1.本发明涉及一种氯雷他定关键中间体的制备方法，属于化学药制备技术领域。
背景技术：
2.氯雷他定（loratadine）由美国 schering plough公司研制开发，是第二代h1受体拮抗剂，选择性对抗外周h1受体，不进入中枢神经，无镇静、瞌睡等不良反应，是一速效、强效、长效的抗组胺药。此外，由于心脏毒性低、对鼻炎及慢性荨麻疹等变态反应具有良好疗效，其处方已在第二代抗组胺药中占领先地位。美国fda批准氯雷他定作为0tc药销售，2005年7月中国国家食品药品监督管理局批准先灵葆雅的抗过敏药开瑞坦进入otc目录，市场前景广阔。根据iupac命名法其化学名称为1-（4-（8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11-亚基）哌啶-1-基）丙-1-酮，分子量为366.15，化学式为c
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h
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cln2o，分子结构式如下式所示：目前有关氯雷他定的合成方法又很多种，但其多种合成路线中均涉及一个共用中间体8-氯-5,6-二氢-11h-苯并[5,6]环庚烷并-[1,2-b]吡啶-11-酮，结构式如(1)式所示：日前合成式（1）化合物的方法主要有以下几种：1）傅克酰基化反应环化法该路线中在傅克反应前必须对其原料羧酸进行纯化，而且傅克酰基化其收率较低，仅为40%左右(中国医药工业杂志，2013，44（12）：1215-1216，8-氯-5,6-二氢-11h苯并[5,6]环
庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮的合成。
[0003]
2）超强酸环化法该路线采用液态超强酸作为脱水环化试剂，然而超强酸对设备要求高，而且产生大量废酸，带来了巨大的环保压力；吸入hf蒸气或接触皮肤会造成难以治愈的灼伤。
[0004]
3）脱水剂/超强酸或脱水剂/路易斯酸联用催化环化法w0 00/30589公开了一种采用脱水剂/超强酸或脱水剂/路易斯酸联用来进行环化制备三环化合物的方法，反应式如下：该路线是美国先灵葆雅公司研发，属于超强酸环化法的改进,脱水剂可以采用p2o5、pc15、poc13，路易斯酸选自alcl3、fec13。虽然该工艺较超强酸环化法有了较大改进，收率可达50-70%之间；以pcl5/alcl3体系收率最高,可达71%（见w0 00/30589实施例6）。但是该工艺后仍需采用大大过量的alcl3（3.98 eq）和pc15（1.49 eq），导致产生大量废酸；而且后处理繁琐，由于alc13加入量过大导致产生许多胶状物导致后续萃取分液中不宜分层，需要在高温下进行。
[0005]
所以提供一种绿色环保低廉的合成原料和更为高效的合成路线来替代现有技术中化学当量的酸催化环化的方法制备氯雷他定的关键中间体。
技术实现要素：
[0006]
本发明的目的是克服现有技术问题寻求得到寻一条反应条件温和、低成本、绿色环保以及适合工业规模化生产的合成路线，该制备方法不仅避免了过量酸和有害气体的使用，同时反应条件也更为温和，环保又节能，更加适合工业的规模化生产。
[0007]
为了实现上述目的，本发明提供了一种氯雷他定关键中间体的制备方法，本发明的合成路线如下式：
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：1、一种氯雷他定中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）在常温下于三口瓶中加入acoh和h2o，以及浓h2so4，然后再加入起始原料三甲基-2-氰基吡啶，搅拌反应，升温至60℃时，再缓慢滴加叔丁醇，于70-80℃搅拌反应后得到产物n-（叔丁基）-3-甲基吡啶酰胺（化合物2）。
[0008]
