本申请是申请日为2015年3月19日，申请号为201580014525.3，发明名称为“毒蕈碱受体激动剂”的申请的分案申请。本发明涉及一类新型桥接双环化合物、它们的盐、含有它们的药物组合物以及它们在人体疗法中的用途。特定来说，本发明涉及一类化合物，其是毒蕈碱m1受体和/或m4受体的激动剂，并且因此适用于治疗阿尔茨海默氏病(alzheimer′sdisease)、精神分裂症、认知病症和由毒蕈碱m1/m4受体介导的其它疾病，以及治疗或减轻疼痛。发明背景毒蕈碱乙酰胆碱受体(machr)是g蛋白偶联受体超家族的成员，其介导神经递质乙酰胆碱在中枢神经系统与外周神经系统两者中的作用。已克隆5个machr亚型，即m1至m5。m1machr主要在皮质、海马、纹状体和丘脑中进行突触后表达；m2machr主要位于脑干和丘脑中，但也位于皮质、海马和纹状体中，在其中它们存在于胆碱能突触末梢上(langmead等，2008brjpharmacol)。然而，m2machr也在心脏组织上(在其中它们介导心脏的迷走神经支配)以及在平滑肌和外分泌腺中进行外周表达。m3machr以相对较低水平在cns中表达，但在平滑肌和腺性组织(诸如汗腺和唾液腺)中广泛表达(langmead等，2008brjpharmacol)。中枢神经系统中的毒蕈碱受体，尤其是m1machr，在介导高级认知处理方面起关键作用。与认知损害相关的疾病(诸如阿尔茨海默氏病)伴随有基底前脑中胆碱能神经元的损失(whitehouse等，1982science)。在特征也在于认知损害的精神分裂症中，精神分裂症受试者的前额叶皮质、海马和尾壳核中的machr密度降低(dean等，2002molpsychiatry)。此外，在动物模型中，中枢胆碱能路径的阻断或损害导致深度认知缺陷，并且已显示非选择性machr拮抗剂会在精神病患者中诱导拟精神病作用。胆碱能补充疗法已主要基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂来防止内源性乙酰胆碱的分解。这些化合物已在临床中显示对抗有症状的认知衰退的功效，但产生由刺激外周m2和m3machr所致的剂量限制性副作用，包括胃肠运动性紊乱、心动徐缓、恶心和呕吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。其它发现尝试已将鉴定用以靶向认知功能增加的直接m1machr激动剂作为目标。所述尝试导致鉴定一系列由诸如呫诺美林(xanomeline)、af267b、沙可美林(sabcomeline)、米拉美林(milameline)和西维美林(cevimeline)的化合物例示的激动剂。已显示这些化合物中的许多在啮齿动物和/或非人灵长类动物两者的临床前认知模型中均高度有效。米拉美林已在啮齿动物中显示对抗东莨菪碱(scopolgmine)诱发的工作和空间记忆缺陷的功效；沙可美林在狨猴中在视觉对象辨别任务中显示功效，并且呫诺美林在被动回避范式中逆转machr拮抗剂诱发的认知表现缺陷。阿尔茨海默氏病(ad)是影响年长者，从而导致深度记忆丧失和认知功能障碍的最常见神经退化性病症(在2006年全世界有2660万人患病)。所述疾病的病因学是复杂的，但特征在于具有以下两种标志性脑后遗结果：主要由淀粉状蛋白-β肽(aβ)组成的淀粉状蛋白斑块的聚集体和由过度磷酸化τ蛋白形成的神经纤维缠结。aβ的积累被认为是ad进展中的主要特征，并且因此，用于治疗ad的许多推定疗法当前正靶向对aβ产生的抑制。aβ源于膜结合的淀粉状蛋白前体蛋白质(app)的蛋白水解裂解。app通过两种途径，即非淀粉状蛋白产生途径和淀粉状蛋白产生途径来加工。由γ-分泌酶裂解app为两种路径所共有，但在前者中，app由α-分泌酶裂解以产生可溶性appα。裂解位点在aβ序列内，由此阻碍它的形成。然而，在淀粉状蛋白产生途径中，app由β-分泌酶裂解以产生可溶性appβ以及aβ。体外研究已显示machr激动剂可促进将app朝向可溶性非淀粉状蛋白产生路径加工。