本发明涉及药物化合物的制备加工技术领域，具体涉及一种四烯雌酮的制备方法。
背景技术：
四烯雌酮(altrenogest)，又名烯丙孕素，是一种具有口服活性的合成甾体类孕激素，其具有19-去甲睾酮和孕酮的双重性质，以类似于天然孕酮的作用模式来抑制促性腺激素的释放，具有独特的药效学和药动学性质。
四烯雌酮最早由intervet，inc开发，商品名为regu-mate，用于治疗发情期动物，效果可靠，不良反应低，耐受性好，已成为动物市场比较好的兽药。
现有的合成四烯雌酮的方法及不足具体如下：
(1)早期路线以群勃龙为原料，通过形成肟保护3位羰基，氧化17位醇成酮，与烯丙基格式试剂反应，最后水解肟脱保护得到四烯雌酮。
该路线原料价格昂贵，保护脱保护产率低，保护效果不佳，导致路线总收率低，合成操作难度大，现在已逐渐淘汰不再使用。
(2)以雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮为原料，对3位羰基以缩酮的形式进行保护，随后17位羰基与烯丙基格式试剂反应，经去保护和脱氢构建11，12位双键制得四烯雌酮。中国专利cn106243178a公开了此合成方法，其合成路线如下：
该路线以雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮起始原料，3位酮基保护反应条件苛刻，脱氢困难，整条路线总收率较低，成本高，竞争优势不明显。
(3)以3-乙撑二氧雌甾-5,10-二烯-17-酮为原料，与烯丙基格式试剂反应，经去保护和氧化脱氢制得四烯雌酮。中国专利cn106810584a公开了此合成方法，其合成路线如下：
该路线脱保护基条件无法确保反应完全同时不引起双键移位，导致产物成分复杂，控制困难，继而脱氢后得到四烯雌酮纯度偏低，难以纯化。
(4)以以雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮为原料，对3位羰基以缩酮的形式进行保护，然后17位羰基与烯丙基格式试剂反应，直接脱氢和去保护制得四烯雌酮。中国专利cn106397519a公开了此合成方法，其合成路线如下：
该路线的主要问题在于在3位羰基缩酮保护存在的情况，脱氢反应难度较大，无法顺利高产率的得到相应的受保护的四烯雌酮，继而得到最终产物。
技术实现要素：
本发明的目的是针对上述现有的四烯雌酮合成路线存在的反应产率低，产物中副产物多，难控制纯化，生产成本高等问题，提出了一种新的四烯雌酮制备方法。
本发明提供了一种四烯雌酮制备方法，所述方法的合成路线如下：
其中，x代表包含任意碳数的直链和支链烷烃链，用于表示保护3位羰基的环状缩酮；r代表任意碳数1-10之间的烷基和包含n，o原子的烷基，用于表示保护3位羰基的对称开环缩酮。
具体包括如下步骤：
1)格氏反应步骤：将3位保护的雌甾-δ5,10，δ9,11-二烯-17-酮(1)溶解在有机溶剂中，控制温度在-10～20℃，滴加格氏试剂进行格氏反应，待反应完成后加入饱和氯化铵水溶液进行中止反应，水洗至中性，浓缩，降温过滤，得3位保护的17β-羟基-17α-丙烯基-雌甾-δ5,10，δ9,11-二烯(2)；
2)水解反应步骤：将3位保护的17β-羟基-17α-丙烯基雌甾-δ5,10，δ9,11-二烯(2)加入溶剂中，再加入酸溶液，控制温度在10～80℃下搅拌反应，反应完全后，水析，用二氯甲烷萃取，得到17β-羟基-17α-丙烯基雌甾-3-酮-δ5,10，δ9,11-二烯(3)的二氯甲烷溶液；
3)脱氢反应步骤：在17β-羟基-17α-丙烯基雌甾-3-酮-δ5,10，δ9,11-二烯(3)的二氯甲烷溶液中加入氧化试剂，控制温度在0～40℃，搅拌反应至完全，过滤收集滤液，水洗，浓缩二氯甲烷，乙醇结晶得到所述的四烯雌酮(4)。
