聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物的制备方法、聚合物、聚合物薄膜以及控释膜与流程

[0001]
本发明涉及聚合物领域，特别涉及一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物的制备方法、聚合物、聚合物薄膜以及控释膜。


背景技术：

[0002]
具有孔结构的聚合物薄膜在工业、医疗、食品等方面拥有广泛的应用。制备具有孔结构的高聚合物薄膜，通常会用到孔径调节剂，在制膜后将孔径调节剂洗脱后可产生微米级孔洞。基于目前聚合物薄膜的多样需求，仍需要探究更多类型的具有孔结构的聚合物薄膜以及更多制备多孔聚合物薄膜的方法。
[0003]
经皮给药系统是指药物从特殊设计的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进入全身血液系统的控释给药剂型。经皮给药系统基本可以分为两大类，即膜控释型和骨架扩散型。膜控释型是由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率。目前市售的控释膜孔隙从0.1至0.85，膜的曲率从1至10，膜厚度从10至100微米，常见的有聚丙烯，聚四氟乙烯，聚碳酸酯，聚氯乙烯，醋酸纤维素，硝酸纤维素，聚丙烯腈。它们的缺点是可供选择的微孔膜的种类少，主要用于药物领域的经皮给药的剂型。
[0004]
近年来，随着公共场所对吸烟管控的日益严格，无烟气烟草制品市场快速增长，其中口含烟就是这类无烟气烟草制品。由于不需要燃烧、基本无焦油，口含烟具有比传统卷烟更安全、易携带等优点，满足了一定人群在特定场合中对烟草的需求。
[0005]
口含烟的效力一方面取决于烟碱含量，但由于人类吸食烟草制品行为的个体差异，烟草制品标示的烟碱量并不能确切表示人体摄入的烟碱量。更准确地评价口含烟效力的方法是评价血药浓度和持续时间，现在多以研究人体体液，包括血液、尿液、唾液中烟碱的含量来确认人体摄入烟碱的水平。但是，单纯依赖体内实验获得这些数据，面临着操作繁琐的问题，并且对实验人员和实验环境有较高要求。因此，通过模拟体内环境，用体外实验准确地预测烟碱的体内特征，这对于口含烟的质量控制和新配方的开发具有重要意义。


技术实现要素：

[0006]
本发明提供了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物的制备方法、聚合物、聚合物薄膜以及控释膜，用以解决上述技术问题。
[0007]
为解决上述技术问题，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物的制备方法，包括以下步骤：准备聚丙烯酸酯单体溶液，其中聚丙烯酸酯单体溶液混合有第一丙烯酸酯、4-羟基丁基丙烯酸酯以及1,6-己二醇二丙烯酸酯；准备聚乙二醇溶液；将所述聚丙烯酸酯单体溶液与所述聚乙二醇溶液混合，进行紫外光固化反应，形成聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物，所述第一丙烯酸酯结构式为cr2r1＝cr3coor4，r1、r2、r3各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、-ch＝ch2、-oh、-cooh、-so3h、-nh2、-n(ch3)3cl；r4为羟代或未取代的苯氧基烷基、苯氧基氧烷基或烷氧基烷基，其中，羟基的取代位在所述苯氧基烷基、所
述苯氧基氧烷基和所述烷氧基烷基中的烷基碳上。
[0008]
采用上述技术方案，合成的聚合物中聚乙二醇(peg)不与聚丙烯酸酯产生化学交联，聚乙二醇链穿插在聚丙烯酸酯中。
[0009]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物的制备方法，r1、r2、r3选自的烷基为甲基或乙基；r1、r2、r3选自的烷氧基为-och3。
[0010]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物的制备方法，苯氧基烷基为苯氧基(c
1-c6)烷基，所述苯氧基氧烷基为苯氧基(c
1-c6)氧烷基，所述烷氧基烷基为(c
1-c6)烷氧基(c
1-c6)烷基。
[0011]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物的制备方法，r4选自以下结构式中的一种：-ch2och3，-ch2ch2och3，-c3h6och3，-c4h8och3，-(ch2)5och3，-(ch2)6och3，-(ch2)2oc2h5，-c3h6oc2h5，-ch2ch2oc3h7，-ch2ch2och2oc6h5，-c3h6ch2oc6h5，-ch2chohch2oc6h5。