体内研究显示machr激动剂af267b改变作为阿尔茨海默氏病的不同组成部分的模型的3xtgad转基因小鼠的疾病样病变(caccamo等，2006neuron)。最后，已显示machr激动剂西维美林在阿尔茨海默氏病患者中引起脑脊髓液aβ水平小幅但显著降低，由此显示潜在疾病改进功效(nitsch等，2000neurol)。此外，临床前研究已表明machr激动剂在一系列临床前范式中显示非典型抗精神病样概况。machr激动剂呫诺美林逆转许多多巴胺驱动行为，包括大鼠中安非他明(amphetamine)诱导的移动、小鼠中阿朴吗啡(apomorphine)诱导的爬升、单侧6-oh-da损害的大鼠中多巴胺激动剂驱动的转向以及猴中安非他明诱导的运动不安(无eps倾向性)。也已显示它抑制a10而非a9多巴胺细胞放电和条件回避，并且在大鼠中诱导前额皮质和伏核中而非纹状体中的c-fos表达。这些数据全都表明非典型抗精神病样概况(mirza等，1999cnsdrugrev)。毒蕈碱受体也已牵涉于成瘾的神经生物学中。可卡因(cocaine)和其它成瘾性物质的强化作用由中脑缘多巴胺系统介导，其中行为和神经化学研究已显示胆碱能毒蕈碱受体亚型在调控多巴胺能神经传递方面起重要作用。举例来说，m(4)(-/-)小鼠由于暴露于可卡因而显示显著增强的奖赏驱动行为(schmidt等psychopharmacology(2011)8月；216(3)：367-78)。此外，已证明呫诺美林在这些模型中阻断可卡因的作用。毒蕈碱受体也涉及于对运动的控制，并且潜在代表对运动障碍的新型治疗剂，所述运动障碍诸如帕金森氏病(parkinson’sdisease)、adhd、亨廷顿氏病(huntingdon’sdisease)、图雷特氏综合征(tourette’ssyndrome)以及与作为驱动疾病的潜伏致病因素的多巴胺能功能障碍相关的其它综合征。呫诺美林、沙可美林、米拉美林和西维美林全都已进展至用于治疗阿尔茨海默氏病和/或精神分裂症的各种临床开发阶段。用呫诺美林进行的ii期临床研究证明它对抗各种认知症状领域的功效，所述领域包括与阿尔茨海默氏病相关的行为障碍和幻觉(bodick等，1997archneurol)。这个化合物也在小型ii期精神分裂症研究中加以评估，并且当相较于安慰剂对照时，引起阳性和阴性症状显著减轻(shekhar等，2008amjpsych)。然而，在所有临床研究中，呫诺美林以及其它相关machr激动剂都已显示关于胆碱能副作用不可接受的安全界限，所述副作用包括恶心、胃肠疼痛、腹泻、发汗(过度出汗)、多涎(过度流涎)、昏厥和心动徐缓。毒蕈碱受体涉及于中枢和外周疼痛中。疼痛可被分成三种不同类型：急性、炎症性和神经病变性。急性疼痛在保持生物体安全而免遭可产生组织损害的刺激物方面发挥重要保护功能，然而，需要对手术后疼痛进行管理。炎症性疼痛可由于包括组织损害、自体免疫应答和病原体侵袭的许多原因而发生，并且通过导致神经元炎症和疼痛的炎症性介体(诸如神经肽和前列腺素)的作用来触发。神经病变性疼痛与对非疼痛性刺激物的异常疼痛感觉相关。神经病变性疼痛与诸如脊髓损伤、多发性硬化症、糖尿病(糖尿病性神经病变)、病毒性感染(诸如hiv或疱疹)的许多不同疾病/创伤相关。它也由于疾病或化学疗法副作用两者而常见于癌症中。已显示毒蕈碱受体的活化会通过使脊髓以及脑中高级疼痛中心中的受体活化而在许多疼痛状态下具有止痛性。已显示通过乙酰胆碱酯酶抑制剂、用激动剂或别构调节剂直接活化毒蕈碱受体来增加内源性乙酰胆碱水平具有止痛活性。相反，用拮抗剂阻断毒蕈碱受体或使用剔除小鼠会使疼痛敏感性增加。m1受体在疼痛中具有作用的证据由d.f.fiorino和m.garcia-guzman，2012综述。更新近地，已鉴定显示对m1machr亚型超过对外周表达的machr亚型的改进选择性的少数化合物(bridges等，2008bioorgmedchemlett；johnson等，2010bioorgmedchemlett；budzik等，2010acsmedchemlett)。尽管相对于m3machr亚型的选择性水平增加，但这些化合物中的一些对这个亚型与m2machr亚型两者均保持显著激动剂活性。