一种苯并呋喃类杂环磺酰氯的合成方法与流程

本发明涉及一种苯并呋喃类杂环磺酰氯的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术：

磺酰氯一类重要的“有机合成砌块”，在药物合成中具有重要应用。磺酰胺是一类以磺酰氯和有机胺为原料合成的化合物。目前已有多种磺酰胺类药物用于临床，如广谱抗菌药磺胺甲噁唑、抗炎药塞来昔布以及用于勃起功能障碍的西地那非。此外，磺胺类新药仍不断涌现，仅2018年fda批准上市的15化学小分子药物中就有两个磺胺类结构。

据统计，大部分的上市药物均含有杂环结构。因此，为了满足新药开发需求，开发含有杂环结构的磺酰氯对新药开发具有重要意义。5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-磺酰氯是一种杂环磺酰氯，近年来已用于多种抗肿瘤新药设计之中。例如，powell等(2018年)以5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-磺酰氯为起始原料，合成了一系列nrp1小分子拮抗剂，这些化合物可以具有抗血管生成、抗肿瘤效果，还可以通过减少tgfβ的产生达到免疫调节的作用。brabander(2019年)等利用该磺酰氯合成了可以特异性靶向腺瘤性结肠息肉病(apc)突变的直肠癌细胞系的抑制剂，为结肠癌的治疗提供了新一代候选药物。虽然国外已有公司销售该磺酰氯原料，但价格昂贵。此外，关于该化合物的合成方法，仍无公开文献报道。

目前，已有一些用于制备其他磺酰氯衍生物的合成方法被报道。与本发明合成方法最接近的是氯磺酸直接氯磺化法，主要是采用氯磺酸作为氯磺化试剂。但是，由于化学反应大多具有一定的底物(也称反应物)适用范围，因此，不同的底物往往具有不同的反应效果，利用氯磺酸制备磺酰氯的方法并非适合所有的反应底物。

技术实现要素：

为了弥补现有技术的不足，本发明提供了一种苯并呋喃类杂环磺酰氯的合成方法。

本发明创造性的使用新的底物，即5-溴-2,3-二氢苯并呋喃(化合物2)，并以氯磺酸为氯磺化试剂，对目标化合物进行制备。值得注意的是，虽然采用氯磺酸制备磺酰氯已经是公开的方法，但从未有研究将氯磺酸用于本发明化合物制备。此外，氯磺酸的用量及配比、溶剂的选用、反应时间和反应温度都是影响反应成败以及效果的重要因素，这些技术方法在本发明所制备的化合物上仍然是空白。本发明通过创造性的工艺条件优化，确定了较优的工艺条件，高收率的得到目标化合物，且步骤短，设计的后处理操作方法简单，适合工业化生产，该方法可以有效降低生产成本。

本发明的技术方案如下：

一种苯并呋喃类杂环磺酰氯的合成方法，包括如下步骤：

1)以化合物1，即2，3-二氢苯并呋喃为原料，二氯甲烷作溶剂，以溴素对苯环进行亲电加成，得到化合物2，即5-溴-2,3-二氢苯并呋喃；

2)将化合物2通过氯磺酸进行苯环上的氯磺化反应得到式i化合物，即5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-磺酰氯，所述的化合物2与氯磺酸的摩尔比为1:(2-20)，反应温度为0-60℃，反应时间为0.5-12h；

合成路线如下：

优选地，

所述的步骤2)中，化合物2与氯磺酸的摩尔比为1：(4-10)，反应温度为0-40℃，反应时间为1-3h。

本发明选择氯磺酸直接氯磺化法制备磺酰氯，通过具体的反应条件探索和优化，确定了最优反应条件：所述的步骤2)中，化合物2与氯磺酸的摩尔比为1:6，反应温度为室温，反应时间为2.5h。

本发明提供了一种制备5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-磺酰氯的新方法，这种制备工艺目前未见任何国内外文献报道。本发明设计全新的合成路线，并针对路线中的关键反应步骤开展条件优化，确定了最优工艺条件。新工艺具有起始原料廉价易得，步骤简洁，易于后处理和收率高等特点，适合工业化生产。

