本发明涉及医药制造技术领域，具体为一种艾曲波帕的制备方法。
背景技术：
艾曲波帕（化学名为3'-[(2z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4h-吡啶-4-亚基]肼基-2'-羧基-[1,1'-联苯基]-3-羧酸，分子式为c25h22n4o4）：
它是英国葛兰素史克公司开发的口服血小板生成因子类药物，是小分子血小板生成素受体激动剂，它可与人体跨膜区的血小板生成素受体相互作用，产生信号级联放大作用，从而诱导骨髓巨核细胞的增殖和分化，该药于2008年11月获得美国食品药品管理局(fda)批准在美国上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(itp)患者的血小板减少，艾曲波帕为首个获准治疗成人慢性itp患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，其批准治疗itp患者是一重要里程碑，目前，该药还在进行治疗丙型肝炎病毒、慢性肝病以及和肿瘤相关的引起的血小板减少症的临床研究。
例如中国专利cn201710766607.4中公开的一种用于治疗特发性血小板减少性紫癜的药物艾曲波帕的制备方法，该制备工艺减少了药品的毒素成分，有益于药品的后续制作和保证产品的质量，可促进艾曲波帕原料药的经济技术发展，但是按照该发明的制备流程来看，用于药物艾曲波帕的制备，其中的化学反应过程复杂，原料较难得到，增加了生产成本，不适于大批量生产，且需利用氢气还原硝基，不利于实现工业化，故而提出了一种艾曲波帕的制备方法来解决上述提出的问题。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种艾曲波帕的制备方法，具有高效制备工艺更安全等优点，解决了其反应过程中难以工业化且制备流程较长的问题。
为实现上述高效制备工艺更安全环保的目的，本发明提供如下技术方案：
一种艾曲波帕的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）依次取起始原料ⅰ、冰醋酸、氢溴酸进行反应，反应完毕后抽滤，滤饼经干燥后得中间体ⅰ
起始原料ⅰ：冰醋酸：氢溴酸的当量比为1:11.7vol:5.85vol；
2）中间体ⅰ在水中钯催化剂和水合肼还原作用下生成中间体ⅱ；
中间体ⅰ:钯催化剂:水合肼的当量比为1:2%-12%w/w:5vol;
3)中间体ⅱ经盐酸与亚硝酸钠的作用与起始原料ⅱ进行重氮化加成生成艾曲波帕粗品；后经重结晶制得艾曲波帕；
中间体ⅱ:亚硝酸钠:起始原料ⅱ的摩尔比为1:1.05:1。其中所述氢溴酸是由氢溴酸稀释至48%的水溶液。所述钯催化剂为钯碳、氢氧化钯或氯化钯；钯炭的指的是：2%-5%的钯负载到活性炭上制得，且钯炭的含量为2％-5％。所述的水合肼为40%-98%的水溶液。
优选水合肼为98%的水溶液。所述的重结晶溶剂为四氢呋喃/正己烷或2-甲基四氢呋喃/石油醚。优选重结晶溶剂为四氢呋喃/正己烷的比例为1：3。
本发明更加详细的描述如下：
一种艾曲波帕的制备方法，包括以下步骤：
1）依次取起始原料ⅰ、冰醋酸、氢溴酸进行反应，反应完毕后抽滤，滤饼经干燥后得中间体ⅰ；
2）中间体ⅰ在水中钯催化剂和水合肼还原作用下生成中间体ⅱ；
3)中间体ⅱ经盐酸与亚硝酸钠的作用与起始原料ⅱ进行重氮化加成生成艾曲波帕粗品；后经重结晶制得艾曲波帕。
所述氢溴酸是由氢溴酸稀释至48%的水溶液。
所述钯催化剂包括钯碳、氢氧化钯、氯化钯。
所述的钯碳是由2%-5%的钯负载到活性炭上制得，且钯炭的含量为2％-5％。
所述水合肼为40%-98%的水溶液，优选水合肼为98%的水溶液。
重结晶溶剂为四氢呋喃/正己烷，2-甲基四氢呋喃/石油醚，其中重结晶溶剂为四氢呋喃/正己烷时比例为1：3。
本发明制备的艾曲波帕的质量控制标准主要包括：在常温储存的条件下，成品呈红或褐色晶体粉末，微溶于水，单一最大杂质不得过0.1%，总杂质不得过1.0%。
本发明公开的艾曲波帕的制备方法与现有技术相比，具备以下有益效果：
（1）该艾曲波帕的制备方法，通过起始原料ⅰ经脱甲基、还原后与起始原料ⅱ经重氮化加成得到艾曲波帕。在该工艺中起始原料较为易得，且反应路线较为简单，可操作性较强。
（2）艾曲波帕的制备方法，通过在步骤2）用水合肼还原硝基，可使化学反应过程加快，制备的时间得以缩小，同时解决了氢气还原硝基不利于工业化的难题。
（3）该艾曲波帕的制备方法，通过在步骤3）中控制中间体ⅱ、起始原料ⅱ、亚硝酸钠的比列为1:1：1.05，达到控制杂质（单一最大杂质不得过0.1%，总杂质不得过1.0%）的基础上可使反应能更快速，可以进一步使制备工艺的时间得以缩短，提高了艾曲波帕的制备速度，增强企业的竞争力。
