本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种巴洛沙韦中间体的制备方法。
背景技术：
流感，全称流行性感冒，是呼吸道受传染性极高的流感病毒的急性感染后而致的一种疾病，其症状包括发烧、肌痛、精神萎靡与上呼吸道症状等。抗病毒药可用于季节性流感的预防与治疗，但仅能严格地用作疫苗接种的辅助用药，而不能替代疫苗接种。目前包括m2抑制剂(金刚胺与金刚乙胺)与神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦与扎那米韦)等药物用于流感的化学预防，有效率为70～90％。
巴洛沙韦(baloxavirmarboxil)是一款创新的cap依赖型核酸内切酶抑制剂，它是由日本盐野义制药(shionogi)研发，用于治疗甲型流感和乙型流感的药物。这项疗法的优势在于服用次数短，疗效时间长。
其化学结构式如下：
目前对该化合物合成的方法公开较少，其中原研厂家专利tw201802097公开了一种合成巴洛沙韦中间体的方法：
该方法因为第一步用到了正丁基锂，正丁基锂易爆易燃，存在极大的安全隐患，且需要在超低温下进行，对设备要求高；另外，苯硫酚在国内属于管制品，且环境污染极大，不适合工业生产。
中国专利cn109721585公开了一种巴洛沙韦中间体的合成方式：
其中x1和x2分别独立地选自氯、溴或碘。
该方案的问题：2,3-二氟-6-卤代苄醇为起始物料，昂贵且不易得，制备成本高昂；且由于第三步反应的底物为2,3-二氟-6-卤代苄基苯硫醚，结构复杂，可反应位点多，导致格氏反应转化率低，收率低，从2,3-二氟-6-卤代苄醇到7,8-二氟二苯并[b，e]噻吩-11(6h)-酮的最高总收率只有35.7％，不适合工业化放大生产。
现有技术还存在：生产过程中存在极大的安全隐患，环境污染大，生产成本高，收率低等问题，不适合工业化放生产。
因此，仍然需要研究巴洛沙韦及其中间体，以获得具有安全、简便、反应条件温和、环境友好、收率高、纯度高、成本低，适合于工业化放大生产的制备方法。
技术实现要素：
发明概述
为解决上述制备巴洛沙韦过程中存在的安全隐患大，环境污染大，生产成本高，收率低，不适合工业化放生产等问题，本发明提出一种制备巴洛沙韦中间体的方法，包括式(d)化合物的制备方法和式(f)化合物的制备方法。
发明详述
本发明提出一种制备巴洛沙韦中间体的方法，包括式(d)化合物的制备方法和式(f)化合物的制备方法。
(一)本发明提供了一种式(d)化合物的制备方法，包括以下步骤：
式(c)化合物在自由基引发剂的存在下，在反应溶剂中与卤化剂反应生成式(d)化合物，
其中，r选自溴、氯或碘。
在一些实施例中，所述自由基引发剂选自过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰、异丙苯过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化叔戊酸叔丁基酯、过氧化甲乙酮、过氧化环己酮、过氧化二碳酸二异丙酯、过氧化二碳酸二环己酯；偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈中的至少一种。
在一些实施例中，所述自由基引发剂与式(c)化合物的投料摩尔比为0.05:1-1:1。
在一些实施例中，所述自由基引发剂与式(c)化合物的投料摩尔比为0.05:1-0.5:1。
在一些实施例中，所述自由基引发剂与式(c)化合物的投料摩尔比为0.05:1-0.3:1。
在一些实施例中，所述自由基引发剂与式(c)化合物的投料摩尔比为0.05:1-0.2:1。
在一些实施例中，所述自由基引发剂与式(c)化合物的投料摩尔比为0.05:1-0.1:1。
在一些实施例中，所述反应溶剂选自四氯化碳，氯仿，二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的至少一种。
在一些实施例中，所述反应溶剂为二氯甲烷。
在一些实施例中，所述反应溶剂与式(c)化合物的投料摩尔比为1:1-50:1。
在一些实施例中，所述反应溶剂与式(c)化合物的投料摩尔比为2:1-20:1。
在一些实施例中，所述反应溶剂与式(c)化合物的投料摩尔比为5:1-15:1。
在一些实施例中，所述反应溶剂与式(c)化合物的投料摩尔比为5:1-10:1。
在一些实施例中，所述制备式(d)化合物的方法的反应温度为15℃-100℃。
在一些实施例中，所述制备式(d)化合物的方法的反应温度为25℃-90℃。
