本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种合成含硫氮双杂环类化合物的方法。
背景技术：
杂环化合物广泛存在于自然界，与生物学有关的重要化合物多数为杂环化合物，例如核酸、某些维生素、抗生素、激素、色素和生物碱等。此外，具有各种性能的杂环化合物是药物中重要组成成分，其中有些可作药物、杀虫剂、除草剂、染料、塑料等。
含硫或氮杂环分子以及含硫氮双杂环化合物均为重要的杂环化合物，可用于生产各种染料、香料、耐急冷急热塑料、高活性溶剂、刺激素、杀虫剂、增亮剂、化妆品和生物活化物质以及维生素、麻醉剂和抗菌素等药品。其中硫氮杂环化合物更是具有多种生物活性，除了抗菌、抗病毒、抗炎症、降血糖等多种药物效应，抗癌活性也逐步引起了人们的注意。正是由于其在各领域中的潜在应用前景，从而引起了科学家的重视与关注，并对此进行了大量研究，取得了众多有价值的科研成果。
传统的合成含硫氮双杂环化合物的方法或工艺中均或多或少的存在诸多缺陷，例如：(1)采用昂贵的金属有机试剂等，成本高昂，不利于工业化生产；(2)需要高温、多步反应，条件苛刻，限制了反应的实际应用；(3)产率、选择性仍不够高，有待进一步改进等等。
因此，开发出操作简便、成本低、收率高的含硫氮双杂环化合物的合成工艺，成为广大科研工作者的目标所在，其不但具有迫切的研究价值，也具有良好的工业应用前景。
技术实现要素：
为了克服上述所指出的诸多缺陷，进而寻求合成取代含硫氮双杂环化合物的简便方法，本发明公开了一种简单、有效、便捷合成含硫氮双杂环类化合物的方法。从简单易得试剂出发，经由简便的操作步骤，在温和反应条件下，经过一步反应即可得到含硫氮双杂环类化合物的方法，避免了传统合成方法原料复杂、条件苛刻等弊端，成功合成了多官能化含硫氮的双杂环类化合物。
一种合成含硫氮的双杂环类化合物的方法，本发明采用的技术方案，其特征在于，包括以下操作：将吲哚类化合物1、邻溴苯甲醛类化合物2和硫单质，在无机碱存在下，在机溶剂中加热反应，得到含硫氮的双杂环类化合物3，反应方程式如下：
其中：ar1为取代芳基，取代基选自氢、甲基、甲氧基或卤素；所述ar2取代芳基或杂芳基，取代基选自氢、甲基、卤素或三氟甲基。
更具体地，化合物1为吲哚、4-甲基吲哚、5-甲基吲哚、6-甲基吲哚、4-甲氧基吲哚、5-甲氧基吲哚、7-甲氧基吲哚、4-氯吲哚、5-氯吲哚、6-氯吲哚、7-氯吲哚、5-氟吲哚、6-氟吲哚、4-溴吲哚、5-溴吲哚、7-溴吲哚，等；化合物2为2-溴苯甲醛、2-溴-4-甲基苯甲醛、2-溴-5-氟苯甲醛、2-溴-5-三氟甲基苯甲醛、2-溴-3-吡啶甲醛、1-溴-2-萘甲醛，等。
进一步地，在上述技术方案中，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠中的任意一种。优选无机碱为碳酸钠。
进一步地，在上述技术方案中，所述加热反应时，反应温度为100-140℃；更进一步地，优化温度为130℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应溶剂选自dmf、dmac、dmso；更进一步地，优选溶剂为dmf。
进一步地，在上述技术方案中，所述吲哚类化合物1、邻溴甲醛类化合物2、硫单质与碱摩尔比为1:3:3:4，在该比例条件下，反应能达到最佳反应效果。
进一步地，在上述技术方案中，反应优选在氮气保护下进行。
进一步地，为了更好的理解本发明，以吲哚1a和邻溴苯甲醛2a为底物，碳酸钠为无机碱、dmf为溶剂时，进行条件优化为例：在氮气气氛下，将0.25mmol吲哚1a、0.75mmol2-溴苯甲醛2a、0.75mmol硫单质、1.0mmol碳酸钠和2mldmf依次加入到schlenk反应管中，在ika(恒温磁力搅拌器)中恒温加热至130℃搅拌反应20h。反应结束后，冷却至室温，用蒸馏水淬灭。然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将有机层合并，无水硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过柱层析法分离得到纯品产物3a,收率71％。
在其它条件不变时，仅改变如下反应条件时，结果如下：
1)将硫单质用量调至1.0mmol和0.50mmol时，分离收率分别为41％和24％。
2)将无机碱更换为碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯和碳酸氢钠，分离收率分别为50％、24％、28％和48％。
3)采用其它反应溶剂如dmso、dmac时，产率分别为43％和57％。
4)反应温度为110℃和140℃时，反应收率分别对应为50％和56％。
为了进一步理解反应机理，做了如下对比试验，反应方程式表示如下：
根据以上反应实验，推测反应机理为：
发明有益效果
1)本发明方法实验步骤少，技术难度低，条件温和，易于操作。本发明方法避免了使用多步反应的过程，反应一步即可完成。
2)本发明通过吲哚类化合物、2-溴苯甲醛类化合物和硫单质的氧化偶联反应合成了一种新型的含硫氮的双杂环化合物。
具体实施例：
通过以下实例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1-16
在氮气气氛下，将0.25mmol吲哚类化合物1a-p、0.75mmol邻溴苯甲醛类化合物2a、0.75mmol硫单质、1.0mmol碳酸钠和2mldmf依次加入到schlenk反应管中，在恒温磁力搅拌器中，恒温加热至130℃搅拌反应20h。反应结束后，冷却至室温，用蒸馏水淬灭。然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将有机层合并，无水硫酸钠干燥有机相，旋蒸得到的粗品柱层析分离得到纯品3a-3p。结果如下表所示：
standardcondition：1a(1equiv，0.25mmol)，2a(3equiv，0.75mmol)，s8(3equiv，0.75mmol)，na2co3(4equiv，1.0mmol)，dmf(2ml)，n2，130℃，20h.