（2）在常温下于三口瓶中加入n-（叔丁基）-3-甲基吡啶酰胺（化合物2）和nabr，，将其溶于thf，搅拌反应，n2置换三次后，冰浴使反应体系降温至0℃，然后用注射器缓慢滴加n-buli，再滴加另一原料氯苄氯，控温于0-5℃搅拌反应后得到产物n-（叔丁基）-3-（3-氯苯基乙基）吡啶酰胺（化合物3）。
[0009]
（3）
在常温下于三口瓶中加入n-（叔丁基）-3-（3-氯苯基乙基）吡啶酰胺（化合物3）和pocl3，加热至60~120℃下反应得到产物3-（3-氯苯乙基）-2-氰基吡啶（化合物4）。
[0010]
（4）将3-（3-氯苯乙基）-2-氰基吡啶（化合物4）溶于thf中，在常温下加入到现制好的格氏试剂三口瓶中，加热至30~60℃下反应得到氯雷他定的关键中间体3-（3-氯苯乙基）-2-（1-（1-甲基哌啶-4-基）乙烯基）吡啶（化合物5）。
[0011]
本发明方法与现有技术相比具有以下优势：1、反应在无金属条件下进行，从而避免了最终产品中的重金属污染；2、起始物料是廉价和丰富的原料；3、反应是在非常温和的条件下进行。
具体实施方式
[0012]
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
[0013]
实施例1（1）在常温下于三口瓶中加入5.0g acoh和2mlh2o，以及14.0g浓h2so4，然后再加入10.0 g起始原料三甲基-2-氰基吡啶(化合物1，84.65 mmol)，缓慢升温至60℃搅拌反应，再缓慢滴加15.0g叔丁醇，于70-80℃搅拌反应，同时用tlc跟踪反应情况，大约2.5 h后反应完毕。
[0014]
待反应结束恢复至室温后，冰浴条件下向反应液中缓慢滴加浓氨水调ph于8-9，同时加25ml水溶解析出来的盐，再加40ml dcm萃取，并用20ml dcm洗涤，合并有机相，无水naso4干燥，抽滤旋蒸溶剂浓缩后得到透明油状物的粗品，再经石油醚重结晶得白色固体产物，产率为83.5%。
[0015]
（2）称取5.0 g n-（叔丁基）-3-甲基吡啶酰胺(化合物2，26.0mmol)和0.27g nabr，倒入三口圆底烧瓶中，加入40ml溶剂thf，n2置换三次后，冰浴使反应体系降温至0℃，待充分冷却后，然后用注射器缓慢滴加21.8 ml n-buli，搅拌反应30min后，再注射器缓慢加入4.6 g 氯苄氯，同时用tlc跟踪反应情况，大约2 h后反应完毕。
[0016]
待反应结束后，加入20mlh2o淬灭反应，浓缩旋除体系中的有机相，乙酸乙酯洗涤，萃取、干燥后，用真空泵减压抽滤，旋蒸出溶剂后得到黄色油状液体的粗品，产率为98.8%。
[0017]
（3）称取2.0 g n-（叔丁基）-3-（3-氯苯基乙基）吡啶酰胺(化合物3，6.3 mmol)和2.9g pocl3，倒入三口圆底烧瓶中，然缓慢升温至80 ℃搅拌回流反应，同时用tlc跟踪反应情况，大约2.5 h后反应完毕。
[0018]
待反应结束恢复至室温后，旋除剩余的pocl3，冰浴条件下将残留物倒入8ml冷水中，再向反应液中加入20% naoh调ph于8-9，乙酸乙酯洗涤，萃取、干燥后，用真空泵减压抽滤，旋蒸出溶剂后得到棕黑色油状液体的粗品，再用乙醇热溶解，加入晶种结晶得淡黄色固体产物，产率为68.1%。
[0019]
（4）称取10.0 g 3-（3-氯苯乙基）-2-氰基吡啶(化合物4，41.4 mmol)溶于thf中，在常温下加入到现制好的格氏试剂三口瓶中，加热至30~60℃下反应，同时用tlc跟踪反应情况，大约1.5 h后反应完毕。
[0020]
待反应结束恢复至室温后，加入20mlh2o淬灭反应，抽滤，再向滤液中加入6n hcl调ph于8=1-2，浓缩旋除体系中的有机相，再加入2n naoh调ph于4，，加入晶种结晶得淡黄色固体产物，产率为48.6%。
[0021]
实施例2（1）在常温下于三口瓶中加入7.5g acoh和2mlh2o，以及14.0g浓h2so4，然后再加入10.0 g起始原料三甲基-2-氰基吡啶(化合物1，84.65 mmol)，缓慢升温至60℃搅拌反应，再缓慢滴加15.0g叔丁醇，于70-80℃搅拌反应，同时用tlc跟踪反应情况，大约2.5 h后反应完毕。
