本发明属于药物领域，具体涉及一种作为vap-1(vascularadhesionprotein-1,vap-1)抑制剂的胍类衍生物及其制备方法和用途。更具体地说，本发明涉及通式(i)所示的化合物或其在药学上可接受的盐或其立体异构体、几何异构体，以及含有该化合物的药物组合物，进一步涉及所述的化合物及药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥的药物中的用途。
背景技术：
：：胺氧化酶(amineoxidase,ao)是一类有特殊生物功能的蛋白质，在生物体内广泛存在，参与生物胺的代谢，使胺氧化裂解成醛和氨。大家所熟知的主要有两类胺氧化酶，一类是以醌为辅酶的含铜胺氧化酶(copperamineoxidase,coas)；另一类是以黄素腺嘌呤二核苷酸(fad)为辅酶的含黄素胺氧化酶。含黄素胺氧化酶主要包括单胺氧化酶(monoamineoxidases,maos)和多胺氧化酶(polyamineoxidases,pos)。maos有2个亚型，分别为单胺氧化酶a(monoamineoxidasea,mao-a)和单胺氧化酶b(monoamineoxidaseb,mao-b)，主要存在于哺乳动物细胞的线粒体外膜中，能选择性代谢(氧化脱氨基)伯胺、仲胺和叔胺。抑制maos的药物可用于治疗抑郁症。pos有3个亚型，它们通过氧化多胺如精胺和亚精胺，参与细胞的生长调节。含铜胺氧化酶可以进一步分为：2,4,5-三羟基苯丙氨酸醌(tpq)依赖的含铜胺氧化酶家族和赖氨酸酪氨酰氨醌(ltq)依赖的赖氨酰氧化酶家族。其中，2,4,5-三羟基苯丙氨酸醌(tpq)依赖的含铜胺氧化酶家族包括二胺氧化酶(diamineoxidase,dao)、视网膜特异的胺氧化酶(retinaspecificamineoxidase,rao)、血管黏附蛋白-1(vascularadhesionprotein-1,vap-1)和血清胺氧化酶(serumamineoxidase,sao)。哺乳动物的含铜胺氧化酶主要由aoc1、aoc2、aoc3和aoc4基因编码。其中，aoc1编码dao，aoc2编码rao，aoc3编码vap-1，aoc4编码sao。dao主要在肾、胎盘、肠和精囊中表达，其只对二胺，尤其是组胺起作用，故又称为组胺氧化酶。rao于1997年从人类视网膜中克隆出来，具有视网膜特异性，其三维结构的总体折叠跟vap-1相似。rao可氧化2-苯乙胺、色胺和酪胺。sao只在牛、马、猪和绵羊的体内高度表达，在人类的体内，是一段缺乏功能性的蛋白。血管黏附蛋白-1(vap-1)由定位于人17号染色体的aoc3基因编码，是一种对氨基脲敏感的胺氧化酶。vap-1广泛存在于哺乳动物体内脉管含量丰富的组织中，主要以两种形式存在，一种是可溶性的形式，主要存在于循环血液中；一种是膜结合的形式，广泛分布于器官和组织中，尤其是在脂肪细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞中。vap-1具有双重功能，一方面是淋巴细胞的黏附分子，可促进淋巴细胞黏附于血管内皮，还可以通过调节转录因子、趋化因子和其他粘附分子来调节炎症微环境；另一方面，vap-1还具有酶的功效，能够催化伯胺为相应的醛、氨和过氧化氢。炎症是免疫系统对感染或刺激的第一反应。白细胞进入组织循环的移动对该过程是重要的。不适当的炎症反应可导致另外的健康组织的局部炎症，其可导致诸如类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、湿疹、牛皮癣等疾病。白细胞在通过血管壁之前需通过结合黏附分子黏附于内皮。vap-1作为一种内皮黏附分子，在诸如淋巴器官的高效静脉内皮细胞(hve)的血管内皮细胞中大量表达，并且还在肝窦内皮细胞(hsec)、平滑肌细胞和脂肪细胞中表达，能诱导细胞黏附，调节白细胞转运，参加粒细胞外渗，并且在炎症过程中其水平升高。中性粒细胞从血液向炎症部位迁移是通过黏附分子结合血管内皮细胞实现的。因此，vap-1在与炎症相关的疾病中发挥着重要作用，受到了科研人员的广泛重视。据报道，已经在以下疾病中观测到vap-1含量的升高：糖尿病(li,h,y.etal.,2009,clin.chim.acta404:149-153)、肥胖症(meszaros,z.etal.,1999,metabolism48:113-117；weiss,h,g.etal.,2003,metabolism52:688-692)、缺血性心脏衰竭(boomsma,f.etal.,1997,cardiovasc.res.33:387-391)、末期肾病(kurkijarvi,r.etal.,2001,eur,j.immunol.31:2876-2884)及炎症性肝病(kurkijarvi,r.etal.,1998,j.immunol.161:1549-1557)。对于炎症性肝病，科学家已将vap-1血浆活性水平与肝纤维化相关联，并且用作非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease,nafld)的患者的预测因子。另外，vap-1还与以下疾病有关：黑色素瘤和淋巴瘤(martila-lchihara，f.etal.,2010,j.immunol.184：3164-3173)、急性和慢性关节炎(tabi,t.etal.,2013,j.neuraltransm.120:963-967)、肺炎(foot,j.s.etal.,2013,j.pharmacol.exp.ther.347:365-374)、糖尿病性黄斑水肿(inoue,t.etal.,2013,bioorg.med.chem.21：1219-1233)、糖尿病视网膜病(boomsma,f.etal.,1999,diabetologia,42:233-237andgarpenstrandh.etal.1999,diabeticmedicine,16:514-521)、肾纤维化(wong,m.etal.,2014,am.j.physiolrenalphysiol307:f908-f916)、肝同种异体移植物排斥(martelius,t.etal.,2004,am.j.pathol.165:1993-2001)和非酒精性肝病，等等。综上所述，开发选择性强、强效且耐受性良好的vap-1抑制剂，将有益于人类治疗各种疾病，尤其是炎症/或炎症相关疾病以及糖尿病和/或糖尿病相关疾病。发明摘要本发明提供了一类具有较好的抑制vap-1活性的新化合物，此类化合物及其药物组合物可以制备用于预防、治疗或减轻患者炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥的药物，尤其是制备用于预防、治疗或减轻患者非酒精性脂肪性肝病、糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病神经病或糖尿病黄斑水肿的药物。一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(i)所示化合物或式(i)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，其中，-----为单键或双键；u1为cr1或n；u2为cr2或n；r1为f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷氧基或羟基c1-6烷基；r2、r3和r4各自独立地为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷氧基或羟基c1-6烷基；r5和r6各自独立地为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基或c3-6环烷基；环cy为c3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、c6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环；各rx独立地为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、-nrcrd、＝o、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、-s(＝o)2re、-s(＝o)re、-sre、-nrfc(＝o)ra、-nrfs(＝o)2re、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-c1-4亚烷基、c6-10芳基、c6-10芳基-c1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-c1-4亚烷基，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-c1-4亚烷基、c6-10芳基、c6-10芳基-c1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-c1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、-cooh、-sh、-c(＝o)nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基或c1-6卤代烷氧基；各ra、rb、rc、rd、re和rf独立地为h、d、c1-6卤代烷基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述c1-6卤代烷基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6烷氨基；或rc、rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6烷氨基；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；t为0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，环cy为c3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、c6-10芳环、5-6个原子组成的杂芳环、9个原子组成的杂芳环或10个原子组成的杂芳环。在另一些实施方案中，环cy为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1,3-二氧环戊烷、四氢呋喃、二氢呋喃、四氢噻吩、二氢噻吩、四氢吡喃、二氢吡喃、吡咯烷、二氢吡咯、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、苯、萘、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡嗪、哒嗪、吲哚、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃或苯并噻吩。在一些实施方案中，各rx独立地为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、-nrcrd、＝o、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、-s(＝o)2re、-s(＝o)re、-sre、-nrfc(＝o)ra、-nrfs(＝o)2re、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷氨基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷基-c1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-c1-2亚烷基、c6-10芳基、c6-10芳基-c1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-c1-2亚烷基，其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷氨基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷基-c1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-c1-2亚烷基、c6-10芳基、c6-10芳基-c1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-c1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、-cooh、-sh、-c(＝o)nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氨基或c1-4卤代烷氧基；各ra、rb、rc、rd、re和rf独立地为h、d、c1-4卤代烷基、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述c1-4卤代烷基、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷氨基；或rc、rd和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述5-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷氨基。在又一些实施方案中，各rx独立地为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、＝o、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、-c(＝o)och2ch3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(ch3)2、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2ch2ch3、-nhc(＝o)ra、-nhs(＝o)2re、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-亚甲基、环丁基-亚甲基、环戊基-亚甲基、环己基-亚甲基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡咯烷基、二氢吡咯基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、苯基-亚甲基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基-亚甲基、吡啶基-亚甲基、嘧啶基-亚甲基、噻唑基-亚甲基、噻吩基-亚甲基、呋喃基-亚甲基、吡唑基-亚甲基、咪唑基-亚甲基、三唑基-亚甲基、四唑基-亚甲基、噁唑基-亚甲基、噁唑基-亚乙基、异噁唑基-亚甲基、噁二唑基-亚甲基、吡嗪基-亚甲基或哒嗪基-亚甲基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-亚甲基、环丁基-亚甲基、环戊基-亚甲基、环己基-亚甲基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡咯烷基、二氢吡咯基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、苯基-亚甲基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基-亚甲基、吡啶基-亚甲基、嘧啶基-亚甲基、噻唑基-亚甲基、噻吩基-亚甲基、呋喃基-亚甲基、吡唑基-亚甲基、咪唑基-亚甲基、三唑基-亚甲基、四唑基-亚甲基、噁唑基-亚甲基、噁唑基-亚乙基、异噁唑基-亚甲基、噁二唑基-亚甲基、吡嗪基-亚甲基和哒嗪基-亚甲基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、-cooh、-sh、-c(＝o)nh2、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。在一些实施方案中，r1为f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、三氟甲氧基或羟基甲基；r2、r3和r4各自独立地为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、三氟甲氧基或羟基甲基；r5和r6各自独立地为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在又一些实施方案中，各ra、rb、rc、rd、re和rf独立地为h、d、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、5-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、5-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、oh、nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基；或rc、rd和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述5-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、-cn、-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基。另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物，任选地，进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂、媒介物或它们的组合。另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于抑制vap-1；或用于预防、治疗或减轻与vap-1蛋白有关或者由vap-1调节的疾病，其中，所述与vap-1蛋白有关或者由vap-1调节的疾病是炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥。另一方面，本发明涉及将本发明所述的化合物或药物组合物用于抑制vap-1；或用于预防、治疗或减轻与vap-1蛋白有关或者由vap-1调节的疾病，其中所述与vap-1蛋白有关或者由vap-1调节的疾病是炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥。另一方面，本发明涉及一种抑制vap-1；或预防、治疗或减轻与vap-1蛋白有关或者由vap-1调节的疾病的方法，包括给予患者有效治疗量的本发明所述化合物或药物组合物，其中所述与vap-1蛋白有关或者由vap-1调节的疾病是炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥。在另一些实施方案中，本发明所述炎症疾病和/或炎症相关疾病为关节炎、全身炎性综合征、脓血症、滑膜炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、肝病、呼吸道疾病、眼睛疾病、皮肤疾病或神经炎性疾病；其中所述关节炎为骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎或青少年类风湿性关节炎；所述全身炎性综合征为全身炎性脓毒症；所述炎症性肠病为过敏性肠病；所述肝病为肝自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病；所述呼吸道疾病为哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺部炎症、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎或支气管扩张；所述眼睛疾病为眼色素层炎、虹膜炎、视网膜炎、自身免疫性眼炎症、血管生成和/或淋巴生成引起的炎症或黄斑变性；所述皮肤疾病为接触性皮炎、皮肤炎症、牛皮癣或湿疹；所述神经炎性疾病为帕金森病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、多发性硬化或慢性多发性硬化；所述糖尿病和/或糖尿病相关疾病为ⅰ型糖尿病、ⅱ型糖尿病、x综合征、糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病神经病或糖尿病黄斑水肿；所述缺血性疾病为中风和/或其并发症、心肌梗死和/或其并发症或中风后炎症细胞对组织的破坏；所述纤维化为肝纤维化、囊性纤维化、肾纤维化、特发性肺纤维化或放射性诱导的纤维化；所述血管疾病为动脉粥样硬化、慢性心力衰竭或充血性心力衰竭。在又一些实施方案中，本发明所述非酒精性脂肪性肝病为非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病相关隐源型肝硬化或原发性肝癌。前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面更加具体完整的描述。本发明详细说明书本发明提供了一类具有较好抑制vap-1活性的胍类衍生物及其制备方法和用途。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围中。定义和一般术语现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"organicchemistry",thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,和"march'sadvancedorganicchemistry"bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型的所述动物是哺乳动物。受试对象也指灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在另外一些实施方案中，所述受试对象是人。本发明所使用的术语“受治疗者”和“患者”可交换地使用。术语“受治疗者”和“患者”指动物(例如，鸡、鹌鹑或火鸡等鸟类或哺乳动物)，特别是包括非灵长类动物在内的“哺乳动物”(例如，牛、猪、马、羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类动物(例如，猴子、黑猩猩和人类)，更特别的是人类。在一个实施方案中，受治疗者为非人类动物，例如家畜(例如，马、牛、猪或羊)或宠物(例如，狗、猫、豚鼠或兔)。在另一些实施方案中，“患者”是指人类。术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其除以下事实外与本发明所述的那些化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然常见原子质量或质量数的原子代替。还可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2h，3h，13c，14c，15n，16o，17o，31p，32p，36s，18f和37cl。包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐都包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如放射性同位素，如3h和14c掺入到本发明化合物中可用于药物和/或底物组织分布分析。由于易于制备以及检测，氚代的，即，3h，以及碳-14，即14c，同位素特别优选。此外，用重的同位素，如氘，即2h取代，可提供一些源自更大的代谢稳定性的治疗上的优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。因此，在一些情形下可能是优选的。术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循s.p.parker，ed.，mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany，newyork；andeliel，e.andwilen，s.，“stereochemistryoforganiccompounds”，johnwiley&sons，inc.，newyork，1994。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)及它们的混合物如外消旋混合物，也包含在本发明范围之内。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀d和l或r和s来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。本发明化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(r)-或(s)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(r)-或(s)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。如果可能的话，具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(z)-或反式-(e)-形式存在。