嘧啶并吡啶酮类化合物及其应用

技术特征：

1.具有式ⅰ所示结构的嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其互变异构体或者其n-氧化物或者其前药分子：

其中：

x任选自：c、n；当x为n时，没有r4；

r1任选自：c3～c10环烷基、l1，l2各自任选自：-(ch2)anh-、-(ch2)bl3-；

l3任选自：

r2任选自：氢、c1～c6烷基、c3～c8环烷基；

r3任选自：氢、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、c6-c10芳基；

r4任选自：氢、卤素、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素取代的c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷氧基；

r5任选自：氢、卤素、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素取代的c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷氧基、c1～c6烷基取代的c3～c8杂环烷基；

r6任选自：氢、y任选自：ch、n；z任选自：n、o；当z为o时r10不存在；

r7任选自：c1～c12烷基、c3～c8环烷基、c3～c8杂环烷基、c6～c10芳基、金刚烷基、c5～c10杂芳基、

r8任选自：氢、c1～c6烷氧羰基、c1～c6烷磺酰基、c6～c10芳磺酰基、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、c3～c8杂环烷基、c6～c10芳基、金刚烷基、c5～c10杂芳基、

r9、r11分别各自任选自：氢、c1～c6烷基；

r10任选自：氢、c1～c6烷基、c1～c6烷酰基；.

n、m、a、b分别各自任选自：0、1、2、3、4；

c任选自：1、2。

2.根据权利要求1所述的嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其互变异构体或者其n-氧化物或者其前药分子，其特征在于，

r1任选自：c4～c8环烷基、l1，l2各自任选自：-(ch2)anh-、-(ch2)bl3-；

l3任选自：

3.根据权利要求2所述的嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其互变异构体或者其n-氧化物或者其前药分子，其特征在于，r1任选自：环丁烷基、环戊烷基、环已烷基、环庚烷基、l1，l2各自任选自：n选自1或2。

4.根据权利要求1所述的嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其互变异构体或者其n-氧化物或者其前药分子，其特征在于，

r7任选自：c1～c6烷基、c3～c6环烷基、c6～c10芳基、金刚烷基、c5～c10杂芳基、

r8任选自：c1～c6烷磺酰基、苯磺酰基、叔丁氧羰基；

n选自1或2。

5.根据权利要求4所述的嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其互变异构体或者其n-氧化物或者其前药分子，其特征在于，

r7任选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基、苯基、萘基、金刚烷基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、

r8任选自：甲磺酰基，乙磺酰基、丙磺酰基、苯磺酰基、叔丁氧羰基。

6.根据权利要求1所述的嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其互变异构体或者其n-氧化物或者其前药分子，其特征在于，r2任选自：氢、c1～c3烷基。

7.根据权利要求1所述的嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其互变异构体或者其n-氧化物或者其前药分子，其特征在于，r3任选自：氢、c1～c3烷基；r3更优选为：氢、甲基或异丙基。

8.根据权利要求1所述的嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其互变异构体或者其n-氧化物或者其前药分子，其特征在于，r4任选自：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、二氟异丙氧基、二氟正丁氧基、二氟异丁氧基、二氟叔丁氧基；r4更优选为：甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、二氟乙氧基。

9.根据权利要求1所述的嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其互变异构体或者其n-氧化物或者其前药分子，其特征在于，r5任选自：氢、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基；r5更优选为氢。

10.根据权利要求1所述的嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其互变异构体或者其n-氧化物或者其前药分子，r6任选自：y任选自：ch、n。

11.根据权利要求1所述的嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其互变异构体或者其n-氧化物或者其前药分子，其特征在于，r9、r11分别各自任选自：氢、c1～c3烷基；r10任选自：氢、c1～c3烷基、甲酰基。

12.根据权利要求1-11任一项所述的嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其互变异构体或者其n-氧化物或者其前药分子，其特征在于，所述的嘧啶并吡啶酮类化合物具有式ⅱ所示结构：

13.根据权利要求1所述的嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其互变异构体或者其n-氧化物或者其前药分子，其特征在于，所述嘧啶并吡啶酮类化合物选自如下化合物：

14.权利要求1-13任一项所述的嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其互变异构体或者其n-氧化物或者其前药分子在制备ttk抑制剂中的应用。

15.权利要求1-13任一项所述的嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其互变异构体或者其n-氧化物或者其前药分子在制备预防或者治疗肿瘤的药物中的应用。

16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为：胶质瘤、多发性骨髓瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、肝癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、结肠癌、直肠癌。

17.一种预防或者治疗肿瘤的药用组合物，其特征在于，由活性成分和药学上可接受的辅料制备得到，所述活性成分包括权利要求1-13任一项所述的嘧啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其互变异构体或者其n-氧化物或者其前药分子。

技术总结
本发明提供了一种具有式Ⅰ所示结构的嘧啶并吡啶酮类化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、N‑氧化物或其前药分子及其应用。该类化合物可作为蛋白激酶抑制剂，能够有效抑制TTK蛋白激酶的活性并且能抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。

技术研发人员：丁克;黄敏浩;黄永军;余蕾;张章
受保护的技术使用者：暨南大学
技术研发日：2019.11.01
技术公布日：2021.05.07