本发明属于医药化工技术领域，具体涉及到一种米卡芬净类衍生物侧链中间体的制备方法。
背景技术：
米卡芬净，英文名称：micafungin，又称fk463，是通过对coleophomaempetri的天然产物进行改造，化学合成得到的新型棘白菌素类抗真菌药物；它对念珠菌如白念珠菌、光滑念珠菌、热代念珠菌、克柔念珠菌和近平滑念珠菌有较好的抑制活性，对于曲霉也有良好的体外抑制活性，但对于新生隐球菌、镰刀菌、接合菌和白吉利毛孢子菌等无抑制活性。米卡芬净(micafungin)由日本藤泽公司开发，于2002年12月在日本上市，商品名为fungusrd，2005年3月通过美国fda(foodanddrugadministration)认证。2018年4月，cfda(chinafoodanddrugadministration)已批准了浙江海正药业研发的注射用米卡芬净钠，随后于2018年5月，ufda批准了江苏豪森药业研发的抗真菌全身用药品种注射用米卡芬净钠。
米卡芬净化学结构式如下所示：
米卡芬净的主要合成路线是由丝状真菌coleophomaempetrif-11899发酵产生一种类似棘皮素的化合物fr901379(cas：144371-88-0)，与米卡芬净侧链中间体(式1)经过化学合成得到。米卡芬净侧链中间体结构如下：
米卡芬净侧链中间体常见合成路线如下：
路线一(参考文献：m.m.campbelletal.，j.chem.soc.，perkintrans.1，1991，765-770，doi：10.1039/p19910000765)：
该路线存在原料稀缺，且收率低，会涉及到昂贵且污染严重的金属试剂三苯基膦氯化钯。
路线二(参考文献：atsushiohigashietal，organicprocessresearch&development2005，9，179-184，doi：10.1021/op0497862)：
该路线存在路线长，总收率低至47％，工艺繁琐不利于工业化应用。且在反应过程中不可避免的发生副反应生成恶唑环异构体杂质6和二聚杂质8。
生成异构体杂质6的反应选择性高达17％，对收率和hplc纯度影响明显。且与目标中间体结构和性质相近，需经过多步反应衍生后成为杂质7才可去除，见下式：
二聚杂质8在中间体中含量达到0.8％～2.0％，本步无法有效去除。该杂质8会随着反应进行，最终进入产品(式1)中，成为主要杂质9。
因此，高质量、高收率、低成本和环保友好的合成米卡芬净侧链中间体化合物，是非常有必要的。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于一种米卡芬净类衍生物侧链中间体制备方法，解决工业生产应用难度高、环境污染严重、工艺复杂、质量存在问题等缺陷。
1.一种米卡芬净类衍生物侧链中间体的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：
1)在溶剂n，n-二甲基甲酰胺中将对羟基苯乙酮(式5)、r1x混合反应，得到对烷氧基苯乙酮(式4)，反应式如下：
其中，r1为正戊基，x为氯或溴；
2)在溶剂n，n-二甲基甲酰胺中将对苯二甲酸单酯(式3)、式4化合物反应，得1，3-二羰基羧酸化合物(式2)，反应式如下：
其中，r2为甲基或乙基，alkali为叔丁醇钾或叔丁醇钠；
3)在混合溶剂甲醇和冰醋酸中将1，3-二羰基羧酸化合物(式2)与盐酸羟胺反应，得到米卡芬净类衍生物侧链中间体(式1)，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤中的式3是对苯二甲酸单甲酯或对苯二甲酸单乙酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)的采用1-氯代正戊烷或1-溴代正戊烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)的采用缚酸剂为无水轻质碳酸钾。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中的反应温度为60℃～80℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中的alkali为叔丁醇钾或叔丁醇钠。
本发明的优点如下：
1.本发明的制备方法所得的米卡芬净类衍生物侧链中间体的收率高，其中化合物式2收率可高达82％，总收率高达55％。
2.本发明的制备方法所得的米卡芬净类衍生物侧链中间体，可以有效降低杂质7和杂质9。杂质7的hplc面积归一法含量降至0.1％以下，杂质9在hplc中未检出。
3.本发明的制备方法与现有技术中的方法相比，绕过水解过程，避免大量酸碱废水的产生。
4.本发明的制备方法与现有技术中的方法相比工艺过程缩短，工业化生产能力增加。
5.本发明的制备方法与现有技术中的方法相比有不使用含磷、含贵金属类试剂。通过实施例进一步说明和解释本发明的制备方法，但不限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例1
将对羟基苯乙酮35.0g、1-溴戊烷46.6g、无水轻质碳酸钾71.0g、n，n-二甲基甲酰胺175ml，依次加入500ml反应瓶中，在氮气保护下60℃～80℃搅拌反应5小时，反应结束用纯化水250ml淬灭，然后用正己烷350ml提取三次，合并有机层并旋蒸除去有机溶剂，得到油状物(式4)。将全部油状物和对苯二甲酸单甲酯55.5g、叔丁醇钾86.5g和n，n-二甲基甲酰胺350ml，依次加入1000ml反应瓶中，在氮气保护下10℃～30℃搅拌反应5小时，反应结束用甲醇1l淬灭，浓盐酸调节ph至4～5，真空抽滤至干，滤饼用甲醇350ml和纯化水500ml洗涤，滤饼真空60℃干燥6小时，得到化合物式2重量74.7g，收率82.0％，hplc面积归一法纯度98.4％。
将所得化合物式2、冰醋酸24.9g、盐酸羟胺16.4g、甲醇747ml依次加入1000ml反应瓶中，氮气保护下，60℃～80℃搅拌反应5小时，反应结束降温到10℃～20℃，加纯化水700ml搅拌析晶30分钟，然后真空抽滤至干，滤饼用纯化水洗涤至ph为6～7，滤饼真空60℃干燥6小时，得到4-(5-(4-(戊氧基)苯基)异恶唑-3-基)苯甲酸(式1)49.7g，收率55.0％，hplc面积归一法纯度98.9％，杂质7含量0.08％，杂质9未检出。
实施例2
将对羟基苯乙酮35.0g、1-氯戊烷54.8g、无水轻质碳酸钾42.6g、n，n-二甲基甲酰胺175ml，依次加入500ml反应瓶中，在氮气保护下60℃～80℃搅拌反应4小时，反应结束用纯化水250ml淬灭，然后用正己烷350ml提取三次，合并有机层并旋蒸除去有机溶剂，得到油状物(式4)。将全部油状物和对苯二甲酸单乙酯59.8g、叔丁醇钠74.2g和n，n-二甲基甲酰胺350ml，依次加入1000ml反应瓶中，在氮气保护下10℃～30℃搅拌反应5小时，反应结束用甲醇1l淬灭，浓盐酸调节ph至4～5，真空抽滤至干，滤饼用甲醇350ml和纯化水500ml洗涤，滤饼真空60℃干燥6小时，得到化合物式2重量69.2g，收率75.9％，hplc面积归一法纯度98.6％。
将所得化合物式2、冰醋酸23.1g、盐酸羟胺15.0g、甲醇692ml依次加入1000ml反应瓶中，氮气保护下，60℃～80℃搅拌反应5小时，反应结束降温到10℃～20℃，加纯化水700ml搅拌析晶30分钟，然后真空抽滤至干，滤饼用纯化水洗涤至ph为6～7，滤饼真空60℃干燥6小时，得到4-(5-(4-(戊氧基)苯基)异恶唑-3-基)苯甲酸(式1)42.9g，收率47.5％，hplc面积归一法纯度98.4％，杂质7含量0.09％，杂质9未检出。
前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在所述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。