（4）该反应收率、纯度较高，安全性较强，满足工业化大生产的要求。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请具体实施例对本申请技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
其中起始原料ⅰ（2'-甲氧基-3'-硝基联苯-3-羧酸）、起始原料ⅱ（3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮）均采购自上海百谊生物科技有限公司。
实施例1：
艾曲波帕的制备方法：
1）称取34.10g起始原料ⅰ、400ml冰醋酸和200ml氢溴酸(48%)于1l三口瓶中，开启搅拌，升温至120℃，反应3小时，停止反应。降温至25℃，抽滤，滤饼用约400ml水打浆抽滤，55℃下干燥6小时，得30.7g黄绿色固体中间体ⅰ，收率94.9%，纯度：96.5%。1hnmr(400mhz,d6dmso)δ13.90（s,1h）,10.66(s,1h),8.12(t,j=1.7hz,1h),
8.07(dd,j=8.4,1.7hz,1h),7.98(dt,7.8,1.5hz,1h),7.74(dd,j=7.5,1.7hz,1h),7.17(dd,j=8.4,7.5hz,1h)。
2）称取30g中间体ⅰ、1.2gpd/c、150ml水于500ml三口瓶中，向体系中滴加150ml水合肼（98%），期间放热放气剧烈，控温25℃。滴加完毕后升温至85℃，反应两小时后降至室温抽滤，滤液降温5℃，用浓盐酸调节ph至7-8，抽滤，滤饼用50ml水洗涤、55℃下鼓风干燥。得到19.05g浅棕色固体中间体ⅱ，收率71.8%，纯度：97.6%。1hnmr(400mhz,d6dmso)11.3-8.7(brs,4h),8.08(s,1h),7.95(d,j=7.8hz,1h),7.74(d,j=7.8hz,1h),7.61(t,j=7.8hz,1h),7.34(dd,j=7.8,1.4hz,1h),7.24(dd,j=7.8,1.3hz,1h),7.04(t,j=7.8hz,1h)。
3）称取19.05g中间体ⅱ、285ml盐酸（2m）于1l三口瓶中，控温0℃向体系中加入6.12g亚硝酸钠的96ml水溶液，在0℃下加入起始原料ⅱ搅拌0.5小时后加入379ml乙醇，碳酸氢钠调节ph至7-8。室温下搅拌24小时后抽滤，滤饼用421ml水打浆0.5h，抽滤，滤饼再用421ml浓盐酸酸化打浆0.5h，抽滤，滤饼用126ml四氢呋喃和379ml正己烷加热至回流溶清后，降温至0℃下持续搅拌2小时后抽滤，虑毕将固体放入55℃下鼓风干燥12h，得12.47g深红色固体，收率33.9%，纯度：99.5%。1hnmr(400mhz,d6dmso)13.76(s,1h),13.12(s,1h),9.70(s,1h),8.14(s,1h),7.81(dd,j=7.7hz,1h),7.74-7.60(m,5h),7.22-7.13(m,3h),2.34(s,3h),2.27(s,3h),2.23(s,3h)。
按照上述配方和工艺所制得的艾曲波帕，其单杂为0.08%，总杂质为0.47%，适用于大部分血小板不足的患者治疗使用，提高企业的竞争力。
实施例2：
艾曲波帕的制备方法：
1）称取341g起始原料ⅰ、4l冰醋酸和2l氢溴酸(48%)于1l三口瓶中，开启搅拌，升温至120℃，反应3小时后，停止反应。降温至25℃，抽滤，滤饼用约4l水打浆抽滤，55℃下干燥6小时310g黄绿色固体中间体ⅰ，收率95.8%，纯度：96.7%。
1hnmr(400mhz,d6dmso)δ13.90（s,1h）,10.66(s,1h),8.12(t,j=1.7hz,1h),8.07
(dd,j=8.4,1.7hz,1h),7.98(dt,7.8,1.5hz,1h),7.74(dd,j=7.5,1.7hz,1h),7.17
(dd,j=8.4,7.5hz,1h)。
2）称取300g中间体ⅰ、6gpd/c、1.5l水于5l三口瓶中，向体系中滴加1.5l水合肼(98%)，期间放热放气剧烈，控温25℃。滴加完毕后升温至85℃，反应两小时后降至室温抽滤，滤液降温5℃，用浓盐酸调节ph至7-8，抽滤，滤饼用500ml水洗涤、55℃下鼓风干燥，得193.14g浅棕色固体中间体ⅱ，收率72.8%，纯度：97.3%。1hnmr(400mhz,d6dmso)1.3-8.7(brs,4h),8.08(s,1h),7.95(d,j=7.8hz,1h),7.74(d,j=7.8hz,1h),7.61(t,j=7.8hz,1h),7.34(dd,j=7.8,1.4hz,1h),7.24(dd,j=7.8,1.3hz,1h),7.04(t,j=7.8hz,1h)。
