本发明属于有机化学中领域，涉及嘧啶碱基的合成，具体涉及一种合成5-氟胞嘧啶的方法。
背景技术：
5-氟胞嘧啶，化学名：2-羰基-4-氨基-5-氟-嘧啶，cas号：2022-85-7，分子式为c4h4fn3o，作为非常重要的医药中间体,可以用来制备抗病毒和抗肿瘤5-氟胞嘧啶、拉米夫定和卡培他滨等药物。目前文献报道的方法，除了采用5-氟尿嘧啶为原料之外的路线，其它路线主要为：以胞嘧啶为原料直接氟化得到5-氟胞嘧啶。
takotakahara等人报道了以液体氟化氢为溶剂，低温下通入氟气对胞嘧啶直接5位氟化，原料反应完后将反应液温度升至室温，将氟化氢减压除去，加入甲醇室温减压浓缩得到产留物用甲醇结晶即可得到5-胞嘧啶氟化氢盐，该反应收率较高原料比较方便的得到，但是氟化氢和氟气的使用比较危险且毒性较大。
morrisj.robins等报道了以三氟氧氟和三氯氟甲烷作为氟试剂对胞嘧啶直接氟化，再和甲醇反应得到中间体，再经过三乙胺的脱除反应以得到5-氟胞嘧啶，收率91％。氟化反应温度较低为-78度，氟试剂较为昂贵且对环境危害较大。
bayeraktiengesellschaft报道了以2,5-二氟-4-氯嘧啶为原料合成5-氟胞嘧啶的方法，需要经过盐酸水解再中和氨解后，才能得到5-氟胞嘧啶，收率达到98.1％。该反应中，起始原料2,5-二氟-4-氯嘧啶较难制备，且无市场大量供应，不太适合工业化生产。
antalharsanyi等使用连续流反应较高收率得到5-氟胞嘧啶，将胞嘧啶做成甲酸溶液，在不采用连续流情况下，得到5位被两个氟取代副产物，通过控制胞嘧啶甲酸溶液和氟气流速最终得到大于99％转化率，反应液95％纯度，收率83％。该反应使用连续流设备比较昂贵，且甲酸的成本也较高。
以上合成方法中，直接采用胞嘧啶氟化，需要比较昂贵氟试剂或者是毒性较大氟化氢，再或者是连续流反应设备，工业放大时危险性大或成本高。
技术实现要素：
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成5-氟胞嘧啶方法，经过两步即可完成反应。采用的原料都为常见试剂，来源方便，价格低廉，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。
本发明提供的一种合成5-氟胞嘧啶的方法，包括以下操作：n4-酰基胞嘧啶1为原料，在有机羧酸作为溶剂下，与氟气反应生成中间体2，然后在氨/醇中得到5-氟胞嘧啶3。
反应方程式如下：
其中，r为烷基或芳基。
具体操作步骤如下：
第一步，n4-酰基胞嘧啶1和有机羧酸混合，升温至40-50℃，通入氟气，反应结束后，降温浓缩得到油状物，加入甲醇后，固体析出，过滤得到中间体2；
第二步，将中间体2加入液氨/醇溶液升温至40-50℃，密闭反应，降温浓缩得到粗品，加水精制得到5-氟胞嘧啶3。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述有机羧酸选自甲酸、冰乙酸或丙酸。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述n4-酰基胞嘧啶与氟气摩尔比为1:1-1.5。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，酰基选自乙酰基、丙酰基或苯甲酰基。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述液氨/醇溶液中液氨的浓度为10％-30％。
发明的有益效果：
1、与文献已有合成工艺相比，步骤缩短，原料易得，路线更具成本竞争优势，同时避免了液体氟化氢的使用，生产过程更加安全、环保。
2、使用氨基保护的胞嘧啶作为反应原料，避免了酸性环境中氨基脱除生成羟基副产物(5-氟尿嘧啶)，有利于得到更高纯度5-氟胞嘧啶。
具体实施例：
实施例1
第一步，n4-乙酰胞嘧啶40g(0.26mol)投入到反应瓶中，加入400ml冰乙酸然后升温至40℃，缓慢通入20％氟气(80％氮气)9.9g(0.26mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温浓缩回收冰乙酸，剩余油状物中加入200ml甲醇，20℃搅拌30min有大量固体析出，抽滤得到中间体，烘干得到54g(0.23mol)中间体2。
第二步，在反应釜内，加入54g中间体2，然后加入氨甲醇200ml升温至50℃密闭反应5h降温，氨甲醇浓缩回收，剩余物加400ml水精制，得到5-氟胞嘧啶26.7g(0.21mol)，hplc：99.9％。1hnmr和13cnmr与标准样品一致。
实施例2
第一步，n4-乙酰胞嘧啶40g(0.26mol)投入到反应瓶中，加入400ml甲酸然后升温至40℃，缓慢通入20％氟气(80％氮气)9.9g(0.26mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温浓缩回收甲酸，剩余油状物中加入200ml甲醇，20℃搅拌30min有大量固体析出，抽滤得到中间体，烘干得到52g(0.22mol)中间体2。