依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(r)-或(s)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为e或z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(hplc)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考jacques,etal.,enantiomers,racematesandresolutions(wileyinterscience,newyork,1981)；principlesofasymmetricsynthesis(2nded.roberte.gawley,jeffreyaubé,elsevier,oxford,uk,2012)；eliel,e.l.stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill,ny,1962)；wilen,s.h.tablesofresolvingagentsandopticalresolutionsp.268(e.l.eliel,ed.,univ.ofnotredamepress,notredame,in1972)；chiralseparationtechniques:apracticalapproach(subramanian,g.ed.,wiley-vchverlaggmbh&co.kgaa,weinheim,germany,2007)。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1h)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。因此，如本发明所描述的那样，本发明的化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体中的一种形式或其混合物的形式存在，例如为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物形式。术语“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成n-氧化物。n-氧化物的特殊实例是叔胺的n-氧化物或含氮杂环氮原子的n-氧化物。可用氧化剂，例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成n-氧化物(参见advancedorganicchemistry,wileyinterscience,第4版,jerrymarch,pages)。尤其是，n-氧化物可用l.w.deady的方法制备(syn.comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过苯甲酸(mcpba)反应。术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：s.m.bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmaceuticalsciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和n+(c1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含n的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(i)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(c1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：t.higuchiandv.stella,pro-drugsasnoveldeliverysystems,vol.14ofthea.c.s.symposiumseries,edwardb.roche,ed.,bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987,j.rautioetal.,prodrugs:designandclinicalapplications,naturereviewdrugdiscovery,2008,7,255-270,ands.j.heckeretal.,prodrugsofphosphatesandphosphonates,journalofmedicinalchemistry,2008,51,2328-2345。术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、氧代(＝o)、-cooh、-sh、-c(＝o)nh2、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、-s(＝o)2re、-s(＝o)re、-sre、-nrfc(＝o)ra、-nrfs(＝o)2re、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-亚烷基、碳环基、碳环基-亚烷基、杂环基、杂环基-亚烷基、芳基、芳基-亚烷基、杂芳基或杂芳基-亚烷基，其中，所述各ra、rb、rc、rd、re和rf具有如本发明所述定义。另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1-6烷基”特别指独立公开的c1烷基(甲基)、c2烷基(乙基)、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基，而“5-6个原子组成的杂芳基”指5个原子组成的杂芳基和6个环原子组成的杂芳基。在本发明书的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应当理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含1-20个碳原子的饱和直链或支链的一价碳氢化合物原子团。所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子，即c1-20烷基；在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子，即c1-12烷基；在一些实施方案中，烷基基团含有1-10个碳原子，即c1-10烷基；在一些实施方案中，烷基基团含有1-9个碳原子，即c1-9烷基；在一些实施方案中，烷基基团含有1-8个碳原子，即c1-8烷基；在一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子，即c1-6烷基；在一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子，即c1-4烷基；在一些实施方案中，烷基基团含有1-2个碳原子，即c1-2烷基。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(me，-ch3)，乙基(et，-ch2ch3)，正丙基(n-pr，-ch2ch2ch3)，异丙基(i-pr，-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu，-ch2ch2ch2ch3)，异丁基(i-bu，-ch2ch(ch3)2)，仲丁基(s-bu，-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu，-c(ch3)3)，正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)，4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)，3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)，2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“亚烷基”表示从饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。所述亚烷基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子，即c1-6亚烷基；在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子，即c1-4亚烷基；在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子，即c1-2亚烷基。这样的实例包括亚甲基(-ch2-)，亚乙基(例如，-ch2ch2-)，亚异丙基(例如，-ch(ch3)ch2-)等等。术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"e"和"z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子，即c2-8烯基；在一些实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子，即c2-6烯基；在一些实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子，即c2-4烯基。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-ch＝ch2)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)、丙烯基(-ch＝ch-ch3)等等。术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子，即c2-8炔基；在一些实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子，即c2-6烯基；在一些实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子，即c2-4烯基。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-c≡ch)、炔丙基(-ch2c≡ch)、1-丙炔基(-c≡c-ch3)、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基，等等。术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子，即c1-12烷氧基。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子，即c1-6烷氧基；在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子，即c1-4烷氧基；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子，即c1-3烷氧基。烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基(meo,-och3)，乙氧基(eto,-och2ch3)，1-丙氧基(n-pro,n-丙氧基,-och2ch2ch3)，2-丙氧基(i-pro,i-丙氧基,-och(ch3)2)，1-丁氧基(n-buo,n-丁氧基,-och2ch2ch2ch3)，2-甲基-l-丙氧基(i-buo,i-丁氧基,-och2ch(ch3)2)，2-丁氧基(s-buo,s-丁氧基,-och(ch3)ch2ch3)，2-甲基-2-丙氧基(t-buo,t-丁氧基,-oc(ch3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基,-och2ch2ch2ch2ch3)，2-戊氧基(-och(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊氧基(-och(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-oc(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁氧基(-och(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-och2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-och2ch(ch3)ch2ch3)，等等。术语“烷氨基”或“烷基氨基”包括“n-烷基氨基”和“n,n-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施方案中，烷氨基是一个或两个c1-6烷基连接到氮原子上的烷氨基基团，即c1-6烷氨基。在一些实施方案中，烷氨基是一个或两个c1-4烷基连接到氮原子上的烷基氨基基团，即c1-4烷氨基。在一些实施方案中，烷氨基是一个或两个c1-3烷基连接到氮原子上的烷基氨基基团，即c1-3烷氨基。在一些实施方案中，烷氨基是一个或两个c1-2烷基连接到氮原子上的烷基氨基基团，即c1-2烷氨基。合适的烷氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，n-甲氨基(甲氨基)，n-乙氨基(乙氨基)，n,n-二甲氨基，n,n-二乙氨基，等等。术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代。这样的实例包含，但并不限于，氟甲基(-ch2f)、二氟甲基(-chf2)、三氟甲基(-cf3)、氟乙基(-chfch3,-ch2ch2f)、二氟乙基(-cf2ch3,-chfch2f,-ch2chf2)、全氟乙基、氟丙基(-chfch2ch3,-ch2chfch3,-ch2ch2ch2f)、二氟丙基(-cf2ch2ch3,-cfhcfhch3,-ch2ch2chf2,-ch2cf2ch3,-ch2chfch2f)、三氟乙基(-ch2cf3,-chfchf2,-cf2ch2f)、三氟丙基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯丙基、三氟甲氧基(-ocf3)、二氟甲氧基(-ochf2)、2,2,2-三氟乙氧基(-och2cf3)等。术语“羟基烷基”代表被一个或多个羟基(-oh)所取代的烷基，所述烷基具有本发明所描述的含义。在一些实施方案中，本发明所述的“羟基烷基”为“羟基c1-6烷基”，即被一个或多个羟基(-oh)所取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，“羟基c1-6烷基”为“羟基c1-4烷基”，即被一个或多个羟基(-oh)所取代的c1-4烷基。这样的实例包括，但不限于，羟基甲基、羟基乙基(例如，-ch2ch2oh)等。术语“碳环基”或“碳环”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基、稠合碳双环基和桥碳双环基。在一些实施方案中，碳原子的数量为3-12个，即c3-12碳环基；在一些实施方案中，碳原子的数量为3-10个，即c3-10碳环基；在一些实施方案中，碳原子的数量为3-8个，即c3-8碳环基；在一些实施方案中，碳原子的数量为3-6个，即c3-6碳环基；在一些实施方案中，碳原子的数量为5-6个，即c5-6碳环基；在一些实施方案中，碳原子的数量为5-8个，即c5-8碳环基。碳环基基团的实例包括，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和单环、双环或三环体系。在一些实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子，即c3-12环烷基；在一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子，即c3-8环烷基；在一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子，即c3-6环烷基。环烷基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，等等。所述环烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂原子”是指o，s，n，p和si，包括n，s和p任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，n(像3，4-二氢-2h-吡咯基中的n)，nh(像吡咯烷基中的nh)或nr(像n-取代的吡咯烷基中的nr，r为本发明所描述的取代基)。术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”在此处可交换使用，是指包含3-14个环原子的，单价或多价的单环、双环或者三环体系，其中环上一个或多个原子独立地被杂原子所替换，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。在一些实施方案中，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团为3-8个环原子组成的环体系，即3-8个原子组成的杂环(基)；在一些实施方案中，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团为3-6个环原子组成的环体系，即3-6个原子组成的杂环(基)；在一些实施方案中，杂环基为5-6个环原子组成的环体系，即5-6个原子组成的杂环(基)；在一些实施方案中，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团为4个环原子组成的环体系，即4个原子组成的杂环(基)；在一些实施方案中，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团为5个环原子组成的环体系，即5个原子组成的杂环(基)；在一些实施方案中，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团为6个环原子组成的环体系，即6个原子组成的杂环(基)；在一些实施方案中，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团为7个环原子组成的环体系，即7个原子组成的杂环(基)。在一些实施方案中，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团是3-8个原子组成的单环(2-6个碳原子和选自n，o，p，s的1-3个杂原子)，或7-12元的双环(4-9个碳原子和选自n，o，p，s的1-3个杂原子)。所述“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-ch2-基团可以任选地被-c(＝o)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，二氢吡咯基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，等等。杂环基中-ch2-基团被-c(＝o)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基，嘧啶二酮基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、硫代吗啉基1,1-二氧化物，等等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“芳基”或“芳环”在此处可交换使用，表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂芳基”、“杂芳环”或“杂芳族化合物”在此可交换使用，表示含有5-14个环原子的单价或多价的的单环、双环或三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子。当杂芳基基团存在-ch2-基团时，所述-ch2-基团可任选的被-c(＝o)-替代。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5-10个环原子组成的杂芳基，即5-10个原子组成的杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5-6个环原子组成的杂芳基，即5-6个原子组成的杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5个环原子组成的杂芳基，即5个原子组成的杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的6个环原子组成的杂芳基，即6个原子组成的杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的9个环原子组成的杂芳基，即9个原子组成的杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的10个环原子组成的杂芳基，即10个原子组成的杂芳基。杂芳基基团的实例包括，但并不限于，呋喃基(如2-呋喃基，3-呋喃基)，咪唑基(如n-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，异噁唑基(如3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基)，噁唑基(如2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，吡咯基(如n-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，吡啶基(如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(如2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基)，哒嗪基(如3-哒嗪基)，噻唑基(如2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，四唑基(如5h-四唑基，2h-四唑基)，三唑基(如2-三唑基，5-三唑基，4h-1,2,4-三唑基，1h-1,2,4-三唑基，1,2,3-三唑基)，噻吩基(如2-噻吩基，3-噻吩基)，吡唑基(如，2-吡唑基，3-吡唑基)，异噻唑基，噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基)，硫代二唑基(如1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基)，吡嗪基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环基团，但绝不限于双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“q个原子组成的”，其中q是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是q。例如，哌啶基是6个环原子组成的杂环基，而萘基是10个原子组成的芳基基团。术语“卤素”是指f，cl，br或i。术语“d”是指氘代，即2h。术语“硝基”是指-no2。术语“巯基”是指-sh。术语“羟基”是指-oh。术语“氨基”是指-nh2。术语“氰基”是指-cn。术语“羧基”，表示-c(＝o)oh，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”。术语“羰基”，表示-(c＝o)-，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”。术语“保护基团”或“pg”是指当化合物中其他官能团发生反应的时候，用来阻断或保护特定的功能性的取代基团。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(boc,boc)，苄氧羰基(cbz,cbz)和9-芴甲氧羰基(fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括，但不限于，乙酰基、苯甲酰基、苄基、对甲氧基苄基和硅烷基等。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-ch2ch2so2ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：tw.greene,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,newyork,1991；andp.j.kocienski,protectinggroups,thieme,stuttgart,2005.术语“离去基团”或“lg”是指在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团。常见的离去基团例如但不限于，卤素原子、酯基、磺酸酯基、硝基、叠氮基或羟基等。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。优选地，本发明所述的“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可药典上列举的在动物中、特别是人体中使用的。术语“载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属
