一种盐酸阿替卡因晶型Ⅱ的制备方法与流程

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸阿替卡因晶型ⅱ的制备方法。

背景技术：

盐酸阿替卡因是局部麻醉剂，特别适用于涉及切骨术及粘膜切开的外科手术过程。化学名称为4-甲基-3-[[1-氧代-2-(丙氨基)-丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯盐酸盐。现主要有两种晶型，为晶型i及晶型ⅱ，两种晶型在红外及熔点有较明确的区别：晶型ⅱ的红外谱图中3600-3300cm^-1附近没有酰胺3552cm^-1及仲胺3410cm^-1的nh伸缩振动峰；晶型i红外谱图中700cm^-1显示一个羰基峰，而晶型ⅱ显示二个羰基峰，分别为酯羰基峰724cm^-1和酰胺羰基峰701cm^-1；晶型i的熔点107.5-108.5℃，晶型ii的熔点167-171℃。晶型ⅱ因其吸湿性低，理化性质稳定，便于贮存，更适合作为药物制剂原料。

现有技术中，张国宏等在《中国新药杂志》报道了《盐酸阿替卡因的多晶型研究》，2004，13(9)，盐酸阿替卡因晶型ⅱ的制备方法具体内容为：取上述自制结晶i10g，加入乙醇30ml，加热回流溶解后，于其中加入150ml丙酮继续回流5min，趁热过滤，滤液搅拌冷却至室温，冰箱放置过夜，析出白色结晶，抽滤，干燥，得白色结晶8g(晶型ⅱ，mp170-171℃，与晶型ⅱ对照品等量混合后熔点不下降)。该方法中，先后加入乙醇和丙酮作为溶剂，以乙醇和丙酮混合溶剂制得盐酸阿替卡因晶型ⅱ，造成溶剂回收困难，不易回收再利用，中试及大生产过程中成本太高。

技术实现要素：

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种盐酸阿替卡因晶型ⅱ的制备方法。本发明采用单一溶剂异丙醇进行重结晶，获得了高纯度的盐酸阿替卡因晶型ⅱ。

本发明是通过下述的技术方案来解决以上的技术问题的：

一种盐酸阿替卡因晶型ⅱ的制备方法，包括如下步骤：

盐酸阿替卡因晶型i加入异丙醇中，加热回流使盐酸阿替因全部溶解，降温，2-4小时降温至30-45℃，并维持30-45℃，搅拌进行第一段析晶10-20小时，然后2-6小时降温至-10-0℃进行第二段析晶，过滤，干燥，即得。

上述的盐酸阿替卡因晶型ⅱ的制备方法中，所述盐酸阿替卡因晶型i与异丙醇用量比为1：4-10，单位为g：g。

上述的盐酸阿替卡因晶型ⅱ的制备方法中，所述第一段析晶温度为30-45℃，析晶时间为10-20小时。

优选的，上述的盐酸阿替卡因晶型ⅱ的制备方法中，所述第一段析晶温度为35-40℃，析晶时间为12-16小时。

上述的盐酸阿替卡因晶型ⅱ的制备方法中，所述第二段析晶温度为-10-0℃，析晶时间为2-6小时。

优选的，上述的盐酸阿替卡因晶型ⅱ的制备方法中，所述第二段析晶温度为-5-0℃，析晶时间为4-6小时。

上述的盐酸阿替卡因晶型ⅱ的制备方法，详细步骤为：

称取盐酸阿盐卡因1000克，加入异丙醇4000克，油浴加热回流至完全溶解，进行降温，2小时降温至40℃，保温搅拌12小时。然后进行第二阶段降温，6小时降温至0℃搅拌2小时，过滤，常压60℃干燥8小时，得白色固体980克。

本发明的有益效果：

(1)本发明采用单一溶剂异丙醇进行重结晶，析晶完成后，溶剂异丙醇可以回收进行循环利用，大大降低了生产成本。

(2)本发明的盐酸阿替卡因晶型ⅱ的制备方法，单一溶剂异丙醇进行重结晶，获得了高纯度的盐酸阿替卡因晶型ⅱ。该方法制备阿替卡因晶型ⅱ，收率大于95％，纯度大于99.5％。

附图说明

图1为本发明实施例中所用的原料盐酸阿盐卡因晶型i的ir图。

图2为盐酸阿盐卡因晶型ⅱ标准品的ir图。

图3为本发明实施例1制备的盐酸阿盐卡因晶型ⅱ的ir图。

图4为本发明实施例2制备的盐酸阿盐卡因晶型ⅱ的ir图。

图5为本发明实施例3制备的盐酸阿盐卡因晶型ⅱ的ir图。

图6为本发明实施例3制备的盐酸阿盐卡因晶型ⅱ的ir图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明。

本发明实施例中所用的盐酸阿盐卡因原料为自产，均为盐酸阿盐卡因晶型i，经检测，其熔点为107-108℃，ir特征图谱为晶型i。

实施例1

称取盐酸阿盐卡因1000克，加入异丙醇4000克，油浴加热回流至完全溶解，进行降温，2小时降温至40℃，保温搅拌12小时。然后进行第二阶段降温，6小时降温至0℃搅拌2小时，过滤，常压60℃干燥8小时，得白色固体980克，收率98％，hplc纯度99.5％，检测熔点169-171℃，ir图与盐酸阿盐卡因晶型ⅱ的ir图一致，符合晶型ⅱ。

实施例2

称取盐酸阿盐卡因1000克，加入异丙醇8000克，油浴加热回流至完全溶解，进行降温，2小时降温至35℃，保温搅拌16小时。然后进行第二阶段降温，4小时降温至-5℃搅拌2小时，过滤，常压60℃干燥8小时，得白色固体960克，收率96％，hplc纯度99.8％，检测熔点169-171℃，ir图与盐酸阿盐卡因晶型ⅱ的ir图一致，符合晶型ⅱ。

实施例3

称取盐酸阿盐卡因1000克，加入异丙醇9000克，油浴加热回流至完全溶解，进行降温，2小时降温至32℃，保温搅拌20小时。然后进行第二阶段降温，4小时降温至-5℃搅拌2小时，过滤，常压60℃干燥8小时，得白色固体950克，收率95％，hplc纯度99.7％，检测熔点169-171℃，ir图与盐酸阿盐卡因晶型ⅱ的ir图一致，符合晶型ⅱ。

实施例4

称取盐酸阿盐卡因1000克，加入异丙醇10000克，油浴加热回流至完全溶解，进行降温，2小时降温至32℃，保温搅拌20小时。然后进行第二阶段降温，3小时降温至-5℃搅拌2小时，过滤，常压60℃干燥8小时，得白色固体920克，收率92％，hplc纯度99.87％，检测熔点169-171℃，ir图与盐酸阿盐卡因晶型ⅱ的ir图一致，符合晶型ⅱ。