一种无外源碱Suzuki反应制备醇的方法与流程

本发明属于有机合成技术领域。具体涉及一种醇类化合物的制备方法。

背景技术：

过渡金属催化的suzuki反应在有机和药物合成中占有着重要的地位，为大量的活性及药物分子提供了合成方法，因此suzuki反应获得了2010年的诺贝尔奖。而几乎所有的suzuki反应都需要加入化学当量的外源碱，这就造成了其合成的浪费及官能团兼容性查的问题。

醇类化合物是重要的有机结构，广泛存在于各类活性分子中。因此醇类化合物的合成一直是研究的重点。三元环氧化合物可以和亲核试剂发生亲核、开环反应得到醇类化合物。因此三元环氧化合物是醇类化合物的重要合成子。结合suzuki反应在有机合成中的价值，研究过渡金属催化三元环氧的suzuki类型开环偶联反应，合成醇类化合物有着重要的合成和应用价值。

目前，过渡金属催化三元环氧的suzuki类型开环偶联反应仅有一例报道，fu教授课题组在2010年报道了铜催化芳基硼和三元环氧的开环偶联制备醇的方法(chem.commun.，2015，51，2388)。该反应在底物类型上有很大的限制；环氧底物只适用与末端环氧，有机硼酯底物只适用于芳基硼。另一方面，该反应需要加入过量的叔丁醇锂作为外源碱。叔丁醇锂价格贵，碱性强，造成了合成费用大，官能团兼容性差等问题。

鉴于上述过渡铜催化三元环氧和芳基硼化合物存在底物类型受限，反应需要加入过量的碱性很强的叔丁醇锂。这就带来合成费用大、试剂浪费、官能团兼容性查等问题。发展新型的过渡金属催化无需加入外源碱的三元环氧suzuki类型开环偶联反应合成醇类化合物，有着很大的应用价值。

鉴于目前三元环氧的suzuki类型开环偶联反应制备醇类化合物存在的一些缺点。本专利报道了一种镍催化无需加入外源碱的三元环氧suzuki类型开环偶联反应，制备醇类化合物的方法。该方法底物类型广泛，官能团兼容性好，无需外源碱的使用。

技术实现要素：

本发明针对三元环氧的suzuki类型开环偶联反应制备醇类化合物存在的一些缺点，如底物类型受限、反应需要加入过量的碱性很强的叔丁醇锂等问题，提供了一种高效、便捷的无需使用外源碱、官能团兼容性优越的suzuki反应制备醇类化合物的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：一种无外源碱suzuki反应制备醇的方法，其特征在于：以环氧化合物和芳基硼酸为原料，在镍催化剂、配体条件下，与溶剂中按下述反应式进行反应，得到醇类化合物：

其中r1、r2为多种类型的取代基；ar为芳基；r为芳基或者烯基；

所述镍催化剂溴化镍(ii)乙二醇二甲醚；

所述配体为4，4′-二叔丁基-2，2′-二吡啶；

所述溶剂为乙醇；

优选地，所述硼酸的物质的量为环氧化合物的物质的量的2倍。

优选地，所述催化剂的物质的量为环氧化合物的物质的量的10％。

优选地，所述配体的物质的量为环氧化合物的物质的量的12％。

优选地，所述碘化钠的物质的量为环氧化合物的物质的量的50％。

优选地，所述反应温度为70℃，反应时间为12h。

相比于现有三元环氧suzuki反应制备醇类化合物的方法，采用本发明方法合成醇类化合物反应条件温和，避免使用外源碱、且产率较高、副反应少、操作便捷、底物类型广泛。同时本反应体系加料方便、原料易制备、官能团兼容性好，为醇类化合物的合成提供了高效实用、经济的合成方法。

具体实施方式

下面通过具体实施方式对本发明的技术方案进行进一步的说明：

实施例1

该实施例的反应如下所示：

(1)在空气下，溴化镍(ii)(10mol％)，4，4′-二叔丁基-2，2′联吡啶(12mol％)，碘化钠(50mol％)加入到一个带支管、含有磁子的密封反应管中，反应管抽冲氩气三次。在氩气保护下，向反应管中加入0.8ml乙醇，接着在氩气保护下依次加入苯硼酸(0.5mmol)和环氧环己烷(0.25mmol)到反应液中，塞紧活塞，置于70℃油浴锅中搅拌反应12小时。

(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱过滤掉固体残渣后，保留有机相。旋干有机相中的溶剂，得到粗产物，然后用硅胶柱纯化粗产物。分离收率为85％，产物纯度100％

实施例2

该实施例的反应式如下所示：

(1)在空气下，溴化镍(ii)(10mol％)，4，4′-二叔丁基-2，2′联吡啶(12mol％)，碘化钠(50mol％)加入到一个带支管、含有磁子的密封反应管中，反应管抽冲氩气三次。在氩气保护下，向反应管中加入0.8ml乙醇，接着在氩气保护下依次加入3-乙酰基苯硼酸(0.5mmol)和环氧环己烷(0.25mmol)到反应液中，塞紧活塞，置于70℃油浴锅中搅拌反应12小时。

(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱过滤掉固体残渣后，保留有机相。旋干有机相中的溶剂，得到粗产物，然后用硅胶柱纯化粗产物。分离收率为81％，产物纯度100％

实施例3

该实施例的反应式如下所示：

(1)在空气下，溴化镍(ii)(10mol％)，4，4′-二叔丁基-2，2′联吡啶(12mol％)，碘化钠(50mol％)加入到一个带支管、含有磁子的密封反应管中，反应管抽冲氩气三次。在氩气保护下，向反应管中加入0.8ml乙醇，接着在氩气保护下依次加入3-甲氧羰基苯硼酸(0.5mmol)和环氧环己烷(0.25mmol)到反应液中，塞紧活塞，置于70℃油浴锅中搅拌反应12小时。

(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱过滤掉固体残渣后，保留有机相。旋干有机相中的溶剂，得到粗产物，然后用硅胶柱纯化粗产物。分离收率为80％，产物纯度100％

实施例4

该实施例的反应式如下所示：

(1)在空气下，溴化镍(ii)(10mol％)，4，4′-二叔丁基-2，2′联吡啶(12mol％)，碘化钠(50mol％)加入到一个带支管、含有磁子的密封反应管中，反应管抽冲氩气三次。在氩气保护下，向反应管中加入0.8ml乙醇，接着在氩气保护下依次加入苯乙烯基硼酸(0.5mmol)和环氧环己烷(0.25mmol)到反应液中，塞紧活塞，置于70℃油浴锅中搅拌反应12小时。

(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱过滤掉固体残渣后，保留有机相。旋干有机相中的溶剂，得到粗产物，然后用硅胶柱纯化粗产物。分离收率为80％，产物纯度100％

以此方法制备的各类非天然氨基酸如下表所示：

以上已将本发明做一详细说明，以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

附图说明

附图1、2为合成的醇(1)的核磁共振谱图。