进一步，步骤1中所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚中的至少一种，其体积用量为底物3位保护的雌甾-δ5,10，δ9,11-二烯-17-酮(1)重量的10～20倍；所述格氏试剂为溴丙烯基镁、氯丙烯基镁的四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚溶液中的一种，其摩尔用量为底物3位保护的雌甾-δ5,10，δ9,11-二烯-17-酮(1)的1～5摩尔倍量，所述饱和氯化铵水溶液的质量浓度为23％-31％之间，体积用量为底物3位保护的雌甾-δ5,10，δ9,11-二烯-17-酮(1)重量的1～5倍。
进一步，步骤2中所述的溶剂为水、丙酮、丁酮、四氢呋喃，二氯甲烷中的至少一种，其体积用量为底物3位保护的17β-羟基-17α-丙烯基雌甾-δ5,10，δ9,11-二烯(2)重量的0～15倍；所述酸溶液为醋酸、硫酸、盐酸、草酸、甲酸、磷酸水溶液中的一种，其中醋酸、草酸、甲酸溶液的体积浓度为20～80％，硫酸、盐酸、磷酸溶液的体积浓度为5～15％，所述酸溶液体积用量为底物3位保护的17β-羟基-17α-丙烯基雌甾-δ5,10，δ9,11-二烯(2)重量的2～15倍；所述二氯甲烷的体积用量为底物3位保护的17β-羟基-17α-丙烯基雌甾-δ5,10，δ9,11-二烯(2)重量的10～35倍。
进一步，步骤3中所述氧化试剂为四氯苯醌、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌中的一种或组合，其摩尔用量为底物3位保护的17β-羟基-17α-丙烯基雌甾-δ5,10，δ9,11-二烯(2)的0.9～5摩尔倍量。
本发明与现有技术相比的特点和有益效果是：
1、本发明方法使用的3位保护的甾体原料如3-亚乙二氧基雌甾-δ5,10，δ9,11-二烯-17-酮等价格低廉，市场供应稳定，路线中所用试剂均为常用制药业原料；
2、本发明方法所涉及反应均反应充分，控制简便，反应完全判断标准明确，副产物少；
3、本发明方法所涉及各步反应产物易纯化，最终产物总质量产率高于75％，纯度达99％以上；
4、本发明方法总体生产成本低，可操作性强，成功率高，有极高的商业竞争力，适合工业化大规模生产，具有良好的经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明各反应步骤分别进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。
实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：17β-羟基-17α-丙烯基-3-亚乙二氧基雌甾-5,10-二烯(2)的制备1
反应瓶中加入10克3-亚乙二氧基雌甾-5,10-二烯-17-酮(1)和150毫升甲基四氢呋喃，氮气保护下，控制温度-5℃，滴加3m溴丙烯基镁的甲基四氢呋喃溶液25毫升，反应完成后加入饱和氯化铵水溶液，浓缩有机溶剂，降温过滤收集析出固体，烘干，得10.1克17β-羟基-17α-丙烯基-3-亚乙二氧基雌甾-5,10-二烯(2)。
实施例2：17β-羟基-17α-丙烯基-3-亚乙二氧基雌甾-5,10-二烯(2)的制备2
反应瓶中加入10克3-亚乙二氧基雌甾-5,10-二烯-17-酮(1)和100毫升四氢呋喃，氮气保护下，控制温度-10℃，滴加3m氯丙烯基镁的四氢呋喃溶液10.6毫升，反应完成后加入饱和氯化铵水溶液，浓缩有机溶剂，降温过滤收集析出固体，烘干，得10.0克17β-羟基-17α-丙烯基-3-亚乙二氧基雌甾-5,10-二烯(2)。
实施例3：17β-羟基-17α-丙烯基-3-双甲氧基雌甾-5,10-二烯(2)的制备3
反应瓶中加入10克3-双甲氧基雌甾-5,10-二烯-17-酮(1)和200毫升乙醚，氮气保护下，控制温度20℃，滴加3m溴丙烯基镁的乙醚溶液52.7毫升，反应完成后加入饱和氯化铵水溶液，浓缩有机溶剂，降温过滤收集析出固体，烘干，得10.2克17β-羟基-17α-丙烯基-3-双甲氧基雌甾-5,10-二烯(2)。