[0012]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物的制备方法，第一丙烯酸酯为2-丙烯酸-2-羟基-3-苯氧基丙酯。
[0013]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物的制备方法，将两种不同分子量的聚乙二醇进行混合获得所述聚乙二醇溶液。
[0014]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物的制备方法，将peg1000与peg400进行混合获得所述聚乙二醇溶液。
[0015]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物的制备方法，peg1000与peg400按照质量比1:2～1:6进行预混获得所述聚乙二醇溶液。
[0016]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物的制备方法，聚丙烯酸酯单体溶液中的聚丙烯酸酯单体与聚乙二醇溶液按照质量比2:1～15:1进行混合。
[0017]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物的制备方法，第一丙烯酸酯、羟基丁基丙烯酸酯以及1,6-己二醇二丙烯酸酯按照质量比4.5:4.5:1进行混合。
[0018]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物的制备方法，在进行紫外光固化反应前加入光引发剂，所述光引发剂为过氧化二苯甲酰。
[0019]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物的制备方法，紫外光固化反应的反应时间为2～6min。
[0020]
本发明的实施方式还公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物，聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物是由包含混合有第一丙烯酸酯、羟基丁基丙烯酸酯以及1,6-己二醇二丙烯酸酯的聚丙烯酸酯单体溶液与聚乙二醇溶液混合通过紫外光固化反应聚合形成，第一丙烯酸酯结构式为cr2r1＝cr3coor4，r1、r2、r3各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、-ch＝ch2、-oh、-cooh、-so3h、-nh2、-n(ch3)3cl；r4为羟代或未取代的苯氧基烷基、苯氧基氧烷基或烷氧
基烷基，其中，羟基的取代位在所述苯氧基烷基和所述烷氧基烷基中的烷基碳上。
[0021]
采用上述技术方案，聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物中的peg不与聚丙烯酸酯产生化学交联，peg链穿插在聚丙烯酸酯中。作为模拟药物释放的人工生物膜的应用中，可使聚合物中自由体积变大，便于药物分子扩散。另一方面，peg吸收媒介中的水后，peg链变柔软，使得聚丙烯酸酯链之间的距离增大，导致药物在聚丙烯酸酯链之间的运动变得容易，最终宏观表现为由于peg的加入，药物从聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物薄膜中缓慢释放。由于药物释放过程不涉及到材料的溶解或降解，因此药物释放不会呈突释现象，而是保持稳定的释放速率。
[0022]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物，r1、r2、r3选自的烷基为甲基或乙基；r1、r2、r3选自的烷氧基为-och3。
[0023]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物，苯氧基烷基为苯氧基(c
1-c6)烷基，所述苯氧基氧烷基为苯氧基(c
1-c6)氧烷基，所述烷氧基烷基为(c
1-c6)烷氧基(c
1-c6)烷基。
[0024]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物，r4选自以下结构式中的一种：-ch2och3，-ch2ch2och3，-c3h6och3，-c4h8och3，-(ch2)5och3，-(ch2)6och3，-(ch2)2oc2h5，-c3h6oc2h5，-ch2ch2oc3h7，-ch2ch2och2oc6h5，-c3h6ch2oc6h5，-ch2chohch2oc6h5。
