一种间三氟甲基苯酚的制备方法与流程

本发明涉及一种间三氟甲基苯酚的制备方法。

背景技术：

由于含氟化合物具有特殊的理化性质，使得其在农药、医药中的应用受到了越来越多的关注。例如间三氟甲基苯酚是间三氟甲基苯胺的主要衍生产品之一，不仅可以合成除草剂和杀虫剂，而且也是用来合成一些抗生素和抗癌药物的重要中间体。

考虑到杂质对于后续农药、医药的生产带来后续提纯的影响；间三氟甲基苯酚的市场销售指标一般需要99.5％以上。

文献提供的间三氟甲基苯酚的合成方法有5种：过氧化氢氧化法、三氟甲基烷基化法、电解法、醚水解法、重氮化水解法。

其中重氮化水解法是酚类最常规的合成方法，原料易得，成本低，适宜大规模生产，该法是目前工业上应用得最广泛的方法。但间歇釜式反应器中，重氮化反应剧烈不易控制，重氮化时所需温度较低；重氮盐易爆，大规模生产不安全，属于危险化工工艺；且重氮盐水解反应时快速放热放气(需要高温)、安全性差、对环境污染大；且水解时会发生酚和重氮盐偶联的副反应，收率一般为80％左右，纯度低于99％。

发明专利cn106905096a报道了一种连续流合成3-(三氟甲基)苯酚的方法，在依次串联的两个静态混合器、管式反应器及油水分离器中进行，包括以下步骤：(1)将酸溶液和3-(三氟甲基)苯胺泵入静态混合器，温度0℃-50℃；(2)酸溶液和3-(三氟甲基)苯胺的混合物从静态混合器a流出、流入与静态混合器a相连的静态混合器b中，将亚硝酸钠溶液也泵入静态混合器b中，0℃-50℃，生成重氮盐溶液；(3)重氮盐溶液从静态混合器b流出、泵入与静态混合器b相连的管反应器中，反应温度80℃-100℃，然后流入与管式反应器相连的油水分离器，分离水相后得到3-(三氟甲基)苯酚。

文献“陈金沙,杜晓华.微通道连续化法合成间三氟甲基苯酚[j].农药,2017,56(5):320-323.”中报道了一种微通道连续化法合成间三氟甲基苯酚的方法，(1)将25％的硫酸溶液与间三氟甲基苯胺在四口烧瓶中，于60℃溶解；(2)降温至12.5℃，得到胺盐的悬浮液与30％的亚硝酸钠溶液，采用微通道连续化法制备重氮盐；(3)然后在三口烧瓶中，95℃进行水解。纯度99.1％，收率92.5％。

该文献还提供了一种微通道连续化法制备间三氟甲基苯酚的方法，(1)将25％的硫酸溶液与间三氟甲基苯胺在四口烧瓶中混合，降温至3℃，加入30％亚硝酸钠溶液，升温至20℃进行重氮盐反应，过滤，得到重氮盐溶液；(2)在88℃，将重氮盐水溶液在微通道反应器中进行水解反应。纯度99.2％，收率93.6％。

上述采用微通道连续化法重氮化水解合成间三氟甲基苯酚，利用微反应器安全风险低、换热效率高的特性，与常规反应器相比，在一定程度上可以节约溶剂、适应较高温度反应、反应时间较短等优点，提高了反应的选择性、速率和收率。但是该方法仍存在不足：

1)成盐反应中，现有工艺均是以悬浮液或浆料的方式进行进料，料液中固体颗粒的存在容易导致微通道反应器堵塞，存在极高的风险。

2)重氮化反应中，现有连续化重氮化工艺多是在较低温度下进行，为避免反应后生成的盐析出导致反应器堵塞，反应液的物料浓度都很稀，难以满足工业化放大的通量需求。

3)水解反应中，现有连续流工艺水解温度一般都不高于100℃，三氟甲基苯类重氮盐在100℃及以下水解不彻底，较易产生副产物，所以反应收率最高为93.6％，产品纯度为99.2％，难以稳定获得纯度达99.5％以上的产品，不能满足医药中间体等高端市场的需求。