发明在本文中，我们描述出乎意料地显示对m1和/或m4machr超过对m2和m3受体亚型的高选择性水平的一系列化合物。本发明提供具有作为毒蕈碱m1或m1和m4受体激动剂的活性的化合物。更特定来说，本发明提供展现相对于m2和m3受体亚型，对m1受体的选择性的化合物。因此，在第一实施方案(实施方案1.1)中，本发明提供一种式(1)或式(1a)化合物：或其盐，其中：p是0、1或2；q是0、1或2；w是c或n；z是ch2、n、o或s；y是nh、o、s或ch2；x1和x2是饱和烃基团，其合起来含有总计5至9个碳原子，并且其连接在一起以使以下部分：形成桥接双环系统；r1可为h、卤代基、cn、oh、c1-3烷氧基、nh2、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c2-6烯基、任选取代的c2-6炔基、任选取代的c3-6环烷基、任选取代的c3-6环烯基、ch2-wa(其中wa是任选取代的5或6元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环)、nr5r6、coor5、conr5r6、nr7conr5r6、nr7coor5、oconr5r6、sr5、sor5、so2r5；so3r5；r2可独立地为h、卤代基、cn、oh、c1-3烷氧基、nh2、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c2-6烯基、任选取代的c2-6炔基、任选取代的c3-6环烷基、任选取代的c3-6环烯基、ch2-wa(其中wa是任选取代的5或6元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环)、nr5r6、coor5、conr5r6、nr7conr5r6、nr7coor5、oconr5r6、sr5、sor5、so2r5；或r1和r2一起形成任选取代的环烷基或杂环烷基环；r4可为h、任选取代的c1-5烷基、任选取代的c1-5烯基、任选取代的c1-5炔基、任选取代的c2-6环烷基、任选取代的c2-6环烯基；r5、r6和r7可独立地为h、c1-6烷基。或式(1a)或其盐，其中：m是1或2p是0、1或2；q是0、1或2；w是c或n；z是ch2、n、o或s；y是nh、o、s或ch2；x1和x2是饱和烃基团，其合起来含有总计5至9个碳原子，并且其连接在一起以使以下部分：形成桥接双环系统；r1可为h、卤代基、cn、oh、c1-3烷氧基、nh2、任选取代的c1-6非芳族烃基团(其中一个或多个碳原子任选被选自o、n或s的杂原子置换)、wa或ch2-wa(其中wa是任选取代的5或6元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环)、nr5r6、coor5、conr5r6、nr7conr5r6、nr7coor5、oconr5r6、sr5、sor5、so2r5；so3r5；r2可独立地为h、卤代基、cn、oh、c1-3烷氧基、nh2、任选取代的c1-6非芳族烃基团(其中一个或多个碳原子任选被选自o、n或s的杂原子置换)、wa或ch2-wa(其中wa是任选取代的5或6元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环)、nr5r6、coor5、conr5r6、nr7conr5r6、nr7coor5、oconr5r6、sr5、sor5、so2r5；或r1和r2或r3和r2一起形成任选取代的环烷基或杂环烷基环；r3可独立地为h、oh、任选取代的c1-6非芳族烃基团(其中一个或多个碳原子任选被选自o、n或s的杂原予置换)、wa或ch2-wa(其中wa是任选取代的5或6元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环)；或r3和r2一起形成任选取代的环烷基或杂环烷基环；r4可为h、任选取代的c1-5烷基、任选取代的c1-5烯基、任选取代的c1-5炔基、任选取代的c2-6环烷基、任选取代的c2-6环烯基；r5、r6和r7可独立地为h、c1-6烷基。