[0025]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物，第一丙烯酸酯为2-丙烯酸-2-羟基-3-苯氧基丙酯。
[0026]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物，聚乙二醇溶液为两种不同分子量的聚乙二醇混合后的溶液。
[0027]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物，聚乙二醇溶液为peg1000与peg400进行混合后的溶液。
[0028]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物，peg1000与peg400混合的质量比为1:2～1:6。
[0029]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物，聚丙烯酸酯单体溶液中的聚丙烯酸酯单体与聚乙二醇溶液混合的质量比为2:1～15:1。
[0030]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物，第一丙烯酸酯、羟基丁基丙烯酸酯以及1,6-己二醇二丙烯酸酯的质量比为4.5:4.5:1。
[0031]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物，聚丙烯酸酯单体溶液与所述聚乙二醇溶液混合的溶液中还包括光引发剂，所述光引发剂为过氧化二苯甲酰。
[0032]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物，聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物的厚度为10～40um。
[0033]
本发明的实施方式还公开了一种聚合物薄膜，其材料包括上述的聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物。
[0034]
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的实施方式公开了一种聚合物薄膜，聚
合物薄膜的孔径为5～20nm。
[0035]
本发明的实施方式还公开了一种用于模拟口含烟烟碱体内吸收的控释膜，控释膜包括上述聚合物薄膜。
附图说明
[0036]
图1示出本发明实施例聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物薄膜控制药物释放的示意图；
[0037]
图2为ipn-2d(8:1)使用模具a0.035)控制s1中烟碱释放的拟合曲线；
[0038]
图3为ipn-2d(6:1)(使用模具a0.01)控制s1中烟碱释放的拟合曲线；
[0039]
图4为ipn-2d(4:1)(使用模具a0.01)控制s1中烟碱释放的拟合曲线；
[0040]
图5为ipn-2d(4:1)(使用模具a0.025)控制s1中烟碱释放的拟合曲线；
[0041]
图6为ipn-2d(4:1)，ipn-2d(8:1)，ipn-2d(6:1)的聚合物薄膜的ir谱图；
[0042]
图7为ipn-2d(8:1)在烟碱渗透前后的ir谱图；
[0043]
图8为ipn-2d(6:1)在烟碱渗透前后的ir谱图；
[0044]
图9为ipn-2d(4:1)薄膜接触角图示；
[0045]
图10为ipn-2d(6:1)薄膜接触角图示；
[0046]
图11为ipn-2d(4:1)薄膜的dsc曲线；
[0047]
图12为ipn-2d(6:1)薄膜的dsc曲线；
[0048]
图13为ipn-2d(8:1)薄膜的dsc曲线；
[0049]
图14为ipn-2d(4:1)薄膜在8千倍，40万倍和80万倍下的sem图。
具体实施方式
[0050]
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭示的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。虽然本发明的描述将结合较佳实施例一起介绍，但这并不代表此发明的特征仅限于该实施方式。恰恰相反，结合实施方式作发明介绍的目的是为了覆盖基于本发明的权利要求而有可能延伸出的其它选择或改造。为了提供对本发明的深度了解，以下描述中将包含许多具体的细节。本发明也可以不使用这些细节实施。此外，为了避免混乱或模糊本发明的重点，有些具体细节将在描述中被省略。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