技术领域：
：技术人员的已知的(如remington'spharmaceuticalsciences,18thed.mackprintingcompany,1990,pp.1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。术语“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或者其生理学上/药学上可以接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学上/药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、粘合剂、填充剂等辅料，以及抗糖尿病试剂、抗高血糖试剂、抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、抗血小板试剂、抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂等附加治疗剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。术语“x综合症”，也称作代谢综合症的病症、疾病，其疾患详述于johannssonetal.,j.clin.endocrinol.metab.,1997,82,727-734中。本发明所使用的“炎症疾病”、“炎性疾病”或“炎症性疾病”是指由于过度或失控的炎性响应所导致的过度的炎性症状、宿主组织损害或组织功能丧失的任何疾病，紊乱或症状。“炎症疾病”还指受白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性介导的病理学状态。本发明所使用的“炎症”、“炎性”或“炎症性”是指由组织受损或破坏引起的局部保护性响应，它用于破坏、稀释或隔开(隔绝)有害的物质和受损的组织。炎症与白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性有显著的联系。炎症可以产生于病原性生物体和病毒的感染以及非传染性方式，如心肌梗塞或中风后的创伤或再灌注，对外来抗原的免疫应答和自身免疫应答。因此，可以用本发明公开化合物治疗的炎性疾病包括：与特异性防御系统反应以及非特异性防御系统反应相关的疾病。本发明所使用的“过敏”是指产生过敏的任意症状、组织损害或组织功能丧失。如本发明所使用的“关节炎疾病”是指以可归因于各种病因学的关节炎性损伤为特征的任意疾病。如本发明所使用的“皮炎”是指以可归因于各种病因学的皮肤炎症为特征的皮肤疾病的大家族中的任意一种。如本发明所使用的“移植排斥”是指以移植或周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少为特征的对抗移植组织，如器官或细胞(如骨髓)的任意免疫反应。本发明的治疗方法包括用于治疗与炎性细胞活化相关的疾病的方法。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。本发明化合物的描述本发明提供了一类具有较好的抑制vap-1活性的化合物及其药物组合物，本发明所述化合物及其药物组合物可制备用于治疗炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥的药物，尤其是治疗非酒精性脂肪性肝病、糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病神经病或糖尿病黄斑水肿。本发明也提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物制备治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的药物的方法。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具有良好的药理活性，和/或优良的体内代谢动力学性质或体内药效学性质。同时制备方法简单易行，工艺方法稳定，适合工业化生产。因此，本发明提供的化合物相对于目前已有的同类化合物而言，具有更优良的成药性。具体地说：一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(i)所示化合物或式(i)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，其中，-----、环cy、r3、r4、r5、r6、rx、u1、u2、n、m和t具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，----为单键或双键。在一些实施方案中，u1为cr1或n；其中所述r1具有本发明所述的定义。在一些实施方案中，r1为f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷氧基或羟基c1-6烷基。在一些实施方案中，u2为cr2或n；其中所述r2具有本发明所述的定义。在一些实施方案中，r2为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷氧基或羟基c1-6烷基。在一些实施方案中，r3和r4各自独立地为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷氧基或羟基c1-6烷基。在一些实施方案中，r5和r6各自独立地为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基或c3-6环烷基，其中所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基和c3-6环烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、-cooh、-sh、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基或c1-6卤代烷氧基；或r5、r6和与它们相连的碳原子一起，形成c3-6碳环或3-6个原子组成的杂环，其中所述c3-6碳环和3-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、-cooh、-sh、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基或c1-6卤代烷氧基。在一些实施方案中，环cy为c3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、c6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环。在一些实施方案中，各rx独立地为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、-nrcrd、＝o、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、-s(＝o)2re、-s(＝o)re、-sre、-nrfc(＝o)ra、-nrfs(＝o)2re、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-c1-4亚烷基、c6-10芳基、c6-10芳基-c1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-c1-4亚烷基，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-c1-4亚烷基、c6-10芳基、c6-10芳基-c1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-c1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、-cooh、-sh、-c(＝o)nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氨基或c1-6卤代烷氧基；其中所述ra、rb、rc、rd、re和rf具有本发明所述的定义。在一些实施方案中，各ra、rb、rc、rd、re和rf独立地为h、d、c1-6卤代烷基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述c1-6卤代烷基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、oh、-nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6烷氨基；或rc、rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6烷氨基。在一些实施方案中，m为0、1、2、3或4。在一些实施方案中，n为0、1、2、3或4。在一些实施方案中，t为0、1、2、3、4或5。在另一些实施方案中，环cy为c3-6碳环、3-6个原子组成的杂环、c6-10芳环、5-6个原子组成的杂芳环、9个原子组成的杂芳环或10个原子组成的杂芳环。在又一些实施方案中，环cy为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1,3-二氧环戊烷、四氢呋喃、二氢呋喃、四氢噻吩、二氢噻吩、四氢吡喃、二氢吡喃、吡咯烷、二氢吡咯、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、苯、萘、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡嗪、哒嗪、吲哚、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃或苯并噻吩。在另一些实施方案中，各rx独立地为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、-nrcrd、＝o、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、-s(＝o)2re、-s(＝o)re、-sre、-nrfc(＝o)ra、-nrfs(＝o)2re、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷氨基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷基-c1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-c1-2亚烷基、c6-10芳基、c6-10芳基-c1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-c1-2亚烷基，其中所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷氨基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷基-c1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-c1-2亚烷基、c6-10芳基、c6-10芳基-c1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-c1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、-cooh、-sh、-c(＝o)nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氨基或c1-4卤代烷氧基，其中所述ra、rb、rc、rd、re和rf具有本发明所述的定义。在另一些实施方案中，各ra、rb、rc、rd、re和rf独立地为h、d、c1-4卤代烷基、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述c1-4卤代烷基、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷氨基；或rc、rd和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述5-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷氨基。在又一些实施方案中，各rx独立地为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、-nhch3、-n(ch3)2、＝o、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、-c(＝o)och2ch3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)n(ch3)2、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2ch2ch3、-nhc(＝o)ra、-nhs(＝o)2re、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-亚甲基、环丁基-亚甲基、环戊基-亚甲基、环己基-亚甲基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡咯烷基、二氢吡咯基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、苯基-亚甲基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基-亚甲基、吡啶基-亚甲基、嘧啶基-亚甲基、噻唑基-亚甲基、噻吩基-亚甲基、呋喃基-亚甲基、吡唑基-亚甲基、咪唑基-亚甲基、三唑基-亚甲基、四唑基-亚甲基、噁唑基-亚甲基、噁唑基-亚乙基、异噁唑基-亚甲基、噁二唑基-亚甲基、吡嗪基-亚甲基或哒嗪基-亚甲基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-亚甲基、环丁基-亚甲基、环戊基-亚甲基、环己基-亚甲基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡咯烷基、二氢吡咯基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、苯基-亚甲基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基-亚甲基、吡啶基-亚甲基、嘧啶基-亚甲基、噻唑基-亚甲基、噻吩基-亚甲基、呋喃基-亚甲基、吡唑基-亚甲基、咪唑基-亚甲基、三唑基-亚甲基、四唑基-亚甲基、噁唑基-亚甲基、噁唑基-亚乙基、异噁唑基-亚甲基、噁二唑基-亚甲基、吡嗪基-亚甲基和哒嗪基-亚甲基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、-cooh、-sh、-c(＝o)nh2、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基，其中所述ra和re具有本发明所述的定义。在又一些实施方案中，各ra、rb、rc、rd、re和rf独立地为h、d、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、5-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、5-6个原子组成的杂环基、苯基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、oh、nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基；或rc、rd和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述5-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、-cn、-oh、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基。在一些实施方案中，r1为f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氨基、c1-4卤代烷氧基或羟基c1-4烷基。在一些实施方案中，r2为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氨基、c1-4卤代烷氧基或羟基c1-4烷基。在一些实施方案中，r3和r4各自独立地为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氨基、c1-4卤代烷氧基或羟基c1-4烷基。在又一些实施方案中，r1为f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、三氟甲氧基或羟基甲基。在又一些实施方案中，r2为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、三氟甲氧基或羟基甲基。在又一些实施方案中，r3和r4各自独立地为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、三氟甲氧基或羟基甲基。在一些实施方案中，r5和r6各自独立地为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基或c3-6环烷基，其中所述c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基和c3-6环烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、-cooh、-sh、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氨基或c1-4卤代烷氧基；或r5、r6和与它们相连的碳原子一起，形成c3-6碳环或3-6个原子组成的杂环，其中所述c3-6碳环和3-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、-cooh、-sh、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氨基或c1-4卤代烷氧基。在又一些实施方案中，r5和r6各自独立地为h、d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、-cooh、-sh、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基；或r5、r6和与它们相连的碳原子一起，形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1,3-二氧环戊烷、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢噻吩、四氢吡喃、二氢吡喃、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或哌嗪，其中所述环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1,3-二氧环戊烷、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢噻吩、四氢吡喃、二氢吡喃、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和哌嗪各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自d、f、cl、br、i、cn、no2、oh、nh2、-cooh、-sh、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。另一方面，本发明涉及以下其中之一的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物。在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂、媒介物或它们的组合。在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种其他治疗剂。在另一些实施方案中，本发明所述其他治疗剂选自vap-1抑制剂。在另一些实施方案中，本发明所述其他治疗剂为vapaliximab、prx-167700、btt-1023、asp-8232、pxs-4728a或rtu-1096。在另一些实施方案中，本发明所述的药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型。另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于抑制vap-1。另一方面，本发明涉及将本发明所述的化合物或药物组合物用于抑制vap-1。另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或药物组合物抑制vap-1活性的方法，所述方法是给予患者所述化合物或所述药物组合物的有效治疗量。另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于预防、治疗或减轻与vap-1蛋白有关或者由vap-1调节的疾病。另一方面，本发明涉及将本发明所述的化合物或药物组合物用于预防、治疗或减轻与vap-1蛋白有关或者由vap-1调节的疾病。另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或药物组合物预防、治疗或减轻与vap-1蛋白有关或者由vap-1调节的疾病的方法，所述方法是给予患者本发明所述化合物或所述药物组合物的有效治疗量。并且，本发明提供的上述化合物或其药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。施用方式可以为同时、顺序或以一定时间间隔进行。在一些实施方案中，本发明所述的与vap-1蛋白有关或者由vap-1调节的疾病是炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥。在另一些实施方案中，本发明所述炎症疾病和/或炎症相关疾病为关节炎、全身炎性综合征、脓血症、滑膜炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、肝病、呼吸道疾病、眼睛疾病、皮肤疾病或神经炎性疾病。在又一些实施方案中，本发明所述关节炎为骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎或青少年类风湿性关节炎。在又一些实施方案中，本发明所述全身炎性综合征为全身炎性脓毒症。在又一些实施方案中，本发明所述炎症性肠病为过敏性肠病。在又一些实施方案中，本发明所述肝病为肝自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病。还在一些实施方案中，本发明所述所述非酒精性脂肪性肝病为非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病相关隐源型肝硬化或原发性肝癌。在又一些实施方案中，本发明所述呼吸道疾病为哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺部炎症、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎或支气管扩张。在又一些实施方案中，本发明所述眼睛疾病为眼色素层炎、虹膜炎、视网膜炎、自身免疫性眼炎症、血管生成和/或淋巴生成引起的炎症或黄斑变性。在又一些实施方案中，本发明所述皮肤疾病为接触性皮炎、皮肤炎症、牛皮癣或湿疹。在又一些实施方案中，本发明所述神经炎性疾病为帕金森病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、多发性硬化或慢性多发性硬化。在另一些实施方案中，本发明所述糖尿病和/或糖尿病相关疾病为ⅰ型糖尿病、ⅱ型糖尿病、x综合征、糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病神经病或糖尿病黄斑水肿。在另一些实施方案中，本发明所述缺血性疾病为中风和/或其并发症、心肌梗死和/或其并发症或中风后炎症细胞对组织的破坏。在另一些实施方案中，本发明所述纤维化为肝纤维化、囊性纤维化、肾纤维化、特发性肺纤维化或放射性诱导的纤维化。在另一些实施方案中，本发明所述血管疾病为动脉粥样硬化、慢性心力衰竭或充血性心力衰竭。在一些实施方案中，本发明所述疾病是癌症。在另一些实施方案中，本发明所述癌症为黑色素瘤和淋巴瘤。实施治疗、预防或延缓等作用所需的化合物或药物组合物的剂量通常取决于施用的具体化合物、患者、具体疾病或病症及其严重程度、给药途径和频率等，并且需要由主治医师根据具体情况判定。