特定和优选式(1)或式(1a)化合物如以下实施方案1.2至1.66中所定义：1.2根据实施方案1.1的化合物，其中r1是h或含有0、1或2个碳-碳多重键的c1-6非芳族烃基团，其中所述烃基团任选被1至6个氟原予取代，并且其中所述烃基团的1或2个但非所有碳原予可任选被选自o、n和s及其氧化形式的杂原子置换。1.3根据实施方案1.1和1.2中的任一个的化合物，其中r1选自h；c1-6烷基；c2-6烯基；c2-6炔基；以及由c3-6环烷基或c5-6环烯基组成或含有c3-6环烷基或c5-6环烯基的c1-6非芳族烃基团；所述烷基、烯基、炔基和非芳族烃基团各自任选被1至6个氟原子取代，并且其中所述烷基、烯基、炔基和非芳族烃基团各自的1或2个但非所有碳原子可任选被选自o、n和s及其氧化形式的杂原子置换。1.4根据实施方案1.1的化合物，其中r1是基团wa或ch2-wa(其中wa是任选取代的5或6元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环)，或r1和r2接合在一起以形成可为稠合环或螺环的环。1.5根据实施方案1.1的化合物，其中r1是nr5r6、coor5、conr5r6、nr7conr5r6、nr7coor5、oconr5r6、sr5、sor5、so2r5，其中r5、r6和r7可独立地为h、c1-6烷基。1.6根据实施方案1.1至1.5中的任一个的化合物，其中r1选自：·h；·卤素；·氰基；·oh；·c1-3烷氧基；·nh2；·c1-6烷基，其任选被1至6个氟原子取代；·c3-6烷基，其任选被1个选自o、n或s的杂原子取代；·c2-6烯基；·c2-6炔基；·c3-6环烷基；·ch2-c3-6环烷基；·c5-6环烯基；·ch2-芳基·ch2-杂芳基·芳基·杂芳基·nr5r6，其中r5和r6独立地是h、c1-6烷基；·coor5，其中r5是h、c1-6烷基；·conr5r6，其中r5和r6独立地是h、c1-6烷基；·nr7conr5r6，其中r5、r6和r7独立地是h、c1-6烷基；·nr7coor5，其中r5和r7独立地是h、c1-6烷基；·oconr5r6，其中r5和r6独立地是h、c1-6烷基；·sr5，其中r5是h、c1-6烷基；·sor5，其中r5是h、c1-6烷基；·so2r5，其中r5是h、c1-6烷基；·so3r5，其中r5是h、c1-6烷基；·式(ch2)n螺环，其中n是2、3、4、5或6。1.7根据实施方案1.6的化合物，其中r1是h或任选被1至6个氟原子取代的c1-6烷基。1.8根据实施方案1.5的化合物，其中r1是h或c1-5烷基。1.9根据实施方案1.1至1.8中的任一个的化合物，其中r2是h或含有0、1或2个碳碳多重键的c1-6非芳族烃基团，其中所述烃基团任选被1至6个氟原子取代，并且其中所述烃基团的1或2个但非所有碳原子可任选被选自o、n和s及其氧化形式的杂原子置换。1.10根据实施方案1.1至1.9中的任一个的化合物，其中r2选自h；c1-6烷基；c2-6烯基；c2-6炔基；以及由c3-6环烷基或c5-6环烯基组成或含有c3-6环烷基或c5-6环烯基的c1-6非芳族烃基团；所述烷基、烯基、炔基和非芳族烃基团各自任选被1至6个氟原子取代，并且其中所述烷基、烯基、炔基和非芳族烃基团各自的1或2个但非所有碳原子可任选被选自o、n和s及其氧化形式的杂原子置换。1.11根据实施方案1.1至1.8中的任一个的化合物，其中r2是基团ch2-wa(其中wa是任选取代的5或6元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环)，或r1和r2接合在一起以形成可为稠合环或螺环的环。1.12根据实施方案1.1至1.8中的任一个的化合物，其中r2是nr5r6、coor5、conr5r6、nr7conr5r6、nr7coor5、oconr5r6、sr5、sor5、so2r5，其中r5、r6和r7可独立地为h、c1-6烷基。