实施例4：17β-羟基-17α-丙烯基-3-酮-5,10-二烯(3)的二氯甲烷溶液的制备1
反应瓶中加入10.0克17β-羟基-17α-丙烯基雌甾-3-亚乙二氧基雌甾-5,10-二烯(2)、100毫升丁酮和20毫升5％体积浓度的盐酸水溶液，控制温度10℃搅拌反应，反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液中和，用100毫升二氯甲烷萃取，得到17β-羟基-17α-丙烯基-3-酮-5,10-二烯(3)的二氯甲烷溶液。
实施例5：17β-羟基-17α-丙烯基-3-酮-5,10-二烯(3)的二氯甲烷溶液的制备2
反应瓶中加入10.0克17β-羟基-17α-丙烯基-3-双甲氧基雌甾-5,10-二烯(2)、150毫升丙酮和150毫升15％体积浓度的硫酸水溶液，控制温度15℃搅拌反应，反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液中和，用150毫升二氯甲烷萃取，得到17β-羟基-17α-丙烯基雌甾-3-酮-5,10-二烯(3)的二氯甲烷溶液。
实施例6：17β-羟基-17α-丙烯基-3-酮-5,10-二烯(3)的二氯甲烷溶液的制备3
反应瓶中加入10.0克17β-羟基-17α-丙烯基雌甾-3-亚乙二氧基雄甾-5,10-二烯(2)、120毫升80％醋酸，控制温度80℃搅拌反应，反应完全后，加入150毫升水，用350毫升二氯甲烷萃取，得到17β-羟基-17α-丙烯基雌甾-3-酮-5,10-二烯(3)的二氯甲烷溶液。
实施例7：17β-羟基-17α-丙烯基-3-酮-5,10-二烯(3)的二氯甲烷溶液的制备4
反应瓶中加入10.0克17β-羟基-17α-丙烯基-3-双甲氧基雌甾-5,10-二烯(2)、100毫升20％草酸水溶液，控制温度20℃搅拌反应，反应完全后，加入150毫升水，用150毫升二氯甲烷萃取，得到17β-羟基-17α-丙烯基雌甾-3-酮-5,10-二烯(3)的二氯甲烷溶液。
实施例8：四烯雌酮的制备1
折算成17β-羟基-17α-丙烯基-3-亚乙二氧基雌甾-5,10-二烯(2)10克的17β-羟基-17α-丙烯基雌甾-3-酮-5,10-二烯(3)的二氯甲烷溶液中加入8克四氯苯醌和7克2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，控制温度0℃，搅拌反应至完全，过滤收集滤液，滤液浓缩，所得残留固体用乙醇结晶，过滤，烘干，得到7.5克四烯雌酮，所得四烯雌酮的熔点为117.8～119.0℃，hplc含量为99.4％，总质量收率为75.8％。
实施例9：四烯雌酮的制备2
折算成17β-羟基-17α-丙烯基-3-亚乙二氧基雌甾-5,10-二烯(2)10克的17β-羟基-17α-丙烯基雌甾-3-酮-5,10-二烯(3)的二氯甲烷溶液中加入5.8克2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，控制温度40℃，搅拌反应至完全，过滤收集滤液，滤液浓缩，所得残留固体用乙醇结晶，过滤，烘干，得到7.3克四烯雌酮，所得四烯雌酮的熔点为117.5.0～119.1℃，hplc含量为99.2％，总质量收率为75.2％。
实施例10：四烯雌酮的制备3
折算成17β-羟基-17α-丙烯基-3-双甲氧基雌甾-5,10-二烯(2)10克的17β-羟基-17α-丙烯基雌甾-3-酮-5,10-二烯(3)的二氯甲烷溶液中加入34.3克四氯苯醌，控制温度30℃，搅拌反应至完全，过滤收集滤液，滤液浓缩，所得残留固体用乙醇结晶，过滤，烘干，得到7.4克四烯雌酮，所得四烯雌酮的熔点为117.8.0～119.2℃，hplc含量为99.4％，总质量收率为75.6％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。