例如，在通过经静脉途径施用本发明提供的化合物或药物组合物时，可以每周一次甚至以更长时间间隔进行施用。除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(i)所示化合物的中间体或式(i)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。本发明的化合物的组合物、制剂和给药本发明涉及一种药物组合物，其包括本发明所述化合物或实施例中所示结构的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物及药学上可接受的盐或它们的前药。所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂、媒介物或它们的组合，以及任选地、其它的治疗和/或预防成分。在一些实施方案，所述药物组合物包含有效量的至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂或媒介物。本发明的药物组合物中化合物的量能有效地可探测地抑制生物标本或患者体内的vap-1的活性。本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或它的残留物。像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，媒介物或它们的组合，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：inremington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition,2005,ed.d.b.troy,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,eds.j.swarbrickandj.c.boylan,1988-1999,marceldekker,newyork,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如吐温80、磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠或锌盐)、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羊毛脂、糖类(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素)、粉状黄蓍胶、麦芽、凝胶、滑石、赋形剂(例如可可油和栓剂蜡)、油(例如花生油、棉花子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、乙二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、酯(例如油酸乙酯和十二酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)、褐藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液(ringer'ssolution)、乙醇和磷酸盐缓冲液以及其它无毒相容性滑润剂(例如硫酸月桂酯钠和硬脂酸镁)以及根据配制人的判断着色剂、防粘剂、涂层剂、甜味剂和增香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。本发明的化合物或组合物可以通过任何合适方式给药，可根据疾病的严重程度经口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如同通过粉剂、药膏或滴剂)或喷鼻剂等向人或其它动物施用以上所述化合物和药学上可接受的组合物。供口服的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微型乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可能含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉花子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物也可包括佐剂，例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和增香剂。可根据已知技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射水或油悬浮剂。无菌可注射制剂也可能是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮剂或乳剂，例如1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，按照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何无味的不挥发性油，包括合成的单酸甘油脂或甘油二酯。另外，脂肪酸，例如十八烯酸，用于制备注射剂。例如，可通过细菌保留过滤器过滤或通过加入呈无菌固体组合物形式，使用之前可溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的杀菌剂为可注射制剂灭菌。为延长本发明所述化合物或组合物的作用，常常希望减缓化合物由皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液实现，因为化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和晶形。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中实现延迟吸收经肠胃外施用的化合物。或者，通过在生物可降解的聚合物例如聚交酯-聚羟基乙酸中形成化合物的微胶囊矩阵制成可注射的储存形式，根据化合物与聚合物之比和采用的特殊聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。也可通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微型乳剂中制备可注射的储存制剂。经直肠或阴道施用的组合物特别是可通过混合本发明所述化合物和适合的非刺激性赋形剂或载体，例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡制备的栓剂，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并因此在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这种固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂--琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酯钠及其混合物。在为胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。也可使用如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等赋形剂将相似类型的固体组合物用作软和硬凝胶胶囊中的填料。可用包衣和壳，例如肠溶衣和制药领域众所周知的其它包衣制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质，以致任选地以延迟方式仅释放活性成分，或优选地，在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。活性化合物也可呈现具有一种或多种上述赋形剂的微密封形式。在这种固体剂型中，活性化合物可能混有至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉。一般地，这种剂型也可能包含除惰性稀释剂外的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片辅助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。它们可任选含有乳浊剂并且还可具有组合物的性质，以致任选地以延迟方式仅释放活性成分，或优选地，在肠道的某一部分释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。本发明所述化合物的局部或经皮施用剂型包括药膏、软膏、乳膏、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂。眼科制剂、耳滴剂和眼药水也被考虑到本发明的范围之内。另外，本发明考虑到具有提供控制化合物向身体递送的附加优点的皮肤贴片的用途。可通过将化合物溶解或分散于恰当介质中制成这种剂型。吸收促进剂也可用于提高化合物通过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中控制速率。也可经口、肠胃外，通过吸入喷剂经局部、直肠、鼻、口腔、阴道或通过植入药盒施用本发明所述的组合物。如本发明使用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。特别地，经口、腹膜内或静脉内施用组合物。本发明所述组合物的无菌可注射形式可为水或油悬浮液。这些悬浮液可跟进本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂制备。另外，按照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何无味的不挥发性油，包括合成的单酸甘油脂或甘油二酯。另外，正如尤其呈聚氧乙烯化形式的天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，脂肪酸例如十八烯酸及其甘油酯衍生物用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液也可能含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮液)中常用的类似分散剂。其它常用表面活性剂，例如tweens、spans和在生产药学上可接受的固体、液体或其它剂型中常用的其它乳化剂或生物利用率增强剂也可用于配制的目的。可以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液，口服本发明所述药物组合物。在为供口服片剂的情况下，常用载体包括但不限于乳糖和淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。为了以胶囊形式口服，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服需要水悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。若需要，还可加入某些甜味剂、增味剂或着色剂。或者，可以供直肠使用的栓剂形式施用本发明所述的药物组合物。可通过混合试剂和非刺激性赋形剂制备这些药物组合物。这种物质包括但不限于可可油、蜂蜡和聚乙二醇。尤其是当治疗目标包括局部滴施易于接近的区域或器官，包括眼部、皮肤或低位肠道疾病时，还可局部施用本发明所述的药物组合物。易于为这些区域或器官的每一个制备适合的局部制剂。以直肠栓剂制剂(见上文)或适合的灌肠剂制剂可实现对低位肠道的局部滴施。也可使用局部皮肤贴片。对于局部滴施而言，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的适合药膏。适于局部滴施本发明的化合物的载体包括但不限于矿物油、凡士林油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适合洗剂或乳膏。适合的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。为了眼科使用，可用或不用防腐剂例如苯扎氯铵，将药物组合物配制为在等渗ph调节无菌盐水中的微粉化悬浮液，或特别是等渗ph调节无菌盐水中的溶液。或者，为了眼科使用，可将药物组合物配制为药膏，例如凡士林。也可通过鼻用气化喷雾剂或吸入施用药物组合物。根据制药领域中众所周知的技术制备这种组合物并且采用苯甲醇和其它适合的防腐剂、提高生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成盐水中的溶液。可将用于本发明的方法的化合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”指适合作为受治疗者的单位剂量的物理分立单位，每单位含有经计算产生预期疗效的预定量的活性物质，任选地与适合的药物载体结合。单位剂型可作单次日剂量或多次日剂量(例如，每日约1-4次或更多次)的其中一次。当使用多次日剂量时，对于每次剂量的单位剂型可相同或不同。本发明化合物及组合物的用途本发明涉及本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于抑制vap-1，或所述药物用于预防、治疗或减轻与vap-1蛋白有关或者由vap-1调节的疾病。本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或药物组合物来抑制vap-1活性的方法，或预防、治疗或减轻与vap-1蛋白有关或者由vap-1调节的疾病的方法；所述方法是给予有需要的个体所述化合物或所述药物组合物的有效治疗量。并且，本发明提供的上述化合物或其药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。施用方式可以为同时、顺序或以一定时间间隔进行。本发明涉及将本发明所述的化合物或药物组合物用于抑制vap-1活性的方法，或预防、治疗或减轻与vap-1蛋白有关或者由vap-1调节的疾病。本发明所述与vap-1蛋白有关或者由vap-1调节的疾病是炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥。本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。本发明的化合物或药学上可接受的药物组合物的“有效量”、“有效治疗量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。本发明的化合物或药学上可接受的药物组合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如，每天服用的剂量约在0.1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。根据本发明的方法、化合物和药物组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式等。本发明的化合物或药物组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。一般合成和检测方法为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(i)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的药物除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。化合物的结构是通过核磁共振(1h-nmr、13c-nmr或/和19f-nmr)来确定的。1h-nmr、13c-nmr、19f-nmr化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1h-nmr、13c-nmr、19f-nmr的测定是用brukerultrashield-400核磁共振谱仪和brukeravanceiiihd600核磁共振谱仪，测定溶剂为氘代氯仿(cdcl3)、氘代甲醇(cd3od或meoh-d4)或者氘代二甲基亚砜(dmso-d6)。用tms(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet,单峰)，d(doublet,双峰)，t(triplet,三重峰)，m(multiplet,多重峰)，br(broadened,宽峰)，dd(doubletofdoublets,双二重峰)，dt(doubletoftriplets,双三重峰)，td(tripletofdoublets,三双重峰)，brs(broadenedsinglet,宽单峰)。偶合常数j，单位用赫兹(hz)表示。制备纯化或制备拆分一般使用novaseppump250高效液相色谱仪。lc-ms的测定用agilen-6120quadrupolelc/ms质谱仪。柱层析一般使用青岛海洋化工300目～400目硅胶为载体。本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到得，购买自上海韶远公司(shanghaiaccelacompany)、安耐吉公司(energycompany)、百灵威公司(j&k)、天津阿法埃莎公司(alfacompany)等公司，或者可以采用或者按照本领域已知的方法来合成。氮气氛围是指反应瓶连接一个约1l容积的氮气气球或钢釜；氢气氛围是指反应瓶连接一个约1l容积的氢气气球或者是一个约1l容积的不锈钢高压反应釜；实施例中若无特殊说明，溶液是指水溶液；实施例中若无特殊说明，反应温度为室温；实施例中若无特殊说明，室温为20℃～30℃。实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(tlc)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，二氯甲烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。柱层析的洗脱剂的体系包括：a：石油醚和乙酸乙酯体系，b：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，c：二氯甲烷和甲醇体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。hplc是指高效液相色谱；hplc的测定使用安捷伦1260高压液相色谱仪(eclipseplusc184.6×150mm3.5um色谱柱)；hplc测试条件：柱温：30℃pda：210nm，254nm流动相：a相：0.1％磷酸钾b相：乙腈流速：1.0ml/min流动相梯度如表a所示：表a时间(min)流动相a的梯度流动相b的梯度090％10％5-870％30％12-1880％20％18.1-2290％10％生物测试试验中的分析用的lc/ms/ms系统包括agilent1200系列真空脱气炉，二元注射泵，孔板自动采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离源(esi)的agilentg6430三级四级杆质谱仪。定量分析在mrm模式下进行，mrm转换的参数如表b所示：表b分析使用agilentxdb-c18，2.1×30mm，3.5μm柱，注入5μl样品。分析条件：流动相为0.1％的甲酸水溶液(a)和0.1％的甲酸甲醇溶液(b)。流速为0.4ml/min。流动相梯度如表c所示：表c时间流动相b的梯度0.5min5％1.0min95％2.2min95％2.3min5％5.0min终止此外，用于分析的还有agilent6330系列lc/ms/ms光谱仪，配备有g1312a二元注射泵，g1367a自动采样器和g1314cuv检测器；lc/ms/ms光谱仪采用esi放射源。使用标准液对每一个分析物进行合适的阳离子模型处理和mrm转换进行最佳的分析。在分析期间使用capcellmp-c18柱，规格为：100×4.6mmi.d.,5μm(phenomenex,torrance,california,usa)。流动相是5mm醋酸铵，0.1％甲醇水溶液(a)：5mm醋酸铵，0.1％甲醇乙腈溶液(b)(70/30,v/v)；流速为0.6ml/min；柱温保持在室温；注入20μl样品。下面简写词的使用贯穿本发明：dmso-d6：氘代二甲基亚砜；dcm：二氯甲烷；cdcl3：氘代氯仿；cd3od：氘代甲醇；tbs：叔丁基二甲基硅基；boc,boc：叔丁基羰基；ph：苯基；ts：对甲苯磺酰基；％wt,mass％：重量百分比；ml：毫升；μl：微升；mol/l：摩尔/每升；mol：摩尔；mmol：毫摩尔；g：克；h：小时；h2：氢气；min：分钟；n2：氮气；mpa：兆帕；atm：标准大气压；bn：苄基。一般合成方法制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案1～3所示。除非另外说明，------、u1、环cy、rx、n、m和t具有如本发明所述的定义，x为卤素；pg为羟基保护基。合成方案1：具有如通式(i-a)所示结构的化合物可以通过合成方案1描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。化合物(i-a)或化合物(i-a)的盐与化合物(i-c)发生反应，得到化合物(i-d)；化合物(i-d)脱除羟基保护基，得到化合物(i-e)；或者，化合物(i-a)或化合物(i-a)的盐与化合物(i-b)反应，直接得到化合物(i-e)；化合物(i-e)先与二羰基咪唑反应后，再与合适的胍盐(如，碳酸胍)反应，得到通式(i-a)所示的目标化合物。合成方案2：具有如通式(i-b)所示结构的化合物可以通过合成方案2描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。化合物(i-f)与化合物(i-b)发生反应，得到化合物(i-g)；化合物(i-g)脱除氨基保护基boc，得到化合物(i-h)，任选地可进一步形成化合物(i-h)的盐(如盐酸盐)；化合物(i-h)或化合物(i-h)的盐与rx-x反应，得到化合物(i-i)；化合物(i-i)先与二羰基咪唑反应后，再与合适的胍盐(如，碳酸胍)反应，得到通式(i-b)所示的目标化合物。合成方案3：具有如通式(i-b)所示结构的化合物也可以通过合成方案3描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。化合物(i-f)与化合物(i-c)发生反应，得到化合物(i-j)；化合物(i-j)脱除氨基保护基boc，得到化合物(i-k)，任选地可进一步形成化合物(i-k)的盐(如盐酸盐)；化合物(i-k)或化合物(i-k)的盐与rx-x反应，得到化合物(i-l)；化合物(i-l)脱除羟基保护基pg，得到化合物(i-i)；化合物(i-i)先与二羰基咪唑反应后，再与合适的胍盐(如，碳酸胍)反应，得到通式(i-b)所示的目标化合物。具体实施方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例实施例1[2-(1,3-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-3-氟-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯(化合物1)步骤1)叔丁基-[[2-(1,3-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-3-氟-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷1b将2,3-二氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡啶二盐酸盐(1.0g,5.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.47g,0.50mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(0.25g,0.50mmol)、叔丁醇钠(1.99g,20.1mmol)和叔丁基-[(2-氯-3-氟-4-吡啶基)甲氧基]-二甲基-硅烷1a(1.38g,5.00mmol)溶于甲苯(15ml)和甲醇(5ml)的混合溶液，置换氮气保护，100℃反应24小时。反应液过滤，滤液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/4]纯化，得到标题化合物1b(76mg,产率4.0％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:360.3[m+h]+。步骤2)[2-(1,3-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-3-氟-4-吡啶基]甲醇1c将叔丁基-[[2-(1,3-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-3-氟-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷1b(0.098g,0.27mmol)溶于四氢呋喃(4ml)，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.6ml,1.0mol/l)，室温反应2小时。