一种新型5-乙酰基胞嘧啶的制备方法与流程

本发明涉及的是一种新型5-乙酰基胞嘧啶的制备方法，，属于医药化学领域。

背景技术：

5-乙酰基胞嘧啶，又称5-乙酰基-4-氨基-2-羟基嘧啶，是一种重要的医药中间体，在多类抗肿瘤药物的合成中广泛使用。5-乙酰基胞嘧啶的合成方法目前仅有一篇公开文献报道（organicpreparationsandproceduresinternational,41:515–532,2009），该方法以氰基丙酮为起始原料，经缩合、取代及环合三步反应制备得到5-乙酰基胞嘧啶，其反应方程式如下：

但该方法明显存在以下问题：1）氰基丙酮价格昂贵，且易变质；2）整个反应路线收率偏低，申请人实验实测其总收率不足10%；3）路线第三步存在明显副反应，产物分离、纯化困难，不适宜工业化生产。因此，有必要开发一种新的经济、易行的方法制备5-乙酰基胞嘧啶。胞嘧啶来源易得，价格相对低廉，曾被用作原料制备5-氟胞嘧啶（zl201310667782.x），但该方法着眼于利用不同的卤代试剂（如液溴、nbs等）在芳环上进行卤代反应，引入卤素原子，无法转化为乙酰基取代基。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种简单高效的5-乙酰基胞嘧啶制备方法，使用胞嘧啶作为原料，价廉易得，反应条件温和，转化率高，适合工业化生产。

本发明采用如下技术方案：

本发明以胞嘧啶为原料，在酸性试剂存在条件下，经乙酰化试剂酰化直接制备得到5-乙酰基胞嘧啶，其反应通式如式(1)：

其中，作为优选，酸性试剂可以是路易斯酸或其他酸性试剂。

作为优选，乙酰化试剂为乙酰氯、乙酰溴或乙酸酐。

作为优选，路易斯酸为三氯化铝、三氟化硼、五氯化铌、氯化铁中的一种或几种。

作为优选，其他酸性试剂如磷酸、硫酸。

作为优选，溶剂为氯仿、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、硝基苯、二氧六环或乙腈。

具体的，将胞嘧啶加入至溶剂中，搅拌，然后加入3~5当量的酸性试剂，最后加入1~3当量的乙酰化试剂，加热反应得到5-乙酰基胞嘧啶。

本发明中，申请人分析胞嘧啶分子结构，判断胞嘧啶芳环上的氨基具有明显的供电子效应；应用hyperchem软件模拟计算了胞嘧啶芳环上的电子电势，证明氨基邻位为负电势（-0.224，如附图1），表明有利于亲电反应的进行。

鉴于此，本发明开发了一种通过傅克酰化反应一步制备5-乙酰基胞嘧啶的新方法，其特征是以胞嘧啶为原料，通过加入过量的路易斯酸或其他酸性试剂，一方面可以活化乙酰化试剂（如乙酰氯、醋酐等），形成碳正中间体，进攻胞嘧啶电子云富集位点（即氨基邻位）进行傅克酰化反应；另一方面，过量的路易斯酸或其他酸性试剂可以与胞嘧啶氨基成盐，弱化氨基的反应活性，减少氨基乙酰化副反应。

通过实施上述实施方案，本发明具有如下的有益效果：本发明提供一种通过一步反应制备5-乙酰基胞嘧啶的方法，该方法具备反应路线短，所用原料胞嘧啶价廉易得，反应条件温和，转化率高，很适合工业化生产等优点。

附图说明

附图1为胞嘧啶芳环上的电子电势示意图。

具体实施方式

本发明由下述实施例得到进一步说明，但这些说明并不限制本发明的实施。

实施例1.

将胞嘧啶(0.56g,5mmol)加入至100ml氯仿中，加热溶解（可加入少量dmso助溶），然后加入无水三氯化铝(3.3g,25mmol)，搅拌，在冷却条件下加入乙酰氯(1.2g,15mmol)，然后回流反应过夜，待反应完全后将反应液冷却至室温，再将反应液倾倒至100ml冰水中，加入硫酸镁，搅拌，过滤，滤液用氢氧化钠调节至中性，分离有机相，干燥、浓缩并硅胶柱层析得产物0.6g，收率78%。

ms(esi)m/z[m+na]⁺=176.0。

实施例2.

将胞嘧啶(0.56g,5mmol)加入至100ml乙腈中，搅拌，然后加入无水三氯化铝(2.0g,15mmol)，搅拌，在冷却条件下加入乙酰氯(2.0g,25mmol)，然后回流反应，待反应完全后，减压浓缩除去溶剂，残留物加入至100ml二氯甲烷中，搅拌，再加入100ml水和硫酸镁，搅拌，过滤，滤液用氢氧化钠调节至中性，分离有机相，干燥、浓缩并硅胶柱层析得产物0.5g，收率65%。

ms(esi)m/z[m+na]⁺=176.0。

实施例3.

将胞嘧啶(0.56g,5mmol)加入至50ml硝基苯中，加热溶解，然后加入无水三氯化铝(3.3g,25mmol)，搅拌，在冷却条件下加入乙酰氯(1.2g,15mmol)，然后加热至100-110°c，搅拌反应，待反应完全后，冷却，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物硅胶柱层析得产物0.6g，收率78%。

ms(esi)m/z[m+na]⁺=176.0。

实施例4.

将胞嘧啶(0.56g,5mmol)溶于2ml85%的磷酸水溶液中，过量的磷酸既用作溶剂又用作酸性试剂，然后加入醋酸酐(2.6g,25mmol)，加热至100°c，搅拌反应，待反应完全后，减压除去溶剂，残留物加入至50ml二氯甲烷中，饱和碳酸钠洗涤，收集有机相，干燥、浓缩、硅胶柱层析得产物0.4g，收率52%。

ms(esi)m/z[m+na]⁺=176.0。

实施例5.

将胞嘧啶(0.56g,5mmol)溶于10ml醋酸（过量的醋酸既用作溶剂又用作酸性试剂）中，然后加入三氟化硼乙醚(25mmol)，密封并于100°c搅拌反应，待反应完全后，减压除去溶剂，残留物加入至50ml二氯甲烷中，饱和碳酸钠洗涤，收集有机相，干燥、浓缩、硅胶柱层析得产物0.3g，收率39%。

ms(esi)m/z[m+na]⁺=176.0。

实施例6.

操作同实施例5，但不加入三氟化硼乙酸络合物，收率26%。

实施例7.

操作同实施例2，但以二氧六环为溶剂，收率35%。

实施例8.

将胞嘧啶(0.56g,5mmol)加入至50mldmf中，然后加入浓硫酸(20mmol)，搅拌，在冷却条件下加入乙酰溴(6mmol)，然后110°c搅拌反应，待反应完全后，减压除去溶剂，残留物加入至50ml二氯甲烷中，饱和碳酸钠洗涤，收集有机相，干燥、浓缩、硅胶柱层析得产物0.4g，收率52%。

ms(esi)m/z[m+na]⁺=176.0。

实施例9.

操作同实施例1，但以甲苯为溶剂，收率40%。

实施例10.

操作同实施例3，但以氯化铁为酸性试剂，收率40%。

实施例11.

操作同实施例3，但以乙酰氯与胞嘧啶的投料摩尔比为1:1，收率48%。

实施例12.

操作同实施例3，但以五氯化铌为酸性试剂，收率45%。

实施例13.

操作同实施例1，但以二氯甲烷为溶剂，收率28%。