随着对于该类产品纯度要求的不断提高，以及国家对化工生产的安全、环保越来越严格的监管，如何进一步提高纯度和收率的同时，加强对危险化工工艺的控制水平，降低安全风险和减少三废的排放是生产企业迫在眉睫需要解决的问题。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是克服现有重氮化水解法制备苯酚类化合物存在的安全风险高、三废多、反应时间较长、纯度低等缺陷，而公开了一种利用连续流反应器连续制备苯酚类化合物的方法，该连续制备的方法可以提高反应浓度，大大缩短反应时间，提高生产效率，降低安全风险，具有收率和纯度高、操作简便，更安全，更环保，成本更低等优势。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。

本发明提供了一种间三氟甲基苯酚的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

步骤(1)：在连续流反应器中，将硫酸盐水溶液和亚硝酸钠的水溶液进行重氮化反应，得到重氮盐的溶液；所述的硫酸盐水溶液为硫酸的水溶液和间三氟甲基苯胺的混合物；

所述的硫酸盐水溶液中，所述的硫酸的水溶液中的硫酸与所述的间三氟甲基苯胺的摩尔比为(3-7):1；

所述的亚硝酸钠的水溶液中的亚硝酸钠与所述的间三氟甲基苯胺的摩尔比为(1.00-1.50):1；

步骤(2)：在连续流反应器中，在芳烃类溶剂存在下，将步骤(1)中得到的重氮盐的溶液进行水解反应，得到间三氟甲基苯酚；所述的水解反应的温度为101℃-200℃；

所述的硫酸盐水溶液可为所述的硫酸的水溶液、与、所述的间三氟甲基苯胺形成的均质体系。

所述的硫酸盐水溶液中，所述的硫酸与所述的间三氟甲基苯胺的摩尔比可为(3-6):1(例如4:1、5:1或6:1)；优选(3-4):1。

所述的硫酸的水溶液的质量百分比浓度可为20％-40％，优先21％-25％。

所述的亚硝酸钠的水溶液的质量百分比浓度可为20％-35％，优选25％-30％。

所述的连续流反应器中所述的亚硝酸钠与所述的间三氟甲基苯胺的摩尔比可为1:04:1、1:05:1、1.06:1、1.07:1、1.09:1、1.10:1、1.11:1、1.12:1、1.13:1、1.14:1、1.16:1、1.18:1、1.20:1、1.22:1、1.24:1、1.26:1、1.28:1、1.30:1、1.32:1、1.34:1、1.36:1、1.38:1、1.40:1、1.42:1、1.44:1、1.46:1、1.48:1或1.5：1；优选(1.04-1.15):1；更优选(1.04-1.10):1。

所述的重氮化反应的温度可为0℃-100℃(例如为0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃)；优选50℃-70℃。

本领域技术人员应当可以理解，在该类反应中，停留时间与反应温度存在一定的对应关系；当反应温度越高，相应地停留时间越短，反应温度越低，相应地停留时间越长，在保证反应尽可能完全的情况下，杂质尽可能的少即可。本发明中，所述的硫酸盐水溶液和所述的亚硝酸钠的水溶液在所述的连续流反应器中进行重氮化反应的停留时间，以所述的间三氟甲基苯胺消失或者不再反应即可，例如，停留时间可为5.3s-7.5s(例如1s、2s、3s、4s、5s、6s、7s)。

本领域技术人员可以理解，所述的硫酸盐水溶液和所述的亚硝酸钠的水溶液较佳地同时泵入所述的连续流反应器中。

所述的硫酸盐水溶液与所述的亚硝酸钠的水溶液的流速比可为4:1-12:1(例如4.3、5.3、5.4、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.5、6.9、7.6、7.8、7.9、8.5、9.0、9.5、10.2、10.5、10.7、11.0、11.6或11.7)。

所述的芳烃类溶剂可为本领域常规的芳烃类溶剂，例如甲苯和/或混二甲苯。

所述的水解反应的温度可为101℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、175℃、180℃、185℃、190℃、195℃或200℃，优选120℃-150℃。

所述的水解反应的停留时间为在连续流反应器中的完成水解反应所需要的时间，以所述的重氮盐消失或者不再反应即可，水解反应的停留时间可为1min-50min(例如1min、2min、3min、4min、5min、6min、8min、10min、15min、25min、30min、35min、40min或50min)，优选1min-5min。