加水(6ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(6ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(4ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝4/1]纯化，得到标题化合物1c(66mg,产率99％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:246.2[m+h]+。步骤3)[2-(1,3-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-3-氟-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯1将[2-(1,3-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-3-氟-4-吡啶基]甲醇1c(66mg,0.27mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(6ml)，加入二羰基咪唑(0.12g,0.70mmol)，氮气保护，室温反应5小时，加入碳酸胍(0.13g,1.1mmol)，继续反应16小时。加水(6ml)淬灭反应，用二氯甲烷/甲醇(v/v＝10/1,10ml×5)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1]纯化，得到标题化合物1(46mg,产率52％,hplc纯度:90.28％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:331.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)8.64(s,1h),8.50(s,1h),7.95(s,1h),7.47(s,1h),7.10(s,4h),6.67(s,1h),5.04(s,2h),4.98(s,4h)。实施例2[4-氰基-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-氟-苯基]甲基n-脒基氨基甲酸酯(化合物2)步骤1)2-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈2b将1,2,3,4-四氢异喹啉(0.16g,1.18mmol)和2,3-二氟-4-(羟甲基)苯甲腈2a(0.10g,0.60mmol)溶于二甲基亚砜(4ml)，升温至110℃搅拌24小时。加水(10ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(40ml×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(30ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝4/1]纯化，得到标题化合物2b(0.10g,产率59％)，为黄色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:283.2[m+h]+。步骤2)[4-氰基-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-氟-苯基]甲基n-脒基氨基甲酸酯2将2-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈2b(0.10g,0.35mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(6ml)，加入羰基二咪唑(0.15g,0.92mmol)，氮气保护下室温反应5小时，加入碳酸胍(0.17g,1.41mmol)继续搅拌18小时。加入水(20ml)，用乙酸乙酯(40ml×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[100％乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物2(0.11g,产率85％,hplc纯度:94.82％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:368.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)7.65(dd,j＝42.2,28.0hz,2h),7.38(d,j＝7.3hz,1h),7.18(d,j＝6.4hz,5h),7.13(s,1h),7.02(s,1h),5.05(s,2h),4.45(s,2h),3.54(s,2h),2.97(s,2h)。实施例3[3-氟-2-(2-甲基-4,6-二氢吡咯[3,4-d]噁唑-5-基)-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯(化合物3)步骤1)3-氨基-4-羟基-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯3b将氨水(66ml,33％wt)加入3-n-叔丁氧羰基-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷3a(10.0g,54.0mmol)中，70℃封管反应。反应液浓缩，得到标题化合物3b(10.9g,产率100％)，为黄色粘稠物。ms(esi,pos.ion)m/z:147.2[m-55]+。步骤2)3-乙酰胺基-4-羟基-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯3c0℃下，将乙酸酐(1.0ml,16mmol)滴入3-氨基-4-羟基-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯3b(3.00g,15mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，室温反应4小时。反应液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[100％乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物3c(3.00g,产率83％)，为白色泡沫状固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)8.01(d,j＝6.3hz,1h),5.28(s,1h),3.93(s,2h),3.36(dd,j＝11.5,6.7hz,2h),3.09(dd,j＝21.4,10.5hz,2h),1.81(s,3h),1.40(s,9h)。步骤3)3-乙酰胺基-4-氧代-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯3d0℃下，将戴斯马丁氧化剂(28g,66mmol)加入到3-乙酰胺基-4-羟基-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯3c(9.2g,38mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，室温反应2小时。反应液过滤，滤液浓缩，所得残余物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物3d(5.0g,产率55％)，为浅黄色油状物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)8.41(d,j＝6.9hz,1h),4.27(s,1h),3.99(t,j＝10.2hz,1h),3.85(d,j＝18.5hz,1h),1.84(s,3h),1.42(s,9h)。步骤4)2-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噁唑-5-甲酸叔丁酯3e将三乙胺(19ml,136mmol)滴加入三苯基膦(18g,68.3mmol)、六氯乙烷(14g,58.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，加入3-乙酰胺基-4-氧代-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯3d(5.5g,23mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液，室温反应21小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭反应，用二氯甲烷(100ml)萃取，有机相浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物3e(1.75g,产率34％)，为类白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:247.9[m+na]+；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm)4.41(d,j＝18.2hz,2h),4.27-4.19(m,2h),2.46(s,3h),1.45(s,9h)。步骤5)2-甲基-5,6-二氢-4h-吡咯并[3,4-d]噁唑盐酸盐3f0℃下，将氯化氢乙酸乙酯溶液(15ml,2.0mol/l)加入到2-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噁唑-5-甲酸叔丁酯3e(1.65g,7.36mmol)中，室温反应1小时。反应液浓缩，所得残留物加入乙酸乙酯(10ml)搅拌2分钟，静置除去上清液，所得残留物浓缩，得到标题化合物3f(0.72g,产率61％)，为类白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:125.2[m+h]+。步骤6)叔丁基-[[3-氟-2-(2-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷3g将2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(0.21g,0.42mmol)、叔丁醇钠(1.65g,16.7mmol)、2-甲基-5,6-二氢-4h-吡咯并[3,4-d]噁唑盐酸盐3f(0.67g,4.18mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0.40g,0.42mmol)和叔丁基-[(2-氯-3-氟-4-吡啶基)甲氧基]-二甲基-硅烷1a(1.27g,4.60mmol)溶于甲苯(52ml)和甲醇(13ml)的混合溶液，110℃反应17小时。反应液冷却至室温，加入水(30ml)淬灭，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/4]纯化，得到标题化合物3g(0.19g,产率13％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:364.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)7.95(d,j＝4.9hz,1h),6.76(t,j＝4.5hz,1h),4.77(s,4h),4.60(s,2h),2.49(s,3h),0.92(s,9h),0.11(s,6h)。步骤7)[3-氟-2-(2-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-4-吡啶基]甲醇3h0℃下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.52ml,1.0mol/l)滴加入叔丁基-[[3-氟-2-(2-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷3g(0.19g,0.52mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，反应30分钟。加入水(10ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物3h(91mg,产率70％)，为白色固体。步骤8)[3-氟-2-(2-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯3将n,n'-羰基二咪唑(0.13g,0.80mmol)加入到[3-氟-2-(2-甲基-4,6-二氢吡咯[3,4-d]噁唑-5-基)-4-吡啶]甲醇3h(77mg,0.31mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中，反应3小时，加入碳酸胍(0.15g,1.2mmol)反应5小时。加入水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝12/1]纯化，得到标题化合物3(66mg,产率64％,hplc纯度:99.13％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:335.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)7.92(d,j＝4.9hz,1h),6.66(t,j＝4.4hz,1h),5.02(s,2h),4.77(s,2h),4.61(s,2h),2.50(s,3h)。实施例4[3-氟-2-(2-苯基-4,6-二氢吡咯[3,4-d]噁唑-5-基)-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯(化合物4)步骤1)3-苯甲酰胺-4-羟基-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯4a0℃下，将苯甲酰氯(4.2ml,36mmol)滴入3-氨基-4-羟基-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯3b(7.00g,35mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中，室温反应1.5小时。反应液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物4a(6.10g,产率58％)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)8.47(d,j＝6.5hz,1h),7.85(d,j＝7.5hz,2h),7.53(t,j＝7.2hz,1h),7.46(t,j＝7.4hz,2h),5.35(d,j＝3.1hz,1h),4.16(d,j＝30.3hz,2h),3.67-3.47(m,2h),3.29-3.11(m,2h),1.41(s,9h)。步骤2)3-苯甲酰胺-4-氧代-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯4b0℃下，将戴斯马丁氧化剂(6.3g,15mmol)加入到3-苯甲酰胺-4-羟基-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯4a(3.0g,9.8mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，室温反应3小时。将反应液过滤，往滤液中加入饱和亚硫酸钠溶液(100ml)，用饱和碳酸氢钠溶液调节ph至7，用二氯甲烷(150ml×2)萃取，合并有机相，浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝6/1]纯化，得到标题化合物4b(2.5g,产率84％)，为白色固体。步骤3)2-苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噁唑-5-甲酸叔丁酯4c将三乙胺(7ml,50mmol)滴加入三苯基膦(6.50g,24.7mmol)和六氯乙烷(4.91g,58.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，加入3-苯甲酰胺-4-氧代-四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯4b(2.5g,8.22mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，室温反应22小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用二氯甲烷(80ml)萃取，有机相浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物4c(1.5g,产率64％)，为类白色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)7.97(d,j＝4.2hz,2h),7.60-7.49(m,3h),4.54(d,j＝11.3hz,2h),4.43-4.26(m,2h),1.47(s,9h)。步骤4)2-苯基-5,6-二氢-4h-吡咯并[3,4-d]噁唑盐酸盐4d0℃下，将氯化氢乙酸乙酯溶液(31ml,2.0mol/l)加入到2-苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噁唑-5-甲酸叔丁酯4c(1.80g,6.3mmol)中，室温反应5小时。将反应液浓缩，所得残留物加入乙酸乙酯(30ml)搅拌2分钟，静置除去上清液，所得残留物浓缩，得到标题化合物4d(1.30g,产率93％)，为类白色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.95(s,2h),7.98(d,j＝3.4hz,2h),7.57(s,3h),4.48(s,2h),4.29(s,2h)。步骤5)叔丁基-[[3-氟-2-(2-苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷4e将2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(0.10g,0.21mmol)、叔丁醇钠(0.82g,8.3mmol)、2-苯基-5,6-二氢-4h-吡咯并[3,4-d]噁唑盐酸盐4d(0.46g,2.1mmol)、三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0.20g,0.21mmol)和叔丁基-[(2-氯-3-氟-4-吡啶基)甲氧基]-二甲基-硅烷1a(0.63g,2.3mmol)溶于甲苯(40ml)和甲醇(10ml)的混合溶液，110℃反应15小时。反应液冷却至室温，加入水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(80ml×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2]纯化，得到标题化合物4e(215mg,产率24％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:426.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)8.04-7.97(m,3h),7.56(d,j＝5.3hz,3h),6.79(t,j＝4.6hz,1h),4.89(s,2h),4.79(s,2h),4.73(s,2h),0.93(s,9h),0.12(s,6h)。步骤6)[3-氟-2-(2-苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-4-吡啶基]甲醇4f0℃下，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.47ml,1.0mol/l)滴加入叔丁基-[[3-氟-2-(2-苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷4e(0.20g,0.47mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，反应1小时。加入水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物4f(89mg,产率61％)，为白色固体。步骤7)[3-氟-2-(2-苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噁唑-5-基)-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯4将n,n'-羰基二咪唑(0.12g,0.71mmol)加入到[3-氟-2-(2-苯基-4,6-二氢吡咯[3,4-d]噁唑-5-基)-4-吡啶]甲醇4f(85mg,0.27mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，反应5小时，加入碳酸胍(0.13g,1.1mmol)反应16小时。加入水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(60ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝12/1]纯化，得到标题化合物4(70mg,产率65％,hplc纯度:91.17％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:397.2[m+h]+；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm)8.02(d,j＝6.3hz,2h),7.95(d,j＝4.8hz,1h),7.56(d,j＝6.7hz,3h),6.68(t,j＝4.2hz,1h),5.04(s,2h),4.91(s,2h),4.74(s,2h)。实施例52-[4-(脒基氨基甲酸酯基氧甲基)-3-氟-2-吡啶基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸甲酯(化合物5)步骤1)(2,3-二氟-4-吡啶基)甲醇5b将2,3-二氟吡啶-4-羧酸5a(5.0g,31.4mmol)溶于四氢呋喃(30ml)，缓慢滴加硼烷四氢呋喃络合物(79ml,1.0mol/l)，60℃反应6小时。将反应液倒入冰水(30g)中淬灭，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝4/1]纯化，得到标题化合物5b(4.14g,产率91％)，为白色固体。步骤2)2-[3-氟-4-(羟甲基)-2-吡啶基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯5c将2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(3.9g,18.5mmol)和(2,3-二氟-4-吡啶基)甲醇5b(2.7g,19mmol)溶于二甲基亚砜(30ml)，氮气保护，110℃反应24小时。反应液冷却至室温，加入水(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(100ml×5)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3]纯化，得到标题化合物5c(5.07g,产率81％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:338.2[m+h]+。步骤3)2-[4-(苄基氧甲基)-3-氟-2-吡啶基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯5d将2-[3-氟-4-(羟甲基)-2-吡啶基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯5c(3.2g,9.5mmol)溶于四氢呋喃(40ml)，0℃下加入氢化钠(0.57g,14mmol,60％wt)，反应30分钟，加入溴化苄(1.4ml,11mmol)，室温反应4小时。向反应液中加入冰水(20g)淬灭，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(20ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/4]纯化，得到标题化合物5d(2.81g,产率69％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:428.2[m+h]+。步骤4)5-[4-(苄基氧甲基)-3-氟-2-吡啶基]-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯5e将2-[4-(苄基氧甲基)-3-氟-2-吡啶基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯5d(0.60g,1.4mmol)溶于乙酸乙酯(6ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(20ml,2.0mol/l)，室温反应2小时。