本发明属于医药化工领域，具体涉及一种制备n-(6-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑的方法。
背景技术：
2,2’-联咪唑类化合物含有较多的配位点，其广泛应用在超分子、离子液体和配位化学。n-(6-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑是动态血糖监测系统中的氧化还原聚合物的一个关键配体。
j.am.chem.soc.2003,125,(16),2003,4951-4957报道了n-(6-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑的合成方法如下：
该路线用到易燃的氢化钠和易制爆的剧毒品水合肼，操作繁琐，且该亲核取代反应条件会使邻苯二甲酰基开环，反应收率低，与文献报道不符。
技术实现要素：
发明要解决的问题
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种反应条件温和、操作安全、反应收率高地制备n-(6-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑的方法。
用于解决问题的方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：
一种中间体化合物，所述中间体化合物的结构为：
本发明还提供了一种n-(6-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)n-boc-6-卤代己胺和1-甲基-1h,1’h-[2,2’]联咪唑在碱的作用下，反应得到中间体n-(6-boc-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑，所述的卤为氯、溴或碘；
(2)n-(6-boc-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑在酸的作用下反应得到产物n-(6-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑；
反应路线如下：
优选的，所述步骤(1)中的碱为有机碱或无机碱。
更优选的，所述步骤(1)中的无机碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲酸钠、甲酸钾、乙酸钠、乙酸钾中的一种或多种，优选为选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾和碳酸氢钾中的一种或多种，所述的有机碱为选自2,6-二甲基吡啶、吡啶、哌啶、吗啉、四氢吡咯、二异丙胺、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、二甲胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和三乙烯二胺中的一种或多种，优选为选自n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和三乙烯二胺中的一种或多种。
优选的，所述步骤(1)中的1-甲基-1h,1’h-[2,2’]联咪唑：n-boc-6-卤代己胺:碱＝1:1-3.5:1.5-4.5。
优选的，所述步骤(1)中反应溶剂为选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈和甲苯中的一种或多种，反应温度为室温-120℃。
优选的，所述步骤(2)中的酸选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢二氧六环溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢四氢呋喃溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢乙醚溶液、浓盐酸、溴化锌、三甲基碘硅烷、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三氟甲磺酸、硫酸和三氟乙酸中的一种或多种；n-(6-boc-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑与步骤(2)中所述的酸的摩尔比为1:1-15。
优选的，所述步骤(2)中的n-(6-boc-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑：酸＝1：1-10。
优选的，所述步骤(2)中的反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮和水中的一种或多种，所述步骤(2)中的反应温度为0-80℃。
优选的，所述步骤(2)反应结束后还包括碱化的步骤，所述碱化用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、浓氨水、氢氧化钾和碳酸氢钾中的一种或多种。
发明的效果
本发明提供了一种中间体化合物n-(6-boc-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑，并提供了通过该中间体化合物制备n-(6-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑的新路线，该路线通过亲核取代反应和氨基脱保护得到n-(6-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑。反应条件更温和，易操作，且不需用到易燃的氢化钠和易制爆的剧毒品水合肼，操作更加安全，反应路线更绿色环保，同时本发明的合成路线反应收率高，两步反应的收率均在80％以上。
具体实施方式
本发明提供了一种中间体化合物，所述中间体化合物的结构为：
通过该中间体制备得到目标产物的合成方法反应条件温和、操作安全且反应收率高。
本发明还提供了一种n-(6-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑的合成方法，所述方法包括如下步骤：
(1)n-boc-6-卤代己胺和1-甲基-1h,1’h-[2,2’]联咪唑在碱的作用下，反应得到中间体n-(6-boc-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑，所述的卤为氯、溴或碘；
(2)n-(6-boc-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑在酸的作用下反应得到产物n-(6-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑；