3）称取190g中间体ⅱ、2.86l盐酸(2m)于10l四口瓶中，控温0℃向体系中加入61.04g亚硝酸钠的0.96l水溶液，在0℃下加入起始原料ⅱ搅拌0.5小时后加入3.78l乙醇，碳酸氢钠调节ph至7-8。室温下搅拌24小时后抽滤，滤饼用4.2l水打浆0.5h，抽滤，滤饼再用4.2l浓盐酸酸化打浆0.5h，抽滤，滤饼用1.26l四氢呋喃和3.78l正己烷加热至回流溶清后，降温至0℃下持续搅拌2小时后抽滤，虑毕将固体放入55℃下鼓风干燥12h，得128.72g深红色固体，收率35.1%，纯度：99.1%。1hnmr(400mhz,d6dmso)13.76(s,1h),13.12(s,1h),9.70(s,1h),8.14(s,1h),7.81(dd,j=7.7hz,1h),7.74-7.60(m,5h),7.22-7.13(m,3h),2.34(s,3h),2.27(s,3h),2.23(s,3h)。
按照上述配方和工艺所制得的艾曲波帕，其单杂为0.09%，总杂质为0.87%，且由于所用钯碳量为2%质量比于中间体ⅰ，其制作成本较低，适合推广生产制备。
实施例3：
艾曲波帕的制备方法：
1）称取3.41g起始原料ⅰ、40ml冰醋酸和20ml48%氢溴酸(48%)于100ml三口瓶中，开启搅拌，升温至120℃，反应3小时后，停止反应。降温至25℃，抽滤，滤饼用约40ml水打浆抽滤，55℃下干燥6小时3.10g黄绿色固体中间体ⅰ，收率：92.7%，纯度：96.1%。1hnmr(400mhz,d6dmso)δ13.9（s,1h）,10.66(s,1h),8.12(t,j=1.7hz,1h),
8.07(dd,j=8.4,1.7hz,1h),7.98(dt,7.8,1.5hz,1h),7.74(dd,j=7.5,1.7hz,1h)
,7.17(dd,j=8.4,7.5hz,1h)。
2）称取3g中间体ⅰ、0.15gpd/c、15ml水于100ml三口瓶中，向体系中滴加15ml98%的水合肼，期间放热放气剧烈，控温25℃。滴加完毕后升温至85℃，反应两小时后降至室温抽滤，滤液降温5℃，用浓盐酸调节ph至7-8，抽滤，滤饼用5ml水洗涤、55℃下鼓风干燥，得1.86g浅棕色固体中间体ⅱ，收率69.6%，纯度：98.0%。
1hnmr(400mhz,d6dmso)1.3-8.7(brs,4h),8.08(s,1h),7.95(d,j=7.8hz,1h),7.74(d,j=7.8hz,1h),7.61(t,j=7.8hz,1h),7.34(dd,j=7.8,1.4hz,1h),7.24(dd,j=7.8,1.3hz,1h),7.04(t,j=7.8hz,1h)。
3）称取1.86g中间体ⅱ、28ml2m盐酸于100ml三口瓶中，控温0℃向体系中加入0.60g亚硝酸钠的10ml水溶液，在0℃下加入起始原料ⅱ搅拌0.5小时后加入37ml乙醇，碳酸氢钠调节ph至7-8。室温下搅拌24小时后抽滤，滤饼用41ml水打浆0.5h，抽滤，滤饼再用41ml浓盐酸酸化打浆0.5h，抽滤，滤饼用12ml四氢呋喃和37ml正己烷加热至回流溶清后，降温至0℃下持续搅拌2小时后抽滤，虑毕将固体放入55℃下鼓风干燥12h，得0.14g深红色固体，收率31.9%，纯度：99.5%。1hnmr(400mhz,d6dmso)13.76(s,1h),13.12(s,1h),9.70(s,1h),8.14(s,1h),7.81(dd,j=7.7hz,1h),7.74-7.60(m,5h),7.22-7.13(m,3h),2.34(s,3h),2.27(s,3h),2.23(s,3h)。
按照上述配方和工艺所制得的艾曲波帕，反应规模小，制作速度快，提高了该产品的制备效率，能作为一般药品的使用。
本发明的有益效果是通过起始原料ⅰ经脱甲基、还原、与起始原料ⅱ经重氮化加成得到艾曲波帕。在该工艺中起始原料较为易得，且反应路线较为简单，可操作性较强。通过在步骤2用水合肼还原硝基，可使化学反应过程加快，制备的时间得以缩小，同时解决了氢气还原硝基不利于工业化的难题。通过在步骤3中控制中间体ⅱ、起始原料ⅱ、亚硝酸钠的比列为1:1：1.05，达到控制杂质的基础上可使反应能更快速，可以进一步使制备工艺的时间得以缩短，提高了艾曲波帕的制备速度，增强企业的竞争力。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。