附图说明

图1为氯磺酸用量对化合物i合成收率影响图。

图2为反应时间对化合物i合成收率影响图。

具体实施方式

实施例15-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-磺酰氯的制备(化合物i)

合成路线如下：

步骤15-溴-2,3-二氢苯并呋喃(化合物2)的合成

将2,3-二氢苯并呋喃(1，5g，41.6mmol)溶于二氯甲烷(35ml)中，另称取br2(6.65g，41.6mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，并在室温下于45分钟内滴入到上述混合物中，后将该混合物在室温下继续搅拌2小时。反应结束后，加入饱和nahso3溶液(25ml)淬灭，并用二氯甲烷萃取(15ml×3)。分离的有机层用水洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩，得到目标化合物为白色固体7.5g，产率：91％，此白色固体为5-溴-2，3-二氢苯并呋喃(化合物2)。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.28(s,1h),7.19(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.66(d,j＝8.4hz,1h),4.57(t,j＝8.7hz,2h),3.20(t,j＝8.7hz,2h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ159.3,130.8,129.5,128.0,112.0,110.9,71.7,29.7.ms(esi)m/zcalcdforc8h7bro197.97；found[m+h]⁺199.0.

步骤25-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-磺酰氯(化合物ⅰ)的合成

将步骤1)制备的化合物2，即5-溴-2，3-二氢苯并呋喃(400mg，2.01mmol)溶于二氯甲烷(2ml)。另称取氯磺酸(1.4g，12.06mmol)溶于4ml二氯甲烷中，用滴液漏斗在5min内将氯磺酸的二氯甲烷溶液缓慢滴加入上述反应体系，待搅拌10min后转至室温，继续反应2.5h。

结束后将混合物滴至碎冰上，搅拌0.5h，将析出的固体抽滤，干燥后得到目标化合物为白色固体(484.3mg，收率：81％)，此处的白色固体为5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-磺酰氯(化合物ⅰ)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(t,j＝0.8hz,1h),7.60(d,j＝1.7hz,1h),4.91(t,j＝8.8hz,2h),3.35(t,j＝8.8hz,2h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ156.82,135.08,134.02,128.72,126.88,111.89,74.58,28.94.ms(esi)m/zcalcdforc8h6brclo3s,295.89&297.89；found[m+na]⁺321.0.ir(kbr),ν,cm^–1:3088.17,3012.94,2967.61,2903.96,1653.07,1576.87,1506.47,1476.57,1457.28,1448.60,1379.16,1266.32,1205.56,1184.34,1148.66,906.58,848.72,714.66.

实施例2化合物i的制备工艺优化

本发明通过初步研究发现，氯磺酸用量、反应时间、反应温度等因素是影响目标化合物收率的主要因素。因此，设计了单因素考察实验，对几种因素的影响效果开展深入研究。

(1)氯磺酸用量对化合物i合成收率的影响

将反应时间设为4h，反应温度为室温，考察化合物2与氯磺酸的不同投料摩尔比对反应收率的影响。由图1可知，随着摩尔比逐渐增加，化合物i的收率先增加，当n1(化合物2):n2(氯磺酸)的投料摩尔比达1:6时，收率达到最高；若继续提高摩尔比，反应收率反而降低。因此，选择最佳的化合物2与氯磺酸的摩尔比为1:6。

(2)反应时间对化合物i合成收率的影响

将n1(化合物2):n2(氯磺酸)的投料摩尔比确定为1:6，反应温度为室温，考察不同反应时间对化合物i合成收率的影响。如图2显示，随着反应时间延长，化合物的收率增加，当时间达到2.5h时，收率达到最高，进一步延长时间，收率不再继续增加，说明反应已经完成。因此，确定最优反应时间为2.5h。

(3)反应温度对化合物i合成收率的影响

最后，将n1(化合物2):n2(氯磺酸)的投料摩尔比确定为1:6，反应时间为2.5h，考察不同反应温度对化合物i合成收率的影响。结果显示(表1)，升温后没有提高产率。因此，反应温度为室温。

表1反应温度对化合物i合成的影响

最终，确定最优反应条件为n1(化合物2):n2(氯磺酸)＝1:6，反应时间2.5h，反应温度为室温，收率达81％。