反应路线如下：
在一项优选的实施方案中，所述步骤(1)中的碱为有机碱或无机碱。
在一项更优选的实施方案中，所述步骤(1)中的无机碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲酸钠、甲酸钾、乙酸钠、乙酸钾中的一种或多种，优选为选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾和碳酸氢钾等中的一种或多种，所述的有机碱为选自2,6-二甲基吡啶、吡啶、哌啶、吗啉、四氢吡咯、二异丙胺、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、二甲胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和三乙烯二胺等中的一种或多种，优选为选自n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和三乙烯二胺中的一种或多种。
在一项优选的实施方案中，所述步骤(1)中的1-甲基-1h,1’h-[2,2’]联咪唑：n-boc-6-卤代己胺:碱＝1:1-3.5:1.5-4.5。
在一项优选的实施方案中，所述步骤(1)中反应溶剂可以为本领域常见的反应溶剂，优选为选自二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dma)、二甲基亚砜(dmso)、四氢呋喃(thf)、1,4-二氧六环、乙腈和甲苯等中的一种或多种，反应溶剂的用量为1-甲基-1h,1’h-[2,2’]联咪唑质量的2-40倍，优选为5-20倍；步骤(1)的反应温度为室温-120℃，优选为45-120℃。
在一项优选的实施方案中，所述步骤(2)中的酸可以为本领域常见的质子酸或路易斯酸，优先为选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢二氧六环溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢四氢呋喃溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢乙醚溶液、浓盐酸、溴化锌、三甲基碘硅烷、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三氟甲磺酸、硫酸和三氟乙酸等中的一种或多种；n-(6-boc-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑与步骤(2)中所述的酸的摩尔比为1:1-15。
在一项优选的实施方案中，所述步骤(2)中的n-(6-boc-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑：酸＝1：1-10。
在一项优选的实施方案中，所述步骤(2)中的反应溶剂为本领域常见的有机溶剂，优选为选自二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dma)、四氢呋喃(thf)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(dcm)、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮和水等中的一种或多种，反应溶剂的用量为n-(6-boc-氨己基)-n’-甲基-2,2’-联咪唑质量的2-40倍，优选为5-20倍。
在一项优选的实施方案中，所述步骤(2)中的反应温度为0-80℃。
在一项优选的实施方案中，所述步骤(2)反应结束后还包括碱化的步骤，所述步骤(2)中碱化所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、浓氨水、氢氧化钾和碳酸氢钾等中的一种或多种。
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
250ml单口瓶中依次加入化合物1(9.94g,70.94mmol，上海皓鸿生物医药科技有限公司)、二甲基甲酰胺(70ml)、化合物2(7g,47.30mmol，carbonescientificco.,ltd)和碳酸钾(6.54g,94.60mmol)，混合物置换氮气三次，然后80℃搅拌8～10小时。反应液降至室温，用饱和氯化铵水溶液(20ml)和水(150ml)稀释，乙酸乙酯(150ml*2)萃取，合并有机相，减压浓缩。粗品用二氯甲烷三乙胺混合溶剂柱层析分离得到化合物3(13.6g,82.7％)。esim/z＝348.2(m+1)。
碳酸钾可用碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或碳酸氢钾替代；二甲基甲酰胺(dmf)可用二甲基乙酰胺(dma)、二甲基亚砜(dmso)、四氢呋喃(thf)、1,4_二氧六环、乙腈或甲苯替代。
实施例2
室温下，250ml单口瓶中加入化合物3(7.1g,20.45mmol)和无水乙醇(35ml)，滴加4m氯化氢二氧六环溶液(35ml)，滴加完毕，反应液在室温下反应1～3小时。反应结束后反应液减压浓缩，剩余物用20ml无水乙醇稀释，加入碳酸氢钠碱化至不放出二氧化碳气体。混合物用乙腈浓氨水混合溶剂柱层析分离得到化合物4(4.2g,83.5％)。esim/z＝248.2(m+1)；1hnmr(400mhz,dmso)δ7.35(d,j＝1.1hz,1h),7.29(d,j＝1.0hz,1h),7.04(dd,j＝4.0,1.0hz,2h),4.41(t,j＝7.2hz,2h),3.92(s,3h),1.81–1.13(m,10h)。
氯化氢二氧六环溶液可用氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢四氢呋喃溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢乙醚溶液、溴化锌、三甲基碘硅烷、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三氟甲磺酸、浓盐酸、硫酸或三氟乙酸替代；无水乙醇可用二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dma)、四氢呋喃(thf)、1,4_二氧六环、二氯甲烷(dcm)、甲醇、异丙醇、乙腈、丙酮或水替代。
本发明还存在多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。