在一些实施例中，所述制备式(d)化合物的方法的反应温度为35℃-65℃。
在一些实施例中，所述制备式(d)化合物的方法的反应温度为40℃-60℃。
在一些实施例中，所述制备式(d)化合物的方法的反应温度为40℃-50℃。
另外，对于式(c)化合物的制备，可以以式(a)化合物作为起始物料，在路易斯酸的存在下，式(a)化合物与卤化剂经过卤代反应合成式(b)化合物；在格氏试剂或镁的存在下，式(b)化合物与二氧化碳经过格氏反应合成式(c)化合物，其反应路线如下：
其中，y选自溴、氯或碘。
(二)本发明还提供了式(f)化合物的制备方法，包括以下步骤：
式(d)化合物在碱和还原剂的存在下，在反应溶剂中与式(e)化合物发生反应生成式(f)化合物，
其中，r选自溴、氯或碘。
在一些实施例中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、n-甲基吗啉、四甲基乙二胺、四甲基胍中的至少一种。
在一些实施例中，所述碱与式(d)化合物的投料摩尔比为1:1-10:1。
在一些实施例中，所述碱与式(d)化合物的投料摩尔比为1:1-5:1。
在一些实施例中，所述碱与式(d)化合物的投料摩尔比为1:1-3.5:1。
在一些实施例中，所述碱与式(d)化合物的投料摩尔比为1:1-2:1。
在一些实施例中，所述还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂中的至少一种。
在一些实施例中，所述还原剂与式(d)化合物的投料摩尔比为0.25:1-10:1。
在一些实施例中，所述还原剂与式(d)化合物的投料摩尔比为0.25:1-4:1。
在一些实施例中，所述还原剂与式(d)化合物的投料摩尔比为0.25:1-2:1。
在一些实施例中，所述还原剂与式(d)化合物的投料摩尔比为0.25:1-1:1。
在一些实施例中，所述还原剂与式(d)化合物的投料摩尔比为0.5:1-1:1。
在一些实施例中，所述反应溶剂选自碳原子数为1-7的直链醇、碳原子数为1-7的支链醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、乙腈、水中的至少一种。
在一些实施例中，所述反应溶剂与式(d)化合物的投料摩尔比为1:1-50:1。
在一些实施例中，所述反应溶剂与式(d)化合物的投料摩尔比为2:1-20:1。
在一些实施例中，所述反应溶剂与式(d)化合物的投料摩尔比为5:1-15:1。
在一些实施例中，所述反应溶剂与式(d)化合物的投料摩尔比为5:1-10:1。
在一些实施例中，所述方法的反应温度为0-150℃。
在一些实施例中，所述方法的反应温度为0-120℃。
在一些实施例中，所述方法的反应温度为20-110℃。
在一些实施例中，所述方法的反应温度为40-100℃。
在一些实施例中，所述方法的反应温度为60-100℃。
在一些实施例中，所述方法的反应温度为80-90℃。
在一些实施例中，所述式(e)化合物与式(d)化合物的投料摩尔比为0.5:1-10:1。
在一些实施例中，所述式(e)化合物与式(d)化合物的投料摩尔比为0.5:1-5:1。
在一些实施例中，所述式(e)化合物与式(d)化合物的投料摩尔比为0.5:1-2:1。
在一些实施例中，所述式(e)化合物与式(d)化合物的投料摩尔比为0.5:1-1:1。
另外，式(f)化合物还可经傅克酰基化扣环，合成式(g)化合物，其反应路线为：
相比现有技术，本发明的取得的有益效果是：
(1)以廉价的式(a)化合物作为起始物料，经过卤代反应、格氏反应、卤代反应和亲核取代、傅克酰基化扣环等步骤得到式(g)化合物的方法，具有成本低、安全、环境友好、收率高、纯度高等优点；
(2)本发明的所有步骤都避免了超低温的反应条件以及环境污染较大的苯硫酚，操作简单，适合工业化放大生产。
(3)各步骤的反应底物结构简单，可反应位点少，从而使得转化率高，收率高，适合工业化放大生产。
术语说明
g表示克，mg表示毫克，℃表示摄氏度，h表示小时，ml表示毫升，min表示分钟，hplc表示高效液相色谱法，ph表示酸碱度，gc-ms表示气相色谱法与质谱法连用，1h-nmr表示核磁共振氢谱，mhz表示兆赫，cdcl3表示氘代氯仿，i-prmgcl表示异丙基氯化镁，co2表示二氧化碳，nbs表示n-溴代丁二酰亚胺，ppa表示多聚磷酸，thf表示四氢呋喃，dmf表示n,n-二甲基甲酰胺。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物a”和“式a所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