[0051]
应注意的是，在本说明书中，相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步定义和解释。
[0052]
术语烷基是指对于烷基中的各种碳原子数目的所有可能变体，即甲基、乙基；对于3个碳原子：正丙基和异丙基；对于4个碳原子：正丁基、异丁基和叔丁基；对于5个碳原子：正戊基、1,1-二甲基-丙基、2,2-二甲基丙基和2-甲基-丁基等，对于6个碳原子：以此类推。
[0053]
术语烷氧基是指烷基经由醚氧原子与主体直接连接的基团，它可以一般地表示为
“-
o-烷基”，包括，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基以及不同的丁氧基，戊氧基和己氧基的异构体。
[0054]
术语苯氧基烷基是指以
“-
烷基-o-苯基”的形式表示的基团，表示烷基经由醚氧原
子与苯基结构部分连接，其中烷基部分与主体直接连接。苯氧基烷基的示例包括但不限于，-ch2oc6h5，-c3h6ch2oc6h5。其中烷基部分可以是直链或支化的。
[0055]
术语苯氧基氧烷基是指苯氧基在氧烷基上取代，苯基经由醚氧原子与氧烷基连接。其中氧烷基中的氧以醚氧原子的形式与氧烷基中的碳原子连接，醚氧原子的个数可以为一个或多个。例如，当氧烷基中的醚氧原子为一个时，可以表示为
“-
烷基-o-烷基
-”
，该结构一端通过碳原子与主体直接连接，另一端与苯氧基直接。例如，可以表示为
“-
烷基-o-烷基-o-苯基”。苯氧基氧烷基的实例包括但不限于，-ch2och2oc6h5，-ch2ch2och2oc6h5。，-ch2och2och2oc6h5。
[0056]
术语烷氧基烷基指烷氧基在烷基上取代，烷基经由醚氧原子与烷基结构部分连接。其中烷氧基部分可以是含有一个醚氧原子，也可以含有多个醚氧原子。例如，它可以一般地表示为烷基-o-烷基，其中该烷基可以是直链或支化的。烷氧基烷基的实例包括但不限于，-ch2och3，-(ch2)2och3，-ch2ch2oc2h5，-ch2o(ch2)3ch3，-ch2ch2och2och3。
[0057]
c
1-c6基团指碳数为1～6的基团。例如c
1-c6烷基指的是碳数在1～6的烷基。
[0058]
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明的实施方式作进一步地详细描述。
[0059]
本发明提出了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物的制备方法，包括以下步骤：准备聚丙烯酸酯单体溶液，其中聚丙烯酸酯单体溶液混合有第一丙烯酸酯、4-羟基丁基丙烯酸酯以及1,6-己二醇二丙烯酸酯；准备聚乙二醇溶液；将上述聚丙烯酸酯单体溶液与上述聚乙二醇溶液混合，进行紫外光固化反应，形成聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物，选择的第一丙烯酸酯结构式为cr2r1＝cr3coor4(简称为式i)，r1、r2、r3各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、-ch＝ch2、-oh、-cooh、-so3h、-nh2、-n(ch3)3cl；r4为羟代或未取代的苯氧基烷基、苯氧基氧烷基或烷氧基烷基，其中，羟基的取代位在苯氧基烷基、苯氧基氧烷基和烷氧基烷基中的烷基碳上。采用上述方法，能够合成聚丙烯酸酯与聚乙二醇互穿的聚合物。
[0060]
图1展示了本发明的聚合反应机理图。采用上述的制备方法，通过紫外光固化反应，第一丙烯酸酯、4-羟基丁基丙烯酸酯以及1,6-己二醇二丙烯酸酯进行聚合反应形成聚丙烯酸酯，而聚乙二醇(peg)不与聚丙烯酸酯产生化学交联，peg链穿插在聚丙烯酸酯中，形成聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物。这种穿插的形式可让聚合物中自由体积变大，而当peg吸收水后，也会让聚丙烯酸酯链之间的距离增大。在这里peg的作用类似于致孔剂。由于本发明的制备方法使得peg穿插于聚丙烯酸酯链之间，peg与聚丙烯酸酯链之间存在类似于分子间作用力，两者既不像化合键作用力那么强，也不是宏观上混合在一起那样没有作用力。通过本发明的制备方法制备出来的聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物可作为具有多孔结构的薄膜，尤其作为模拟药物、烟碱释放的控释膜具有良好的应用前景。
[0061]