将反应液浓缩，用饱和碳酸钾溶液调节ph＝8，用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到标题化合物5e(0.46g,产率99％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:328.3[m+h]+。步骤5)2-[4-(苄基氧甲基)-3-氟-2-吡啶基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸甲酯5f将5-[4-(苄基氧甲基)-3-氟-2-吡啶基]-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯5e(0.46g,1.4mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，0℃下加入4-二甲氨基吡啶(17mg,0.14mmol)、三乙胺(0.6ml,4mmol)和氯甲酸甲酯(0.27g,2.8mmol)，室温反应16小时。加水(20ml)淬灭反应，用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(20ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3]纯化，得到标题化合物5f(0.52g,产率96％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:386.1[m+h]+。步骤6)2-[3-氟-4-(羟甲基)-2-吡啶基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸甲酯5g将2-[4-(苄基氧甲基)-3-氟-2-吡啶基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸甲酯5f(0.54g,1.4mmol)溶于甲醇(6ml)，加入10％钯/碳(60mg)，置换氢气，80℃氢化反应48小时。反应液过滤，滤液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物5g(33mg,8％)，为无色油状物。ms(esi,pos.ion)m/z:296.0[m+h]+。步骤7)2-[4-(脒基氨基甲酸酯基氧甲基)-3-氟-2-吡啶基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸甲酯5将2-[3-氟-4-(羟甲基)-2-吡啶基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸甲酯5g(55mg,0.19mmol)，溶于n,n-二甲基甲酰胺(4ml)，加入羰基二咪唑(0.08g,0.48mmol)，氮气保护，室温反应5小时，加入碳酸胍(0.09g,0.75mmol)，继续反应16小时。加入水(4ml)淬灭反应，用乙酸乙酯/甲醇(v/v＝10/1,10ml×5)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1]纯化，得到标题化合物5(63mg,产率89％,hplc纯度:84.49％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:381.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)7.85(s,1h),7.35(d,j＝254.3hz,4h),6.59(s,1h),4.98(s,2h),3.76(s,2h),3.58(s,3h),3.45(s,2h),3.23(s,2h),2.94(s,2h),1.91(s,2h)。实施例6[3-氟-2-[2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯(化合物6)步骤1)2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯6b氮气保护下，将5-溴-2-甲氧基-嘧啶6a(2.00g,10.4mmol)溶于甲苯(40ml)，加入2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(2.27g,10.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.49g,0.52mmol)、s-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.66g,1.0mmol)和碳酸铯(5.17g,15.5mmol)，100℃反应24小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液加入乙酸乙酯(100ml)，用饱和氯化钠溶液(30ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2]纯化，得到标题化合物6b(2.7g,产率81％)，为黄色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:321.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.91(s,2h),3.96(s,3h),3.68(s,2h),3.54-3.45(m,2h),3.43-3.14(m,5h),3.04(s,2h),1.47(s,9h)。步骤2)5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐6c将2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯6b(2.2g,6.9mmol)溶于甲醇(10ml)，加入氯化氢的甲醇溶液(20ml,4.0ml/l)，室温反应4小时。反应液浓缩，得到标题化合物6c(1.8g,产率100％)，为黄色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:221.1[m-cl]+。步骤3)叔丁基-[[3-氟-2-[2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基硅烷6d将5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐6d(1.8g,7.0mmol)、s-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.34g,0.69mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.33g,0.35mmol)、叔丁基-[(2-氯-3-氟-4-吡啶基)甲氧基]-二甲基硅烷(1.9g,6.9mmol)和叔丁醇钠(2.8g,28mmol)溶于甲苯(50ml)，氮气保护下，100℃反应24小时。反应液过滤，滤液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3]纯化，得到标题化合物6d(0.69g,产率22％)，为黄色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:460.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.93(s,3h),6.80(t,j＝4.6hz,1h),4.76(s,2h),3.95(s,3h),3.93-3.85(m,2h),3.64(d,j＝10.8hz,2h),3.55(dd,j＝8.9,7.3hz,2h),3.26(dd,j＝9.2,3.5hz,2h),3.19-3.07(m,2h),0.95(s,9h),0.12(s,6h)。步骤4)[3-氟-2-[2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-4-吡啶基]甲醇6e将叔丁基-[[3-氟-2-[2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基硅烷6d(0.69g,1.51mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(3ml,3.0mmol,1.0mol/l)，室温反应1小时。加入乙酸乙酯(100ml)稀释，用饱和氯化钠溶液(30ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液，得标题化合物6g(414mg,产率79％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:364.1[m+h]+。步骤5)[3-氟-2-[2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯6将[3-氟-2-[2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-4-吡啶基]甲醇6e(0.41g,1.2mmol)，溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)，加入羰基二咪唑(0.52g,3.11mmol)，氮气保护下室温搅拌2小时。加入碳酸胍(0.58g,4.79mmol)，继续室温搅拌16小时。加入水(50ml)，用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1]纯化，得到标题化合物6(0.52g,产率99％,hplc纯度:95.65％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:431.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)8.01(s,2h),7.94-7.84(m,2h),7.13(s,2h),6.62(t,j＝4.6hz,1h),5.04(s,2h),3.81(s,3h),3.52(d,j＝10.8hz,2h),3.46(dd,j＝9.3,7.1hz,2h),3.23(dd,j＝9.6,3.1hz,2h),3.09(s,2h),1.99(s,1h),1.91(s,1h)。实施例7[4-氰基-3-[2-(3-苯腈)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-2-氟-苯基]甲基n-脒基氨基甲酸酯(化合物7)步骤1)2-[6-氰基-2-氟-3-(羟甲基)苯基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯7a将2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(0.60g,2.8mmol)和2,3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈2a(0.48g,2.8mmol)溶于二甲基亚砜(8ml)，110℃反应24小时。反应液冷却至室温，加入水(30ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/4]纯化，得到标题化合物7a(0.82g,产率80％)，为黄色油状物。ms(esi,pos.ion)m/z:384.3[m+na]+；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm)7.41(d,j＝8.1hz,1h),7.09-6.94(m,1h),5.42(t,j＝5.8hz,1h),4.54(d,j＝5.7hz,2h),3.77(t,j＝7.5hz,2h),3.54(s,2h),3.47(d,j＝9.7hz,2h),3.20(dd,j＝11.1,4.0hz,2h),2.93(s,2h),1.40(s,9h)。步骤2)2-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈盐酸盐7b将2-[6-氰基-2-氟-3-(羟甲基)苯基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯7a(0.82g,2.27mmol)溶于乙酸乙酯(2ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(20ml,2mol/l)，室温反应30分钟。将反应液浓缩，加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)，用氢氧化钠溶液(2mol/l)调节ph＝10，用乙酸乙酯(30ml×5)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到标题化合物7b(0.59g,产率100％)，为黄色油状物。ms(esi,pos.ion)m/z:262.2[m+h]+。步骤3)2-[2-(3-苯腈)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈7c将2-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈盐酸盐7b(0.59g,2.27mmol)和3-氟苯腈(0.56g,4.53mmol)溶于二甲基亚砜(8ml)，110℃反应24小时。加入水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(40ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/4]纯化，得到标题化合物7c(104mg,产率13％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:363.1[m+h]+。步骤4)[4-氰基-3-[2-(3-苯腈)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-2-氟-苯基]甲基n-脒基氨基甲酸酯7将2-[2-(3-苯腈)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈7c(0.10g,0.29mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(6ml)，加入羰基二咪唑(0.12g,0.74mmol)，氮气保护下室温反应5小时，加入碳酸胍(0.14g,1.15mmol)继续搅拌18小时。加入水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(40ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(20ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[100％乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物7(0.12g,产率90％,hplc纯度:86.53％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:448.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)7.64(s,2h),7.44-7.31(m,2h),7.02(s,5h),6.94-6.88(m,3h),4.99(s,2h),3.88(s,2h),3.55(d,j＝7.1hz,4h),3.26(d,j＝7.1hz,2h),3.11(s,2h)。实施例8[2-[2-(3-苯腈)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-3-氟-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯(化合物8)步骤1)2-(3-苯腈)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯8b将3-氟苯腈8a(33.8g,274mmol)和2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(20g,91.4mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(200ml)，110℃反应24小时。加入水(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(300ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/4]纯化，得到标题化合物8b(2.33g,产率8％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:314.2[m+h]+。步骤2)3-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)苯甲腈盐酸盐8c将2-(3-苯腈)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯8b(1.0g,3.19mmol)溶于乙酸乙酯(1ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(10ml,2.0mol/l)，室温反应1小时。将反应液浓缩，得到标题化合物8c(0.80g,产率100％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:214.2[m-cl]+。步骤3)3-[5-[4-[[叔丁基(二甲基)甲基硅烷]氧甲基]-3-氟-2-吡啶基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯甲腈8d将叔丁基-[(2-氯-3-氟-4-吡啶基)甲氧基]-二甲基硅烷(0.97g,3.5mmol)、3-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)苯甲腈盐酸盐8c(0.80g,3.2mmol)、叔丁醇钠(1.26g,12.7mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.3g,0.32mmol)和s-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.16g,0.32mmol)溶于甲苯(30ml)和甲醇(2ml)的混合溶液，氮气保护下，100℃反应24小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/8]纯化，得到标题化合物8d(0.38g,产率26％)，为黄色油状物。ms(esi,pos.ion)m/z:453.4[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)7.89(d,j＝4.9hz,1h),7.33(t,j＝7.9hz,1h),6.99(d,j＝7.5hz,1h),6.93-6.81(m,2h),6.70(t,j＝4.5hz,1h),4.72(s,2h),3.81(dd,j＝9.1,6.6hz,2h),3.52(dd,j＝16.4,9.2hz,4h),3.24(dd,j＝10.0,3.1hz,2h),3.10(s,2h),0.90(s,9h),0.09(s,6h)。步骤4)3-[5-[3-氟-4-(羟甲基)-2-吡啶基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯甲腈8e将3-[5-[4-[[叔丁基(二甲基)甲基硅烷]氧甲基]-3-氟-2-吡啶基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯甲腈8d(0.30g,0.66mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.3ml,1.3mmol,1.0mol/l)，室温反应2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(100ml)，用饱和氯化钠溶液(30ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[100％乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物8e(0.20g,产率89％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:339.1[m+h]+。步骤5)[2-[2-(3-苯腈)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-3-氟-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯8将3-[5-[3-氟-4-(羟甲基)-2-吡啶基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯甲腈8e(0.20g,0.58mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(4ml)，加入羰基二咪唑(0.25g,1.49mmol)，氮气保护下室温反应5小时，加入碳酸胍(0.28g,2.3mmol)继续反应19小时。加入水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1]纯化，得到标题化合物8(0.13g,产率53％,hplc纯度:84.05％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:424.2[m+h]+；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm)7.85(d,j＝4.9hz,1h),7.66(s,1h),7.33(t,j＝7.9hz,1h),7.03(s,2h),6.99(d,j＝7.4hz,1h),6.89(s,1h),6.86(d,j＝8.4hz,1h),6.59(t,j＝4.4hz,1h),4.98(s,2h),3.82(dd,j＝8.9,6.8hz,2h),3.53(dd,j＝16.7,8.4hz,4h),3.25(dd,j＝9.9,3.1hz,2h),3.10(s,2h)。实施例9[3-氟-2-[2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯(化合物9)步骤1)2,5-双(对甲苯磺酰基)-1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯9b将对甲苯磺酰胺(39.4g,0.23mol)和碳酸钾(202g,1.45mol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(400ml)，加入1,4-二溴-2,3-双(溴甲基)丁-2-烯(40g,0.10mol)，室温反应24小时。加入水(100ml)淬灭反应，搅拌10分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50ml)打浆，过滤，收集滤饼干燥，得到标题化合物9b(39g,产率93％)，为白色固体。步骤2)1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5-二溴化铵9c将2,5-双(对甲苯磺酰基)-1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯9b(35.2g,84.1mmol)和苯酚(34.0g,358mmol)溶于氢溴酸(300ml)，110℃反应24小时。反应液冷却至室温，加入水(500ml)，用二氯甲烷(100ml×3)洗涤，水相浓缩，得到标题化合物9c(22.9g,产率100％)，为红色固体。步骤3)1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5-二甲酸二叔丁酯9d将1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5-二溴化铵9c(22.9g,84.2mmol)溶于四氢呋喃(200ml)，加入氢氧化钠(13.7g,336mmol)的水溶液(140ml)，滴加二碳酸二叔丁酯(41.3g,185mmol)，室温反应24小时。向反应液中加入水(100ml)，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，除去大部分溶剂，有白色固体析出，降温至0℃搅拌1小时，过滤，用石油醚(30ml)洗涤滤饼，收集滤饼，得到标题化合物9d(11.0g,产率42％)，为白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)4.18-4.04(m,8h),1.50(s,18h)。