化合物3a-3p表征数据如下：
thiochromeno[2，3-b]indole3a，71％；1hnmr(600mhz，cdcl3)δ8.20(s，1h)，7.92(d，j＝6.0hz，1h)，7.79(d，j＝6.0hz，1h)，7.70(t，j＝6.0hz，2h)，7.50(q，j＝8.0hz，2h)，7.43(t，j＝9.0hz，1h)，7.27(t，j＝9.0hz，1h).13cnmr(151mhz，cdcl3)δ160.9，154.0，132.3，131.5，130.4，130.1，128.6，128.6，125.7，125.6，125.2，124.7，121.4，119.7，117.6.hrms，calculatedforc15h10ns(m+h+)：236.0528，found：236.0528.
10-methylthiochromeno[2，3-b]indole3b，57％；1hnmr(600mhz，cdcl3)δ8.28(s，1h)，7.86(d，j＝6.0hz，1h)，7.74(d，j＝12.0hz，1h)，7.58(d，j＝12.0hz,1h),7.53(t,j＝6.0hz,1h),7.47(t,j＝9.0hz,1h),7.42(t,j＝9.0hz,1h),7.07(d,j＝12.0hz,1h),2.76(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ161.8,155.0,134.3,133.4,133.3,132.8,129.5,129.3,127.0,126.6,126.5,126.1,124.8,123.7,116.5,20.4.hrms,calculatedforc16h12ns(m+h+):250.0685,found:250.0685.
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8-methylthiochromeno[2,3-b]indole3d,55％；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.26(d,j＝12.0hz,1h),7.86(td,j＝12.0,6.0hz,2h),7.78(t,j＝12.0hz,1h),7.57-7.48(m,3h),7.12(t,j＝9.0hz,1h),2.53(d,j＝6.0hz,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ162.1,155.4,140.3,133.0,132.4,131.3,130.1,129.3,126.8,126.7,126.2,123.6,123.1,120.5,119.1,22.3.hrms,calculatedforc16h12ns(m+h+):250.0685,found:250.0685.
10-methoxythiochromeno[2,3-b]indole3e,59％；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.47(s,1h),7.78(d,j＝6.0hz,1h),7.66(d,j＝6.0hz,1h),7.42(td,j＝9.0,6.0hz,1h),7.37(q,j＝8.0hz,2h),7.28(d,j＝12.0hz,1h),6.70(d,j＝6.0hz,1h),3.97(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ162.0,156.8,156.3,133.5,132.6,132.5,130.5,130.4,129.1,127.4,126.6,126.1,113.6,111.8,104.5,55.5.hrms,calculatedforc16h12nos(m+h+):266.0634,found:266.0634.
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8-chlorothiochromeno[2,3-b]indole3j,62％；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.32(s,1h),7.91(dd,j＝12.0,6.0hz,1h),7.87(d,j＝12.0hz,1h),7.82(d,j＝6.0hz,1h),7.67(s,1h),7.61(t,j＝6.0hz,1h),7.54(t,j＝6.0hz,1h),7.25(s,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ163.3,155.7,135.3,133.4,132.8,131.9,130.5,130.0,126.9,126.6,124.1,122.7,121.3,118.9.hrms,calculatedforc15h9clns(m+h+):270.0139,found:270.0139.
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8-fluorothiochromeno[2,3-b]indole3l,67％；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.35(s,1h),7.95(t,j＝6.0hz,2h),7.85(d,j＝12.0hz,1h),7.63(t,j＝9.0hz,1h),7.56(t,j＝6.0hz,1h),7.41(dd,j＝12.0,6.0hz,1h),7.04(td,j＝9.0,6.0hz,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.0,163.7,163.3,156.5,156.4,133.0,132.6,130.9,130.6,129.7,126.8,126.6,126.5,121.8,121.6,121.5,110.0,109.9,105.9,105.8.hrms,calculatedforc15h9fns(m+h+):254.0434,found:254.0434.7-chlorothiochromeno[2,3-b]indole3m,84％；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.30(s,1h),7.92(t,j＝9.0hz,2h),7.82(d,j＝6.0hz,1h),7.60(t,j＝6.0hz,1h),7.54(t,j＝9.0hz,1h),7.39(dd,j＝12.0,6.0hz,1h),7.02(t,j＝9.0hz,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ162.7,151.5,134.0,132.9,131.4,130.2,129.6,127.6,127.0,126.5,126.5,123.6,123.1,119.2.hrms,calculatedforc15h9clns(m+h+):270.0139,found:270.0139.