实施例1式(b)化合物的合成：
250ml单口瓶中加入10g式(a)化合物，100g溶剂二氯甲烷，15.31g硫酸，加完后降温至0℃搅拌，分批加入11.16g二溴海因，反应16小时，hplc检测无式(a)化合物剩余停止反应。
往反应体系中缓慢滴加入50ml饱和亚硫酸钠水溶液，淀粉碘化钾试纸检测不再变蓝，加毕，转移入室温搅拌，静置分液，用25.00g二氯甲烷萃取水层一次，合并有机层，再用50.00g清水洗涤有机层两次至ph为7-8，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到15.00g淡黄色油状物，收率93％。
gc-ms:[m]＝205.90；
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ：7.27(m，1h)，6.91(dq，1h)，2.37(d，3h)
实施例2式(c)化合物的合成：
250ml单口瓶中加入10g化合物11，降温至0℃，氮气保护，缓慢滴加1mol/l的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液72.46ml，加完后保温反应24小时，hplc检测式(b)化合物剩余。接着往反应体系中通入co2，保温0℃继续反应4h，hplc检测得到式(c)化合物；
往反应体系中缓慢滴加入30ml水，加毕，转移入室温搅拌，然后于40℃减压蒸馏除去四氢呋喃，得到剩余液，往剩余液中滴入浓盐酸调节ph至1-2，大量固体析出，室温搅拌2h，抽滤，滤饼用20ml水洗涤两次，抽干后得到产品7.6g，收率91％。
lc-ms：[m-h]-＝171.02
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ：11.0(d，1h)，7.84(m，1h)，7.24(dq，1h)，2.34(d，3h)
实施例3式(h)化合物的合成：
250ml单口瓶中加入10g式(c)化合物，100g二氯甲烷，0.48g偶氮二异丁腈以及12.40gn-溴代琥珀酰亚胺，加完后升温回流反应16小时，tlc检测无式(c)化合物，剩余停止反应。
反应体系降温至室温，加入30ml水搅拌分液后，再用30ml水洗涤有机层两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到14.45g式(h)化合物，收率99％。
lc-ms：[m-h]-＝248.93
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ：11.0(d，1h)，7.84(m，1h)，7.24(dq，1h)，4.56(d，2h)
实施例4式(f)化合物的合成：
250ml单口瓶中加入4.34g式(e)化合物，50g四氢呋喃，30g水，1.51g硼氢化钠以及3.98克氢氧化钠，加完后升温至60℃反应8小时，hplc检测式(e)化合物无剩余。往体系中缓慢加入10g的式(h)化合物，加毕，保温反应12小时，hplc检测式(h)化合物无剩余。
反应体系降温至40℃，然后减压蒸馏除去四氢呋喃，蒸毕，往剩余液中加入30ml浓盐酸调节ph至1-2，大量固体析出，室温搅拌2h，抽滤，滤饼用20ml水洗涤两次，抽干后得到产品10.1g，收率90％。
lc-ms：[m-h]-＝279.03
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ：11.0(d，1h)，7.84(m，1h)，7.21-7.39(m，6h)，4.30(d，2h)实施例5式(g)化合物的合成：
250ml单口瓶中加入20g式(f)化合物和143g多聚磷酸，升温至100℃搅拌反应，保温反应10小时；
反应完毕，降至80℃，缓慢加入到500g冰水中，大量固体析出，过滤，滤饼用200ml饱和碳酸氢钠水溶液打浆搅拌1小时，过滤、烘干得17.5g式(g)化合物，收率94％。
lc-ms：[m+h]+＝263.03
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ：7.68(m，1h),7.41-7.54(m，3h)，7.31(m，1h)，7.13(dq，1h)，4.03(d，2h)
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。