当r1、r2或r3其中的一个或多个选择为烷氧基时，该烷氧基指烷基经由醚氧原子与cr2r1＝cr3coor4结构式上的碳直接连接的基团，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基以及不同的丁氧基，戊氧基和己氧基的异构体。对于控释膜的应用来说，当r1、r2或r3中的一个或多个可选择为甲氧基，即-och3。
[0062]
当r1、r2或r3其中的一个或多个选择为烷基时，可选择碳数在1～6个的烷基。对于控释膜的应用来说，优选烷基为甲基或乙基。
[0063]
取代基r4连接式i中酯基上的氧，r4为羟代或未取代的苯氧基烷基、苯氧基氧烷基
或烷氧基烷基，且当苯氧基烷基、苯氧基氧烷基或烷氧基烷基被羟基取代时，羟基的取代位不在苯基上，而是在上述三种取代基的烷基碳上。例如，-chohch2oc6h5、-chohch2och2oc6h5、-ch2chohch2oc6h5、-ch2chohch2och3、等。
[0064]
关于r4取代基上的烷基碳数，r4例如为苯氧基(c
1-c6)烷基，即苯氧基烷基中的烷基部分碳数在1～6，烷基部分连接式i中酯基上的氧。具体例如为：-c3h6ch2oc6h5。r4例如为苯氧基(c
1-c6)氧烷基，即苯氧基氧烷基中氧烷基的碳数为1～6，氧烷基部分连接式i中酯基上的氧。具体例如为：-ch2ch2och2oc6h5。r4例如为(c
1-c6)烷氧基(c
1-c6)烷基，即烷氧基烷基中烷氧基上碳数可取1～6，烷基部分碳数可取1～6，且烷氧基烷基中的烷基于式i中酯基上的氧连接。具体例如为：-ch2och3，-(ch2)2och3，-(ch2)3och3，-(ch2)4och3，-(ch2)5och3，-(ch2)6och3，-(ch2)2oc2h5，-(ch2)2och2ch2ch3，-(ch2)3oc2h5，-chch3ch2ch2och3，-(ch2)4oc2h5。
[0065]
对于控释膜，特别是模拟烟碱人体吸收的应用中，丙烯酸酯的原料，即上述第一丙烯酸酯优选为2-丙烯酸-2-羟基-3-苯氧基丙酯，采用此原料制备的聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物作为控释膜模拟烟碱吸收的效果较好。无论是抗拉强度、孔径分布、聚合物薄膜性能等各方面，采用2-丙烯酸-2-羟基-3-苯氧基丙酯原料制备的聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物都具有更为优异的性能。
[0066]
进一步地，对于原料peg，优选采用两种不同分子量的聚乙二醇进行混合，获得聚乙二醇溶液。制备形成的聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物会有两种不同分子量的聚乙二醇分子穿插在聚丙烯酸酯链之间形成不同大小的孔径。可选地，采用peg1000与peg400两种分子量的聚乙二醇。peg1000与peg400按照质量比1:2～1:6进行预混获得所述聚乙二醇溶液。
[0067]
进一步地，聚丙烯酸酯单体溶液中的聚丙烯酸酯单体与聚乙二醇溶液按照质量比2:1～15:1进行混合。即聚丙烯酸酯单体溶液中第一丙烯酸酯、4-羟基丁基丙烯酸酯以及1,6-己二醇二丙烯酸酯这部分与peg混合物之间按照量比2:1～15:1进行混合。具体地，聚丙烯酸酯单体与peg按照9:1或4:1的比例混合。
[0068]
对于聚丙烯酸酯单体溶液，其中第一丙烯酸酯、羟基丁基丙烯酸酯以及1,6-己二醇二丙烯酸酯按照质量比4.5:4.5:1进行混合。
[0069]
本发明采用紫外光固化反应，在反应钱加入光引发剂，例如，可以加入到聚丙烯酸酯单体溶液中，也可以加入到聚乙二醇溶液中，或者在将聚丙烯酸酯单体溶液和聚乙二醇溶液混合时加入光引发剂。光引发剂例如为过氧化二苯甲酰。针对本发明的反应条件，进行紫外光固化反应的反应时间为2～6min。
[0070]
本发明还提供了一种聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物，该聚合物是由包含混合有第一丙烯酸酯、羟基丁基丙烯酸酯以及1,6-己二醇二丙烯酸酯的聚丙烯酸酯单体溶液与聚乙二醇溶液混合通过紫外光固化反应聚合形成，其中第一丙烯酸酯结构式为cr2r1＝cr3coor4，r1、r2、r3各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、-ch＝ch2、-oh、-cooh、-so3h、-nh2、-n(ch3)3cl；r4为羟代或未取代的苯氧基烷基、苯氧基氧烷基或烷氧基烷基，其中，羟基的取代位在苯氧基烷基和所述烷氧基烷基中的烷基碳上。
[0071]
进一步地，r1、r2、r3选自的烷基为甲基或乙基；r1、r2、r3选自的烷氧基为-och3。氧基烷基为苯氧基(c