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本实施例1-14研究了多种苯环被吸电子基和供电子基取代，以及杂环取代的吲哚类化合物、2-溴苯甲醛和硫单质的偶联反应。根据以上实验可以发现，该反应对苯环的烷基、甲氧基、氯代、溴代、氟代等取代基以及杂环均有广泛的底物适应性，得到了较高产率的对应目标产物。
实施例17-21
在氮气气氛下，将0.25mmol吲哚1a、0.75mmol邻溴苯甲醛类化合物2b-g、1.0mmol硫单质、1.0mmol碳酸钠和2mldmf依次加入到schlenk反应管中，在恒温磁力搅拌器中，恒温加热至130℃搅拌反应20h。反应结束后，冷却至室温，用蒸馏水淬灭。然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将有机层合并，无水硫酸钠干燥有机相，旋蒸得到的粗品柱层析分离得到纯品3q-3u。结果如下表所示：
reactioncondition：1a(1equiv，0.25mmol)，2b-2g(3equiv，0.75mmol)，s8(4equiv，1.0mmol)，na2co3(4equiv，1.0mmol)，dmf(2ml)，130℃，12h.
化合物3q-3u表征数据如下：
benzo[7,8]thiochromeno[2,3-b]indole3q,33％；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.49(t,j＝9.0hz,2h),8.06(d,j＝12.0hz,1h),7.92(d,j＝6.0hz,1h),7.86(d,j＝12.0hz,1h),7.80(q,j＝8.0hz,2h),7.70-7.64(m,2h),7.58(t,j＝6.0hz,1h),7.34(t,j＝6.0hz,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ161.0,154.9,133.1,132.6,132.1,131.1,129.7,129.0,128.9,128.6,127.6,126.8,125.3,124.6,123.1,122.4,121.0,118.7.hrms,calculatedforc19h12ns(m+h+):286.0685,found:286.0685.
thiochromeno[2,3-b]indole3r,26％；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.38(s,1h),8.03(d,j＝6.0hz,1h),7.84(d,j＝6.0hz,1h),7.75(d,j＝6.0hz,1h),7.66(s,1h),7.55(t,j＝6.0hz,1h),7.36-7.31(m,2h),2.54(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ161.9,154.9,140.8,133.7,132.4,131.3,130.7,129.4,127.8,126.9,125.9,122.4,120.6,118.6,21.8.hrms,calculatedforc16h12ns(m+h+):250.0685,found:250.0685.
2-fluorothiochromeno[2,3-b]indole3s,33％；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.31(s,1h),8.03(d,j＝6.0hz,1h),7.80(t,j＝6.0hz,1h),7.74(d,j＝12.0hz,1h),7.63(dd,j＝12.0,6.0hz,1h),7.58(t,j＝9.0hz,1h),7.39-7.33(m,2h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ162.0,161.5,159.9,155.4,132.4,130.3,129.8,129.7,128.5,128.4,128.3,128.1,128.1,125.4,122.7,121.1,118.8,118.1,118.0,117.8,117.7.hrms,calculatedforc15h9fns(m+h+):254.0434,found:254.0434.
2-(trifluoromethyl)thiochromeno[2,3-b]indole3t,33％；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.41(s,1h),8.19(s,1h),8.05(d,j＝12.0hz,1h),7.96(d,j＝6.0hz,1h),7.81(d,j＝12.0hz,1h),7.77(d,j＝6.0hz,1h),7.60(t,j＝6.0hz,1h),7.38(t,j＝9.0hz,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ161.1,155.2,136.9,132.8,130.5,129.8,129.2,129.2,129.2,127.5,126.7,125.5,125.5,125.4,123.1,121.2,119.0.hrms,calculatedforc16h9f3ns(m+h+):304.0402,found:304.0402.pyrido[3',2':5,6]thiopyrano[2,3-b]indole3u,55％；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.94(s,1h),8.85(d,j＝6.0hz,1h),8.54(d,j＝12.0hz,1h),8.23(d,j＝6.0hz,1h),7.70(td,j＝12.0,6.0hz,2h),7.59(t,j＝6.0hz,1h),7.40(td,j＝9.0,6.0hz,1h),13cnmr(151mhz,dmso-d6)δ162.4,155.3,154.5,151.3,140.9,131.6,131.3,130.4,126.0,124.0,123.5,122.6,122.3,119.0.hrms,calculatedforc16h9f3ns(m+h+):237.0481,found:237.0481.
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。