步骤4)2,3,4,6-四氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯对甲苯磺酸盐9e将1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5-二甲酸二叔丁酯9d(11.7g,37.8mmol)溶于乙酸异丙脂(350ml)，加入对甲苯磺酸(15.8g,83.1mmol)，35℃反应24小时。反应液降温至0℃，搅拌30分钟，过滤，收集滤饼，得到标题化合物9e(15.8g,产率75％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:211.3[m+h]+。步骤5)2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯9f氮气保护，将2,3,4,6-四氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯对甲苯磺酸盐9e(2.8g,5.18mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(0.25g,0.52mmol)、5-溴-2-甲氧基嘧啶(1g,5.18mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.24g,0.26mmol)和碳酸铯(6.9g,21mmol)溶于甲苯(40ml)，100℃反应24小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物9f(0.49g,产率30％)，为黄色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:319.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.90(s,2h),4.22(d,j＝9.2hz,4h),4.16-4.07(m,4h),3.96(s,3h),1.51(s,9h)。步骤6)5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2,3,4,6-四氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐9g将2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯9f(0.43g,1.3mmol)溶于甲醇(10ml)，加入氯化氢的甲醇溶液(20ml,4mol/l)，室温反应3小时。反应液浓缩，得到标题化合物9g(0.34g,产率100％)，为黄色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:219.3[m-cl]+。步骤7)叔丁基-[[3-氟-2-[2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷9h氮气保护下，将5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2,3,4,6-四氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐9g(0.35g,1.38mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(67mg,0.14mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.13g,0.14mmol)、叔丁基-[(2-氯-3-氟-4-吡啶基)甲氧基]-二甲基-硅烷1a(0.42g,1.52mmol)和叔丁醇钠(0.55g,5.52mmol)溶于甲苯(20ml)和甲醇(5ml)的混合溶液，100℃反应24小时。反应液冷却至室温，抽滤，滤液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物9h(0.30g,产率47％)，为类白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:458.3[m+h]+。步骤8)[3-氟-2-[2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-4-吡啶基]甲醇9i将叔丁基-[[3-氟-2-[2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基硅烷9h(0.30g,0.65mmol)溶于四氢呋喃(6ml)，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.3ml,1.3mmol,1.0mol/l)，室温反应4小时。加入乙酸乙酯(200ml)稀释反应，用饱和氯化钠溶液(50ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[100％乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物9i(0.22g,产率100％)，为黄色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:344.1[m+h]+。步骤9)[3-氟-2-[2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯9将[3-氟-2-[2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-4-吡啶基]甲醇9i(0.22g,0.65mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(50ml)，加入羰基二咪唑(0.28g,1.68mmol)，氮气保护下室温反应3小时，加入碳酸胍(0.31g,2.58mmol)，继续反应8小时。加入水(30ml)，用二氯甲烷(60ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(100ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1]纯化，得到标题化合物9(85mg,产率31％,hplc纯度:80.22％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:429.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)8.00(s,2h),7.89(d,j＝4.8hz,1h),6.60(t,j＝4.3hz,1h),5.02(s,2h),4.48(s,4h),4.15(s,4h),3.82(s,3h)。实施例10[3-氟-2-[2-(2-甲氧基乙基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯(化合物10)步骤1)2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧甲基]-3-氟-2-吡啶基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯10a将l2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(2.0g,9.2mmol)和叔丁基-[(2-氯-3-氟-4-吡啶基)甲氧基]-二甲基-硅烷1a(2.5g,9.1mmol)溶于二甲基亚砜(10ml)，氮气保护，110℃反应24小时。反应液冷却至室温，加入水(5ml)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/6]纯化，得到标题化合物10a(1.49g，产率36％)，为无色油状物。ms(esi,pos.ion)m/z:452.2[m+h]+。步骤2)[2-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-3-氟-4-吡啶基]甲醇盐酸盐10b将2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧甲基]-3-氟-2-吡啶基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯10a(1.5g,3.3mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(20ml,2.0mol/l)，室温反应1小时。将反应液浓缩，得到标题化合物10b(1.3g，产率100％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:353.2[m-cl]+。步骤3)[2-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-3-氟-4-吡啶基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷10c将[2-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-3-氟-4-吡啶基]甲醇盐酸盐10b(1.3g,4.7mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入咪唑(0.98g,14mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.96g,6.2mmol)，室温反应24小时。将反应液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1]纯化，得到标题化合物10c(1.5g,产率90％)，为黄色油状物。ms(esi,pos.ion)m/z:352.2[m+h]+。步骤4)叔丁基-[[3-氟-2-[2-(2-甲氧基乙基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷10d将[2-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-3-氟-4-吡啶基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷10c(0.50g,1.4mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.40g,2.8mmol)、无水磷酸钾(0.60g,2.8mmol)、反式-1,2-环己二胺(0.08g,0.7mmol)和碘化亚铜(0.03g,0.14mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)，160℃反应24小时。将反应液浓缩，得到标题化合物10d(0.58g,产率100％)，为褐色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:410.2[m+h]+。步骤5)[3-氟-2-[2-(2-甲氧基乙基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-4-吡啶基]甲醇10e将叔丁基-[[3-氟-2-[2-(2-甲氧基乙基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷10d(0.12g,0.28mmol)溶于四氢呋喃(6ml)，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.6ml,1.0mol/l)，室温反应2小时。将反应液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1]纯化，得到标题化合物10e(69mg,产率83％)，为黄色油状物。ms(esi,pos.ion)m/z:296.2[m+h]+。步骤6)[3-氟-2-[2-(2-甲氧基乙基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯10将[3-氟-2-[2-(2-甲氧基乙基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-4-吡啶基]甲醇10e(0.56g,1.9mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(6ml)，加入羰基二咪唑(0.82g,5.0mmol)，氮气保护，室温反应5小时，加入碳酸胍(0.93g,7.7mmol)，继续反应19小时。加入水(6ml)，用乙酸乙酯/甲醇(v/v＝10/1,20ml×6)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1]纯化，得到标题化合物10(0.20g,产率27％,hplc纯度:84.25％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:381.1[m+h]+；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm)7.88(d,j＝3.6hz,1h),7.14(dd,j＝87.8,44.4hz,2h),6.65(s,1h),4.99(s,2h),3.59(s,2h),3.42-3.35(m,4h),3.22(s,3h),2.79(s,2h),2.69(s,2h),2.54(s,2h),2.40(d,j＝7.6hz,2h)。实施例11[2-(2-环丙基-5,7-二氢吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-3-氟-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯(化合物11)步骤1)3-(二甲氨基亚甲基)-4-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯11b将1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮11a(10.0g,54.0mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(18ml,135mmol)，90℃反应8小时。反应液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物11b(6.0g,产率46％)，为棕色固体。步骤2)2-环丙基-5,7-二氢吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯11c将3-(二甲氨基亚甲基)-4-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯11b(5.6g,23mmol)和环丙基甲脒盐酸盐(3.1g,26mmol)溶于乙醇(10ml)，加入碳酸钾(9.8g,70mmol)，95℃反应24小时。反应液过滤，滤液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2]纯化，得到标题化合物11c(3.28g,产率54％)为黄色油状物。ms(esi,pos.ion)m/z:262.1[m+h]+。步骤3)2-环丙基-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶盐酸盐11d将2-环丙基-5,7-二氢吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯11c(0.60g,2.3mmol)溶于乙酸乙酯(1ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4ml,2mol/l)，室温反应1小时。反应液浓缩，得到标题化合物11d(0.45g,产率99％)，为黄色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:162.1[m+h]+。步骤4)叔丁基-[[2-(2-环丙基-5,7-二氢吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-3-氟-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷11e将2-环丙基-6,7-二氢-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶盐酸盐11d(0.45g,2.3mmol)、叔丁基-[(2-氯-3-氟-4-吡啶基)甲氧基]-二甲基-硅烷(0.70g,2.52mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.21g,0.23mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(0.11g,0.23mmol)和叔丁醇钠(0.88g,9.16mmol)溶于甲苯(20ml)和甲醇(6ml)的混合溶液，氮气保护，100℃反应18小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，得到标题化合物11e(0.92g，产率99％)，为黑色油状物。步骤5)[2-(2-环丙基-5,7-二氢吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-3-氟-4-吡啶基]甲醇11f将叔丁基-[[2-(2-环丙基-5,7-二氢吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-3-氟-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷11e(0.92g,2.30mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.3ml,1.0mol/l)，室温反应2小时。将反应液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1]纯化，得到标题化合物11f(0.25g,产率38％)，为棕色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:287.2[m+h]+。步骤6)[2-(2-环丙基-5,7-二氢吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-3-氟-4-吡啶基]甲基n-二脒基氨基甲酸酯11将[2-(2-环丙基-5,7-二氢吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-3-氟-4-吡啶基]甲醇11f(0.25g,0.88mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(6ml)，加入羰基二咪唑(0.38g,2.28mmol)，氮气保护，室温反应5小时，加入碳酸胍(0.42g,3.5mmol)，继续反应19小时。向反应液中加入水(20ml)，用乙酸乙酯(40ml×5)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1]纯化，得到标题化合物11(0.27g,产率83％,hplc纯度:94.04％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:372.1[m+h]+；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm)8.63(s,1h),7.94(d,j＝4.7hz,1h),7.58-7.12(m,2h),6.67(s,2h),5.03(s,2h),4.90(s,2h),4.82(s,2h),1.18(t,j＝7.1hz,1h),1.07-0.97(m,4h)。实施例12[3-氟-2-(6-甲氧基-1,3,4,9-四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯(化合物12)步骤1)8-甲氧基-1,3,4,5-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯12b将n-叔丁氧羰基-4-哌啶酮12a(5g,25.1mmol)和(4-甲氧基苯基)肼盐酸盐(4.3g,25mmol)溶于甲醇(100ml)，70℃下反应18小时。反应液冷却至室温，过滤，收集滤饼，得到标题化合物12b(5.7g,产率75％)，为白色固体。步骤2)8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[4,3-b]吲哚12c将8-甲氧基-1,3,4,5-四氢吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯12b(1.0g,3.3mmol)溶于乙酸乙酯(1ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(8ml,2mol/l)，室温反应1小时。将反应液浓缩，所得残留物用甲醇(10ml)溶解，加入碳酸钠(0.70g,6.6mmol)，室温反应1小时。将反应液过滤，滤液浓缩，得到标题化合物12c(0.67g,产率100％)，为黄色固体。步骤3)叔丁基-[[3-氟-2-(6-甲氧基-1,3,4,9-四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷12d将叔丁基-[(2-氯-3-氟-4-吡啶基)甲氧基]-二甲基-硅烷1a(1.5g,5.4mmol)溶于甲苯(8ml)，加入8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[4,3-b]吲哚12c(1.3g,6.4mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(0.26g,0.53mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.51g,0.55mmol)，置换氮气保护，加入叔丁醇钾(1.2g,10mmol)，100℃反应12小时。反应液冷却至室温，加入水(30ml)淬灭，用乙酸乙酯(100ml)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/4]纯化，得到标题化合物12d(0.15g,6.2％)，为黄色固体。步骤4)[3-氟-2-(6-甲氧基-1,3,4,9-四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-4-吡啶基]甲醇12e将叔丁基-[[3-氟-2-(6-甲氧基-1,3,4,9-四氢并吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷12d(0.16g,0.36mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，0℃下滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.40ml,0.40mmol,1mol/l)，室温反应1小时。加入水(10ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(30ml)萃取，有机相用饱和氯化钠溶剂(10ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物12e(72mg,产率61％)，为黄色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:328.1[m+h]+。步骤5)[3-氟-2-(6-甲氧基-1,3,4,9-四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯12将[3-氟-2-(6-甲氧基-1,3,4,9-四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-4-吡啶基]甲醇12e(72mg,0.22mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(6ml)，加入羰基二咪唑(94mg,0.57mmol)，氮气保护下室温反应5小时，加入碳酸胍(0.11g,0.88mmol)，继续反应16小时。将反应液直接柱层析[乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝20/1]纯化，得到标题化合物12(46mg,产率51％,hplc纯度:91.95％)，为黄色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:413.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.70(s,1h),7.99(d,j＝4.9hz,1h),7.17(d,j＝8.7hz,1h),6.94(s,1h),6.82(t,j＝4.4hz,1h),6.66(d,j＝8.7hz,1h),5.09(s,2h),4.60(s,2h),3.84-3.73(m,4h),3.42(d,j＝3.6hz,1h),2.92(s,2h)。