束后，将得到的反应液在温度不超过86℃的条件下蒸馏至干。

将蒸馏至干后获得的固体溶解于甲醇中，在5℃～10℃冷却结晶，离心过滤，对获得的析出晶体用1l纯化水淋洗后，取湿品加入300ml甲醇，得到第二反应液。

对经对比例3制得的奥美拉唑产品测定，奥美拉唑产品收率为收率为78％，纯度为98％，有关物质：总杂的含量2.0％，杂质1的含量1.2％，杂质2的含量0.6％。

对比例3取消二氯甲烷洗涤及蒸馏，减少一次高温过程，虽然甲醇蒸馏尚在，但通过降温结晶，洗涤，去除部分无机杂质，杂质相比于对比例1降低，产品收率也降低。

对比例4

对比例4与实施例1的区别仅在于步骤(2)，具体如下：

(2)将14g氢氧化钠加入185ml甲醇中，搅拌溶解，加入33g苯并咪唑衍生物，得苯并咪唑衍生物的碱性溶液。

将步骤(1)得到的氯化物溶液滴加至苯并咪唑衍生物的碱性溶液中使二者发生缩合反应。

其中，滴加过程控制温度10℃～20℃，滴加结束，控温10℃～20℃，继续搅拌反应1小时至缩合反应结束后，将得到的反应液在温度不超过86℃的条件下蒸馏至干。

将蒸馏至干后获得的固体溶解于甲醇中，在5℃～10℃冷却结晶，离心过滤，将获得的析出晶体加入70ml温度为0℃～5℃的甲醇中，搅拌洗涤，离心过滤，对得到的固体用1l纯化水淋洗后，将得到的湿品加入300ml甲醇，得到第二反应液。

对经对比例4制得的奥美拉唑产品测定，奥美拉唑产品收率为78％，含量为98.5％，有关物质：总杂的含量1.5％，杂质1的含量0.9％，杂质2的含量0.4％。

对比例4实际为在对比例3的基础上，将结晶离心物料重新打浆洗涤，去除杂质效果更好，但产品收率更低。

综上，本申请提供的奥美拉唑合成工艺，其制得的奥美拉唑收率高，能够达到88％，杂质含量低，同时降低生产成本及环保成本。

以上仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。