1-c6)烷基，苯氧基氧烷基为苯氧基(c
1-c6)氧烷基，烷氧基烷基为(c
1-c6)烷氧基(c
1-c6)烷基。
[0072]
进一步地，r4选自以下结构式中的一种：-ch2och3，-ch2ch2och3，-c3h6och3，-c4h8och3，-(ch2)5och3，-(ch2)6och3，-(ch2)2oc2h5，-c3h6oc2h5，-ch2ch2oc3h7，-ch2ch2och2oc6h5，-c3h6ch2oc6h5，-ch2chohch2oc6h5。其中，烷基部分可以是直链烷基，也可以是含有支链的烷基。
[0073]
对于控释膜的应用，第一丙烯酸酯为2-丙烯酸-2-羟基-3-苯氧基丙酯，其模拟烟碱吸收的效果较好。
[0074]
本发明的聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物，其原料聚乙二醇溶液为种不同分子量的聚乙二醇混合后的溶液。具体地，聚乙二醇溶液为peg1000与peg400进行混合后的溶液。peg1000与peg400混合的质量比为1:2～1:6。聚丙烯酸酯单体溶液中的聚丙烯酸酯单体与聚乙二醇溶液混合的质量比为2:1～15:1。对于聚丙烯酸酯单体溶液，其中第一丙烯酸酯、羟基丁基丙烯酸酯以及1,6-己二醇二丙烯酸酯的质量比为4.5:4.5:1。
[0075]
本发明的聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物通过光引发剂进行紫外光固化反应聚合形成，光引发剂例如为过氧化二苯甲酰。
[0076]
本发明的聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物，聚乙二醇不与聚合反应形成的聚丙烯酸酯产生化学交联，聚乙二醇穿插在聚丙烯酸酯中。形成的聚合物的厚度为10～40um，进一步作为控释膜其适宜厚度为15。本发明的聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物为聚合物薄膜，可作为模拟口含烟烟碱体内吸收的控释膜。
[0077]
采用上述各实施例中合成方法，由于采用了三种丙烯酸酯原料，其合成的聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物具有网状的双链结构，强度会比单链高。
[0078]
采用上述各实施例中合成方法，其原料peg优选采用两种不同分子量的peg。peg分子量越大，形成的聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物的孔越大，peg用量越大，形成的孔越多。针对不同聚合物薄膜使用需要，可调节peg分子量和peg用量来控制合成的聚合物薄膜的孔径大小和孔径数。对于作为模拟烟碱吸收的控释膜来说，采用peg1000和peg400，两者混合质量比为1:2～1:6。而聚丙烯酸酯单体溶液中聚丙烯酸酯单体与聚乙二醇溶液混合的质量比为2:1～15:1。采用本实施例中的合成方法，获得的聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物薄膜的孔径在5～20nm。
[0079]
参考图1，将本发明制备的聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物作为聚合物薄膜，peg链穿插在聚丙烯酸酯中，使得聚合物自由体积变大，便于药物分子扩散。另一方面，peg吸收媒介中的水后，peg链变柔软，使得聚丙烯酸酯链之间的距离增大，导致药物在聚丙烯酸酯链之间的运动变得容易，最终宏观表现为由于peg的加入，药物从聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物薄膜中缓慢释放。由于药物释放过程不涉及到材料的溶解或降解，因此药物释放不会呈突释现象，而是保持稳定的释放速率。
[0080]
peg的作用类似于聚合物薄膜的孔径调节剂，但它却不同于常规使用的膜材料的致孔剂。文献报道过peg作为致孔剂的运用，通常是将peg与另一高分子材料，比如甲壳糖，在一定条件下混合，再用水使其中的peg溶解出，这样可得到具有微孔结构的高分子材料，在电镜下可观察到微米级孔洞。但用紫外光辐射一步法制备的聚丙烯酸酯-聚乙二醇复合材料，经过反复的水洗后在电镜下并没有观察到微米级的孔洞。发明人推测这是因为本发明的聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物薄膜中peg与聚丙烯酸酯之间存在类似于分子间作用力，使得水洗后peg不会从聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物中脱离，而peg并没有参与到