[0022]
待反应结束恢复至室温后，冰浴条件下向反应液中缓慢滴加浓氨水调ph于8-9，同时加25ml水溶解析出来的盐，再加40ml dcm萃取，并用20ml dcm洗涤，合并有机相，无水naso4干燥，抽滤旋蒸溶剂浓缩后得到透明油状物的粗品，再经石油醚重结晶得白色固体产物，产率为78.8%。
[0023]
（4）称取15.0 g 3-（3-氯苯乙基）-2-氰基吡啶(化合物4，41.4 mmol)溶于thf中，在常温下加入到现制好的格氏试剂三口瓶中，加热至30~60℃下反应，同时用tlc跟踪反应情况，大约1.5 h后反应完毕。
[0024]
待反应结束恢复至室温后，加入20mlh2o淬灭反应，抽滤，再向滤液中加入6n hcl调ph于8=1-2，浓缩旋除体系中的有机相，再加入2n naoh调ph于4，，加入晶种结晶得淡黄色固体产物，产率为46.8%。
[0025]
反应（2）、（3）同实施例1实施例3（1）在常温下于三口瓶中加入2.5g acoh和2mlh2o，以及14.0g浓h2so4，然后再加入10.0 g起始原料三甲基-2-氰基吡啶(化合物1，84.65 mmol)，缓慢升温至60℃搅拌反应，再缓慢滴加15.0g叔丁醇，于70-80℃搅拌反应，同时用tlc跟踪反应情况，大约2.5 h后反应完毕。
[0026]
待反应结束恢复至室温后，冰浴条件下向反应液中缓慢滴加浓氨水调ph于8-9，同时加25ml水溶解析出来的盐，再加40ml dcm萃取，并用20ml dcm洗涤，合并有机相，无水naso4干燥，抽滤旋蒸溶剂浓缩后得到透明油状物的粗品，再经石油醚重结晶得白色固体产物，产率为74.6%。
[0027]
（4）称取5.0 g 3-（3-氯苯乙基）-2-氰基吡啶(化合物4，41.4 mmol)溶于thf中，在常温下加入到现制好的格氏试剂三口瓶中，加热至30~60℃下反应，同时用tlc跟踪反应情况，大约1.5 h后反应完毕。
[0028]
待反应结束恢复至室温后，加入20mlh2o淬灭反应，抽滤，再向滤液中加入6n hcl调ph于8=1-2，浓缩旋除体系中的有机相，再加入2n naoh调ph于4，，加入晶种结晶得淡黄色固体产物，产率为41.2%。
[0029]
反应（2）、（3）同实施例1实施例4（1）在常温下于三口瓶中加入7.5g acoh和2mlh2o，以及14.0g浓h2so4，然后再加入10.0 g起始原料三甲基-2-氰基吡啶(化合物1，84.65 mmol)，缓慢升温至60℃搅拌反应，再缓慢滴加15.0g叔丁醇，于70-80℃搅拌反应，同时用tlc跟踪反应情况，大约2.5 h后反应完毕。
[0030]
待反应结束恢复至室温后，冰浴条件下向反应液中缓慢滴加浓氨水调ph于8-9，同时加25ml水溶解析出来的盐，再加40ml dcm萃取，并用20ml dcm洗涤，合并有机相，无水naso4干燥，抽滤旋蒸溶剂浓缩后得到透明油状物的粗品，再经石油醚重结晶得白色固体产物，产率为80.5%。
[0031]
（3）称取2.0 g n-（叔丁基）-3-（3-氯苯基乙基）吡啶酰胺(化合物3，6.3 mmol)和4.5g pocl3，倒入三口圆底烧瓶中，然缓慢升温至80 ℃搅拌回流反应，同时用tlc跟踪反应情况，大约2.5 h后反应完毕。
[0032]
待反应结束恢复至室温后，旋除剩余的pocl3，冰浴条件下将残留物倒入8ml冷水中，再向反应液中加入20% naoh调ph于8-9，乙酸乙酯洗涤，萃取、干燥后，用真空泵减压抽滤，旋蒸出溶剂后得到棕黑色油状液体的粗品，再用乙醇热溶解，加入晶种结晶得淡黄色固体产物，产率为66.5%。
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反应（1）、（4）同实施例1综上所述，本发明的合成方法不仅能够保证产品的高收率和低成本，同时反应条件也更为温和，还避免了一些过渡金属的使用，更为符合绿色环保的发展理念，也更利于工业的规模化生产。