第二步，在反应釜内，加入52g中间体2，然后加入20％氨甲醇200ml升温至50℃密闭反应5h降温，氨甲醇浓缩回收，剩余物加400ml水精制，得到5-氟胞嘧啶26g(0.22mol)，hplc：99.8％。
实施例3
第一步，n4-乙酰胞嘧啶40g(0.26mol)投入到反应瓶中，加入400ml冰乙酸然后升温至40℃，缓慢通入20％氟气(80％氮气)11.9g(0.31mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温浓缩回收冰乙酸，剩余油状物中加入200ml甲醇，20℃搅拌30min有大量固体析出，抽滤得到中间体，烘干得到54g(0.23mol)中间体2。
第二步，在反应釜内，加入54g中间体2，然后加入20％氨甲醇200ml升温至50℃密闭反应5h降温，氨甲醇浓缩回收，剩余物加400ml水精制得到产品5-氟胞嘧啶26.9g(0.21mol)，hplc：99.6％。
实施例4
第一步，n4-苯甲酰胞嘧啶40g(0.19mol)投入到反应瓶中，加入400ml冰乙酸然后升温至40℃，缓慢通入20％氟气(80％氮气)7.2g(0.19mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温浓缩回收冰乙酸，剩余油状物中加入200ml甲醇，20℃搅拌30min有大量固体析出，抽滤得到中间体，烘干得到47g(0.16mol)中间体2。
第二步，在反应釜内，加入47g中间体2，然后加入20％氨甲醇200ml升温至50℃密闭反应5h降温，氨甲醇浓缩回收，剩余物加400ml水精制得到产品5-氟胞嘧啶18.5g(0.14mol)，hplc：99.9％。
实施例5
第一步，n4-乙酰胞嘧啶40g(0.26mol)投入到反应瓶中，加入400ml冰乙酸然后升温至40度，缓慢通入20％氟气(80％氮气)9.9g(0.26mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温浓缩回收冰乙酸，剩余油状物中加入200ml甲醇，20℃搅拌30min有大量固体析出，抽滤得到中间体，烘干得到54g(0.23mol)中间体2。
第二步，在反应釜内，加入54g中间体2，然后加入10％氨甲醇200ml升温至50℃，密闭反应5h降温，氨甲醇浓缩回收，剩余物加400ml水精制，得到5-氟胞嘧啶26g(0.20mol)，hplc：99.8％。
实施例6
第一步，n4-乙酰胞嘧啶40g(0.26mol)投入到反应瓶中，加入400ml冰乙酸然后升温至40℃，缓慢通入20％氟气(80％氮气)9.9g(0.26mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温浓缩回收冰乙酸，剩余油状物中加入200ml甲醇，20℃搅拌30min有大量固体析出，抽滤得到中间体，烘干得到54g(0.23mol)中间体2。
第二步，在反应釜内，加入54g中间体2，然后加入30％氨甲醇200ml升温至50℃，密闭反应5h降温，氨乙醇浓缩回收，剩余物加400ml水精制，得到5-氟胞嘧啶26.7g(0.21mol)，hplc：99.9％。
实施例7
第一步，n4-乙酰胞嘧啶40g(0.26mol)投入到反应瓶中，加入400ml冰乙酸然后升温至40℃，缓慢通入20％氟气(80％氮气)9.9g(0.26mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温浓缩回收冰乙酸，剩余油状物中加入200ml甲醇，20℃搅拌30min有大量固体析出，抽滤得到中间体，烘干得到54g(0.23mol)中间体2。
第二步，在反应釜内，加入54g中间体2，然后加入30％氨乙醇200ml升温至50℃，密闭反应5h降温，氨乙醇浓缩回收，剩余物加400ml水精制得到产品5-氟胞嘧啶25.5g(0.19mol)，hplc：99.7％。
实施例6
第一步，n4-乙酰胞嘧啶4kg(26mol)投入到反应瓶中，加入40l冰乙酸然后升温至40℃，缓慢通入20％氟气(80％氮气)990g(26mol)，液相跟踪反应至原料基本消失，降温浓缩回收冰乙酸，剩余油状物中加入20l甲醇，20℃搅拌1.5小时，有大量固体析出，抽滤得到中间体，烘干得到5.4kg(23mol)中间体2。
第二步，在反应釜内，加入54kg中间体2，然后加入30％氨甲醇20l，升温至50℃密闭反应5h降温，氨乙醇浓缩回收，剩余物加40l水精制得到产品5-氟胞嘧啶2.67kg(20.7mol)，hplc：99.9％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。