聚丙烯酸酯单体的化学反应中。另外，本发明的聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物孔洞尺寸在纳米级别，相比于普通造孔方式形成的孔洞尺寸更小。
[0081]
下面将以具体实施例合成的聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物为例，并将该聚合物作为在模拟烟碱吸收的控释膜(即人工生物膜)，探究其作为控释膜的模拟效果。
[0082]
(1)2d网格状聚丙烯酸酯/peg互穿聚合物(ipn-2d)的制备
[0083]
将2-丙烯酸-2-羟基-3-苯氧基丙酯，4-羟基丁基丙烯酸酯，1,6-己二醇二丙烯酸酯，按照质量比4.5:4.5:1混合，再加入3％(w/w)过氧化二苯甲酰(bpo)，搅拌至bpo完全溶解，得单体溶液。peg10000与peg400按照质量比1:2预混，得peg溶液。将单体溶液与peg溶液按比例混合，取适量混合物于不锈钢模具内，进行紫外光固化反应，双灯，半功率，反应时间4min，得2d网格状聚丙烯酸酯/peg互穿聚合物，即ipn-2d。
[0084]
(2)人工生物膜评价口含烟中烟碱的体外释放的方法
[0085]
将人工生物膜固定在valia-chien水平扩散池之间，扩散试验参数设置成水浴温度37℃，搅拌速度200rpm。接收池内放置1袋口含烟样品，并加入10ml的超纯水。供给液中是10ml的超纯水。在预定时间从接受池中取一定体积的样品，并立即补充等体积等温度的接受液。样品用高效液相测定含量。
[0086]
(3)人工生物膜影响烟碱体外释放的因素
[0087]
a丙烯酸酯单体与peg的比例对烟碱体外释放行为的影响
[0088]
制备ipn-2d时，分别取丙烯酸酯单体与peg的比例分别为8:1、6:1、4:1，制备的人工生物膜分别为ipn-2d(8:1)、ipn-2d(6:1)、ipn-2d(4:1)。将三种人工生物膜固定于valia-chien水平扩散池，进行模拟烟碱释放，释放曲线可以用零级释放进行拟合。三种人工生物膜的烟碱释放情况见于表1～表3。表1显示的是使用不锈钢模具a0.035制备得到的ipn-2d(8:1)控制金鹿口含烟(以下用s1表示)中烟碱的释放，释放曲线可以用零级释放进行拟合，拟合结果见图2。表2显示的是使用不锈钢模具a0.01制备得到的ipn-2d(6:1)控制s1中烟碱的释放，释放曲线可以用零级释放进行拟合，拟合结果见图3。表3显示的是使用不锈钢模具a0.01制备得到的ipn-2d(4:1)控制s1中烟碱的释放，释放曲线可以用零级释放进行拟合，拟合结果见图4。下述实验分别对ipn-2d(8:1)、ipn-2d(6:1)、ipn-2d(4:1)做三次烟碱模拟释放实验，并分别记为no1.，no.2，no.3。
[0089]
表1 ipn-2d(8:1)控制水平扩散池中烟碱的释放
[0090][0091]
表2 ipn-2d(6:1)控制水平扩散池中烟碱的释放
[0092][0093]
表3 ipn-2d(4:1)控制水平扩散池中烟碱的释放
[0094][0095]
图2为ipn-2d(8:1)(使用模具a0.035，实测厚度35μm)控制s1中烟碱释放的拟合曲线，图3为ipn-2d(6:1)(使用模具a0.01，实测厚度10μm)控制s1中烟碱释放的拟合曲线，图4为ipn-2d(4:1)(使用模具a0.01)控制s1中烟碱释放的拟合曲线。结果发现，当peg的比例从六分之一增加到四分之一后，烟碱穿过薄膜的速率由2.6528g/(cm2·
h)增加到6.8342g/(cm2·
h)。这结果与前面薄膜的设计部分吻合，即pge作为致孔剂，peg的增加有助于烟碱透过薄膜。但peg的增加也不是无节制的，peg的增加会降低薄膜的抗拉伸性能。实际还需要根据使用要求控制peg含量以符合特定的抗拉伸性能。
[0096]
b薄膜厚度对烟碱体外释放行为的影响
[0097]
进一步考察烟碱透过不同厚度的ipn-2d(4:1)薄膜的行为。使用不锈钢模具a0.025制备得到的ipn-2d(4:1)控制s1中烟碱的释放，结果见表4。而且，释放曲线可以用零级释放进行拟合，拟合结果见图5。结果发现，当不锈钢模具从a0.01改用成a0.025后，渗透速率由原来的6.8342μg/(cm2·
h)下降到3.3562μg/(cm2·
h)，显著变小。结果说明增加薄膜的厚度会降低渗透速率。
[0098]
表4 ipn-2d(4:1)(使用模具a0.025)控制s1中烟碱的释放
[0099][0100]
(5)人工生物膜的表征
[0101]
a ftir表征
[0102]
仪器：thermo,nicolet is10.