实施例13[3-氟-2-(7-甲氧基-3,4-二氢-1h-吡咯并[3,4-b]吲哚-2-基)-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯(化合物13)步骤1)7-甲氧基-3,4-二氢-1h-吡咯并[3,4-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯13a将1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮11a(20.0g,0.11mol)和(4-甲氧基苯基)肼盐酸盐(21.0g,0.12mol)溶于甲醇(100ml)，70℃反应18小时。反应液冷却至温室，过滤，收集滤饼，得到标题化合物13a(14.0g,产率45％)，为类白色固体。步骤2)7-甲氧基-1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-b]吲哚盐酸盐13b将7-甲氧基-3,4-二氢-1h-吡咯并[3,4-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯13a(1.0g,3.5mmol)溶于乙酸乙酯(1ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(10ml,2mol/l)，室温反应1小时。将反应液浓缩，得到标题化合物13b(0.78g,产率100％)，为类白色固体。步骤3)[3-氟-2-(7-甲氧基-3,4-二氢-1h-吡咯并[3,4-b]吲哚-2-基)-4-吡啶基]甲醇13c将7-甲氧基-1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-b]吲哚盐酸盐13b(1.00g,4.45mmol)溶于甲醇(10ml)和甲苯(50ml)的混合溶液，加入(2-氯-3-氟-4-吡啶基)甲醇(0.79g,4.89mmol)、叔丁醇钠(1.76g,17.8mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(0.22g,0.44mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.42g,0.45mmol)，氮气保护下100℃反应24小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1]纯化，得到标题化合物13c(0.37g,产率27％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:314.3[m+h]+。步骤4)[3-氟-2-(7-甲氧基-3,4-二氢-1h-吡咯并[3,4-b]吲哚-2-基)-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯13将[3-氟-2-(7-甲氧基-3,4-二氢-1h-吡咯并[3,4-b]吲哚-2-基)-4-吡啶基]甲醇13c(0.30g,0.96mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(6ml)，加入羰基二咪唑(0.41g,2.48mmol)，氮气保护下室温反应5小时，加入碳酸胍(0.46g,3.82mmol)，继续反应19小时。加入水(20ml)淬灭反应，用二氯甲烷/甲醇(20/1,100ml×5)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1]纯化，得到标题化合物13(0.22g,产率58％,hplc纯度:82.30％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:399.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)11.09(s,1h),8.90(s,2h),7.98(d,j＝4.4hz,1h),7.58(s,4h),7.28(d,j＝8.8hz,1h),6.99(s,1h),5.29(s,2h),4.88(s,4h),3.75(s,3h)。实施例14[3-氟-2-(5-噻唑-2-基-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯(化合物14)步骤1)[3-氟-2-(5-噻唑-2-基-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-4-吡啶基]甲醇14a将[2-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-3-氟-4-吡啶基]甲醇盐酸盐10b(0.48g,1.78mmol)溶于甲苯(20ml)和甲醇(4ml)的混合溶液，加入2-溴噻唑(0.58g,3.55mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.17g,0.18mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(87mg,0.18mmol)和叔丁醇钠(0.70g,7.10mmol)，氮气保护下100℃反应24小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝3/1]纯化，得到标题化合物14a(0.12g,产率22％)，为黄色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:321.1[m+h]+。步骤2)[3-氟-2-(5-噻唑-2-基-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯14将[3-氟-2-(5-噻唑-2-基-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-4-吡啶基]甲醇14a(0.15g,0.47mmol)，溶于n,n-二甲基甲酰胺(4ml)，加入羰基二咪唑(0.20g,1.23mmol)，氮气保护下室温反应5小时，加入碳酸胍(0.23g,1.89mmol)，继续反应19小时。加入水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml×5)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1]纯化，得到标题化合物14(0.15g,产率78％,hplc纯度:97.02％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:406.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)7.86(s,1h),7.08(d,j＝46.2hz,4h),6.66(d,j＝54.2hz,3h),4.98(s,2h),3.81(s,2h),3.66(s,2h),3.52(d,j＝9.7hz,2h),3.12(s,2h),2.51(s,2h)。实施例151-[2-[4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基]-3-氟-4-吡啶基]乙基n-脒基氨基甲酸酯(化合物15)步骤1)3-哌嗪-1-基苯甲腈15a将哌嗪(4.2g,48mmol)和3-氟苯甲腈8a(2.0g,16.2mmol)的混合物在130℃下反应2小时。反应液冷却至室温，经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝2/1]纯化，得到标题化合物15a(1.5g,产率50％)，为无色油状物。ms(esi,pos.ion)m/z:188.1[m+h]+。步骤2)3-[4-[3-氟-4-(羟甲基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]苯甲腈15b将3-哌嗪-1-基苯甲腈15a(1.3g,6.9mmol)和(2-氯-3-氟-4-吡啶基)甲醇(1.2g,7.4mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(6ml)，氮气保护下110℃反应24小时。加入水(10ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(6ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2]纯化，得到标题化合物15b(0.19g,产率9％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:313.4[m+h]+。步骤3)3-[4-(3-氟-4-甲酰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲腈15c将3-[4-[3-氟-4-(羟甲基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]苯甲腈15b(0.19g,0.61mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，加入饱和碳酸氢钠溶液(2ml)，0℃下加入溴化钾(43mg,0.36mmol)、次氯酸钠(1.2ml,有效氯4.8％)和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(10mg,0.06mmol)，反应5分钟。反应液静置分液，有机相用饱和氯化钠溶液(6ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得到标题化合物15c(0.19g,产率99％)，为黄色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:311.5[m+h]+。步骤4)3-[4-[3-氟-4-(1-羟乙基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]苯甲腈15d将3-[4-(3-氟-4-甲酰基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲腈15c(0.19g,0.61mmol)溶于无水四氢呋喃(6ml)，0℃下滴加甲基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液(0.4ml,1.2mmol,3.0mol/l)，室温反应16小时。加入水(5ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2]纯化，得到标题化合物15d(0.10g,产率51％)，为黄色油状物。ms(esi,pos.ion)m/z:327.1[m+h]+。步骤5)1-[2-[4-(3-苯腈)哌嗪-1-基]-3-氟-4-吡啶基]乙基n-脒基氨基甲酸酯15将3-[4-[3-氟-4-(1-羟乙基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]苯甲腈15d(0.12g,0.38mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(6ml)，加入羰基二咪唑(0.16g,0.99mmol)，氮气保护下室温反应5小时，加入碳酸胍(0.18g,1.52mmol)反应19小时。加入水(20ml)淬灭，用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液(20ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1]纯化，得到标题化合物15(87mg,产率56％,hplc纯度:80.20％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:412.2[m+h]+；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm)7.99(d,j＝4.9hz,1h),7.41(dd,j＝15.2,7.4hz,2h),7.33(dd,j＝8.5,1.8hz,1h),7.19(d,j＝7.4hz,2h),6.90(dd,j＝54.4,49.9hz,2h),5.80(q,j＝6.6hz,1h),3.53-3.49(m,4h),3.37(s,4h),1.40(d,j＝6.6hz,3h)。实施例16[3-氟-2-(5-甲磺酰基-1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯(化合物16)步骤1)2-[3-氟-4-(羟甲基)-2-吡啶基]-1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯16a将2,3,4,6-四氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯对甲苯磺酸盐9e(4.24g,7.65mmol)溶于甲苯(130ml)和甲醇(100ml)的混合溶液，加入(2-氯-3-氟-4-吡啶基)甲醇(1.2g,7.4mmol)、叔丁醇钠(2.9g,29mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(0.37g,0.75mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.7g,0.74mmol)，氮气保护下110℃反应24小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2]纯化，得到标题化合物16a(0.36g,产率14％)，为黄色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:336.2[m+h]+。步骤2)[3-氟-2-(2,3,4,6-四氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-4-吡啶基]甲醇盐酸盐16b将2-[3-氟-4-(羟甲基)-2-吡啶基]-1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯16a(0.23g,0.69mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(20ml,2mol/l)，室温反应2小时。将反应液浓缩，得到标题化合物16b(0.19g,产率99％)，为黄色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:236.1[m-cl]+。步骤3)叔丁基-[[3-氟-2-(2,3,4,6-四氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷16c将[3-氟-2-(2,3,4,6-四氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-4-吡啶基]甲醇盐酸盐16b(0.19g,0.68mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入碳酸钾(0.19g,1.37mmol)、咪唑(0.24g,3.42mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.21g,1.36mmol)，室温反应24小时。加入水(20ml)淬灭反应，用二氯甲烷/甲醇(v/v＝10/1,60ml×5)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1]纯化，得到标题化合物16c(0.19g,产率78％)，为棕色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:350.2[m+h]+。步骤4)叔丁基-[[3-氟-2-(5-甲磺酰基-1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷16d将叔丁基-[[3-氟-2-(2,3,4,6-四氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基)-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷16c(136mg,0.39mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，0℃下加入三乙胺(79mg,0.77mmol)和甲磺酰氯(90mg,0.77mmol)，反应5小时。加入水(10ml)淬灭反应，用二氯甲烷/甲醇(v/v＝10/1,20ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2]纯化，得到标题化合物16d(67mg,产率40％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:428.3[m+h]+。步骤5)[3-氟-2-(5-甲磺酰基-1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-4-吡啶基]甲醇16e将叔丁基-[[3-氟-2-(5-甲磺酰基-1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-4-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷e(84mg,0.20mmol)溶于四氢呋喃(4ml)，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.2ml,0.2mmol,1.0mol/l)，室温反应2小时。加入水(10ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[100％乙酸乙酯]纯化，得到标题化合物16e(40mg,产率65％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:314.1[m+h]+。步骤6)[3-氟-2-(5-甲磺酰基-1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-4-吡啶基]甲基n-脒基氨基甲酸酯16将[3-氟-2-(5-甲磺酰基-1,3,4,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-4-吡啶基]甲醇16e(44mg,0.14mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(4ml)，氮气保护下加入羰基二咪唑(60mg,0.36mmol)，室温反应5小时，加入碳酸胍(68mg,0.56mmol)，继续室温反应19小时。加入水(10ml)淬灭，用二氯甲烷/甲醇(v/v＝10/1,30ml×5)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析[二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1]纯化，得到标题化合物16(44mg,产率79％,hplc纯度:96.94％)，为白色固体。ms(esi,pos.ion)m/z:399.1[m+h]+；1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm)7.88(d,j＝4.9hz,1h),7.38(dd,j＝30.0,13.6hz,1h),7.29-7.14(m,1h),6.99(d,j＝64.6hz,1h),6.67(s,1h),6.60(t,j＝4.3hz,1h),5.01(s,2h),4.38(s,4h),4.17(s,4h),2.97(s,3h)。活性试验实施例一、vap-1抑制活性测定测试目的：下面的方法是用来测定本发明化合物对vap-1的抑制活性。试验材料：人重组vap-1(vap-1，human)购于sigma，cat.no.srp6241；redmonoamineoxidaseassaykit购于invitrogen，cat.no.a12214；384孔板购于corning，cat.no.6005174；苄胺盐酸盐(benzylaminehydrochloride)购于sigma，cat.no.b5136-25g；dmso(dimethylsulfoxide,二甲基亚砜)购于sigma，cat.no.d2650-100ml；试验方法：将试验化合物溶于dmso中并进行4倍稀释，共稀释10个浓度。在384孔板中，将25μl人重组vap-1(1.6μg/ml)加入至各个孔中。将100nl不同浓度的试验化合物加入至含人重组vap-1的各个孔中，室温孵育30min。30min孵育后，将25μl含1mm苄胺盐酸盐的redmonoamineoxidaseassaykit(含200μmamplexredreagent,1u/mlhrp的反应混合物)加入至相应孔中，室温避光孵育60min。60min后，使用perkinelmer的envision在激发530-560nm和发射590nm下读取荧光值(rfu)。使用graphpadprism5软件绘制曲线并计算出ic50值。结果如表1所示：表1：本发明实施例提供的化合物对人重组vap-1的抑制活性化合物编号vap-1(ic50/nm)48.53513.5290.45114.371363.85159.15164.79试验结果显示：本发明化合物对人重组vap-1具有明显的抑制作用。二、dao选择性抑制测定测试目的：下面的方法是用来测定本发明化合物对dao选择性抑制活性。试验材料：人重组dao(recombinanthumanabp-1/dao)购于r&d，cat.no.8298-ao；redhydrogenperoxideperoxidaseassaykit购于invitrogen，cat.no.a22188；1,4-丁二胺双盐酸盐(1,4-diaminobutanedihydrochloride)购于aladdin，cat.no.d106194-25g；试验方法：将试验化合物溶于dmso中并进行5倍稀释，共稀释6个浓度。在384孔板中，将24μl人重组dao(1μg/ml)加入至各个孔中。将1μl不同浓度的试验化合物加入至含人重组dao的各个孔中，37℃孵育30min。30min孵育后，将25μl含1m1,4-丁二胺双盐酸盐的redhydrogenperoxideperoxidaseassaykit(含100μmred和0.2u/mlhrp的反应混合物)加入至相应孔中，37℃避光孵育30min。30min后，使用bmglabtech的pherastarfsx酶标仪在激发540nm和发射580nm下读取荧光值(rfu)。使用graphpadprism5软件绘制曲线并计算出ic50值。试验结果表明，本发明的化合物对vap-1的选择性高。三、本发明化合物的药代动力学测定测量目的:下面的方法是用来测定本发明化合物的药代动力学。试验材料：所用实验试剂及供试品：propranolol(普萘洛尔(内标))、甲醇、乙酸铵、k2edta(乙二胺四乙酸钾)、甲酸、乙腈、mtbe(甲基叔丁基醚)、kolliphorhs15(聚乙二醇12羟基硬脂酸酯)、dmso(二甲亚砜)均为市售可得；sd大鼠：雄性，180-220g，7-8周龄，购自湖南斯莱克实验动物有限公司。试验方法：1、供试品配制按5％dmso+5％kolliphorhs15+90％生理盐水配置供试品溶液，具体根据每个化合物的溶解情况进行调整，使化合物能完全溶解。2、动物实验设计3、动物给药剂量表组别性别动物数量给药剂量给药浓度给药体积静脉注射i.v.雄性31mg/kg1mg/ml1ml/kg口服p.o.雄性35mg/kg1mg/ml5ml/kg4、溶液配制(1)供试品储备液的配置：精密称取适量供试品，用dmso溶解，用乙腈稀释至1mg/ml，摇匀即得。置于-20℃条件下保存待用。(2)内标物溶液配制：精密吸取一定量1mg/mlpropranolol储备液，用水稀释至100ng/ml。5、样品分析采用液液萃取法处理样品，进行色谱分离，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(mrm)方式进行定量分析，用仪器定量软件对结果进行浓度计算。6、血浆样品预处理精密吸取30μl的血浆样品，加入250μl内标，涡旋混合均匀。用1ml的mtbe提取一次，13000rpm，4℃下离心2min，吸取上清液800μl，于96孔氮吹仪中挥干，残留物用150μl甲醇/水＝50/50复溶，涡旋混合，进样，进样量为8μl。7、标准样品的制备准确吸取适量的化合物储备液，加入乙腈稀释制成标准系列溶液。准确吸取上述标准系列溶液各20μl，加入空白血浆180μl，涡旋混匀，配制成相当于血浆浓度为3、5、10、30、100、300、1000、3000、5000和10000ng/ml的血浆样品，均按“血浆样品预处理”操作，每一浓度进行双样本分析，建立标准曲线。8、分析方法使用lc/ms/ms法测定不同化合物给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。9、数据处理采用winnonlin6.1软件，非房室模型法计算药动学参数。试验结果表明，本发明的化合物具有良好的药代动力学性质。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。当前第1页12当前第1页12