所述的重氮盐的溶液与所述的芳烃类溶剂的体积比可为(0.1-100):1(例如0.1:1、4:1、16.6:1或83.6:1)；较佳地为4:1-20:1。

在某些方案中，所述的芳烃类溶剂可以在换热器中预热后再与所述的重氮盐溶液混合，而后在连续流反应器进行所述的水解反应；例如：混合预热至90～130℃；所述的芳烃类溶剂在换热器中预热的停留时间可为0.5～300s。

所述的制备方法还可包括如下后处理步骤，所述的水解反应结束后，反应体系进行油水分离，例如，在本领域常规的油水分离器中进行油水分离，油相再经脱溶和蒸馏后得到所述的间三氟甲基苯酚即可。

所述的制备方法中，所述的步骤(1)还可包括如下步骤，在连续流反应器中，将所述的硫酸的水溶液和所述的间三氟甲基苯胺进行成盐反应，得到所述的硫酸盐水溶液即可。

所述的成盐反应的温度可为5℃-150℃(例如为5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃或150℃)；优选80℃-100℃。

所述的硫酸的水溶液与所述的间三氟甲基苯胺的流速比可为8:1-20:1(例如8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.7、10.9、11.1、11.2、13.7、13.8、15.9、16.4、16.5、19.1、19.3、19.4或19.7)。

在某些方案中，所述的硫酸的水溶液和所述的间三氟甲基苯胺分别在静态混合器中经混合预热后，再进行所述的成盐反应；例如预热至85℃-95℃。

本领域技术人员可以理解，所述的连续流反应器可独立地为本领域常规的连续流反应器，例如静态混合器、微通道反应器或管式反应器或其中的组合；所述的步骤(1)中较佳地为微通道反应器，所述的步骤(2)中较佳地为管式反应器。

当所述的重氮盐的溶液与所述的芳烃类溶剂在连续流反应器中混合预热时，所述的连续流反应器可为微通道反应器。

本领域技术人员可以理解，根据生产规模，可通过将一组或多组所述的连续流反应器并联，形成连续流反应系统，制备所述的间三氟甲基苯酚。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明提供的连续流合成间三氟甲基苯酚的方法，1)该方法提高了成盐和重氮化反应的浓度，提高了反应的速率，减少了废水的产出量；2)该方法提高了成盐、重氮化反应的温度，消除了固体盐堵塞反应器的风险，极大提高了反应器的安全性；(3)该方法提高了水解反应的温度，进一步减少了水解不彻底而生成的副产物，提高了反应收率(95％以上)和纯度(99.5％以上)；且容易提纯得到纯度99.5％以上的间三氟甲基苯酚，可直接满足市场需求，节约了提纯能耗和成本。

附图说明

图1为实施例1-37的工艺流程示意图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

本实施例中产物的纯度利用高效液相色谱(hplc)检测。hplc条件如下：

1.色谱柱：zorbaxeclopsexdb-c18(4.6mm*250mm-5um)；2.柱温：25℃；3.流动相：水:甲醇＝30:70(v/v)；4.流速：1.0ml/min；5.进样量：1ul；6.检测波长：254nm；7.检测时间：13min。二甲苯为混合型二甲苯。

实施例1-37

将硫酸的水溶液溶液和苯胺化合物(1当量)以相应的流速分别泵入静态混合器a和b中，在一定温度下，进入静态混合器c中混合并进行成盐反应，得到均匀混合物。所得混合物从静态混合器c中流出后(此处的流速即a和b之和)，与亚硝酸盐的水溶液分别以相应的流速进入微通道反应器d中混合并发生重氮化反应，得到重氮盐的溶液。所得重氮盐的溶液从微通道反应器d中流出(此处的流速即是a、b和c三者之和)后与有机溶剂分别以相应的流速进入微通道反应器e中进行混合，均匀混合后从微通道反应器e中流出，在一定温度下，流入管式反应器f发生水解反应。反应结束，反应液从管式反应器f中流出，流入油水分离器进行油水分离，油相经脱溶和蒸馏后得到苯酚化合物。各反应参数和结果如下：