[0103]
图6从上到下依次是单体成分为：ipn-2d(4:1)，ipn-2d(8:1)，ipn-2d(6:1)的聚合物薄膜，可以看出三种薄膜的ir谱图基本一致。
[0104]
图7从上到下依次是ipn-2d(8:1)在烟碱渗透前后的比较，可以看出在烟碱渗透前最强峰在1730cm-1
(丙烯酸酯中的ν
c＝o
)，渗透后最强峰在1670cm-1
(烟碱中的ν
c＝n
)。
[0105]
图8从上到下依次是ipn-2d(6:1)在烟碱渗透前后的比较，观察到与图7同样现象。
[0106]
b接触角
[0107]
仪器：biolin scientific(瑞典)，thetalite 101。图9为ipn-2d(4:1)薄膜，接触角：left:54.26
°
,right:54.10
°
，平均值54.18
°
。图10为ipn-2d(6:1)薄膜，接触角：left:41.59
°
,right:41.56
°
，平均值41.58
°
。两种薄膜的接触角值均在0～90度之间，说明薄膜的亲水性能良好。peg的增加有助于薄膜亲水性能的。
[0108]
c差示扫描量热仪
[0109]
仪器：dsc8500差示扫描量热仪(美国)。图11为ipn-2d(4:1)薄膜的dsc曲线，tg＝-6.8℃。图12为ipn-2d(6:1)薄膜的dsc曲线，tg＝-5.6℃。图13为ipn-2d(8:1)薄膜的dsc曲线，tg＝-4.3℃。随着peg含量增加，玻璃化转变温度降低。
[0110]
d sem表征
[0111]
图14为ipn-2d(4:1)薄膜在8千倍，40万倍和80万倍下的sem图。可以看出，在图中均未观察到微米级孔洞，说明ipn-2d薄膜具有致密的表面结构，也从侧面说明peg与聚丙烯酸酯形成了均相结构。
[0112]
用人工生物膜模拟口腔粘膜，需要充分考虑口腔粘膜的特点：1.口腔粘膜的渗透性好，血流量丰富，烟碱主要通过口腔粘膜吸收；2.口腔粘膜又是烟碱吸收的主要屏障，烟碱在口腔吸收是被动扩散的过程；3.口腔粘膜的上皮细胞被厚度为40μm至300μm的粘液覆盖，粘液的作用一是溶解释放出口含烟中的烟碱，二是将烟碱运载到粘膜的各个位置。
[0113]
通过调节控释膜的种类、控释膜的组成成分、控释膜的厚度等因素，可以调节控释膜的渗透速率。
[0114]
在一具体实施例中，用聚丙烯酸酯膜(2-丙烯酸-2-羟基-3-苯氧基丙酯，4-羟基丁基丙烯酸酯，1,6-己二醇二丙烯酸酯、peg10k、peg400质量比18:18:4:1:2，膜厚度13μm)作为口含烟烟碱体外释放的控释膜时，它对口含烟烟碱的体外渗透速率大约是口含烟烟碱体
内吸收速率的1.1～1.2倍。结果表明体内吸收和体外渗透具有很好的相关性。口含烟烟碱体内吸收速率可通过测定口含烟的血药浓度数值获得，还可参考现有已有的文献中具体口含烟体内吸收的数据。
[0115]
由于选择不同的控释膜，其渗透速率是不同的，而对于不同的口含烟种类，其在体内的吸收速率也不同。因此可以上述制备的聚丙烯酸酯-聚乙二醇互穿聚合物中选择合适的种类、合适的组成成分、合成的厚度，来获得一款控释膜用于模拟口含烟烟碱的体内吸收，使得体内吸收和体外渗透具有很好的相关性。
[0116]
虽然通过参照本发明的某些优选实施方式，已经对本发明进行了图示和描述，但本领域的普通技术人员应该明白，以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。本领域技术人员可以在形式上和细节上对其作各种改变，包括做出若干简单推演或替换，而不偏离本发明的精神和范围。