1.13根据实施方案1.1至1.12中的任一个的化合物，其中r2选自：·h；·卤素；·氰基；·oh；·c1-3烷氧基；·nh2；·c1-6烷基，其任选被1至6个氟原子取代；·c2-6烯基；·c2-6炔基；·c3-6环烷基；·c5-6环烯基；·ch2-芳基·ch2-杂芳基·nr5r6，其中r5和r6独立地是h、c1-6烷基；·coor5，其中r5是h、c1-6烷基；·conr5r6，其中r5和r6独立地是h、c1-6烷基；·nr7conr5r6，其中r5、r6和r7独立地是h、c1-6烷基；·nr7coor5，其中r5和r7独立地是h、c1-6烷基；·oconr5r6，其中r5和r6独立地是h、c1-6烷基；·sr5，其中r5是h、c1-6烷基；·sor5，其中r5是h、c1-6烷基；·so2r5，其中r5是h、c1-6烷基；·so3r5，其中r5是h、c1-6烷基。1.13根据实施方案1.12的化合物，其中r2是h或任选被1至6个氟原子取代的c1-6烷基。1.14根据实施方案1.13的化合物，其中r2是h或c1-6烷基。1.15根据实施方案1.1至1.14中的任一个的化合物，其中r1和r2选自氢和c1-6烷基。1.16根据实施方案1.15的化合物，其中r1和r2独立地是h、甲基、乙基、丙基、异丙基或苄基。1.17根据实施方案1.1的化合物，其中r1和r2一起或r3和r2一起形成任选取代的环烷基或杂环烷基环。所述环可置换氮上的r3基团。所述环可为稠合环或螺环。1.18根据实施方案1.17的化合物，其中r1和r2一起形成任选并有最多2个选自o、s或n的杂原子，并且任选被最多6个f原子取代的环烷基环。1.19根据实施方案1.1的化合物，其中r3是h、oh或含有0、1或2个碳碳多重键的c1-6非芳族烃基团，其中所述烃基团任选被1至6个氟原子取代，并且其中所述烃基团的1或2个但非所有碳原子可任选被选自o、n和s及其氧化形式的杂原子置换。1.20根据实施方案1，19中的任一个的化合物，其中r3选自h；oh，c1-6烷基；c2-5烯基；c2-6炔基；以及由c3-6环烷基或c5-6环烯基组成或含有c3-6环烷基或c5-6环烯基的c1-6非芳族烃基团；所述烷基、烯基、炔基和非芳族烃基团各自任选被1至6个氟原予取代，并且其中所述烷基、烯基、炔基和非芳族烃基团各自的1或2个但非所有碳原子可任选被选自o、n和s及其氧化形式的杂原子置换。1.21根据实施方案1.19的化合物，其中r3是基团wa或ch2-wa(其中wa是任选取代的5或6元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环)，或r1和r2接合在一起以形成可为稠合环或螺环的环。1.22根据实施方案1.19至1.21中的任一个的化合物，其中r3选自：·h；·oh·c1-6烷基，其任选被1至6个氟原子取代；·c3-6烷基，其任选被1个选自o、n或s的杂原子取代；·c2-6烯基；·c2-6炔基；·c3-6环烷基；·ch2-c3-6环烷基；·c5-6环烯基；·ch2-芳基·ch2-杂芳基·芳基·杂芳基1.23根据实施方案1.22的化合物，其中r3是h或任选被1至6个氟原子取代的c1-6烷基。1.24根据实施方案1.5的化合物，其中r3是h或c1-5烷基。1.25根据实施方案1.1至1.24中的任一个的化合物，其中z是ch2、n、o或s。1.26根据实施方案1.25的化合物，其中z是ch2、n或o。1.27根据实施方案1.25的化合物，其中z是ch2。1.28根据实施方案1.25的化合物，其中z是n。1.29根据实施方案1.25的化合物，其中z是o。当z是o时，r3可被指定为是h。或者，当z是o时，m可被指定为是2。或者，当z是o时，r3是h或m是2。1.30根据实施方案1.1至1.29中的任一个的化合物，其中r4是h或任选被一个或多个氟原子取代的无环c1-4烃基团。1.31根据实施方案1.30的化合物，其中r4是h或任选被一个或多个氟原子取代的无环c1-3烃基团。1.32根据实施方案1.31的化合物，其中r4是h或c1-3烷基或c1-2炔基。1.33根据实施方案1.32的化合物，其中r4选自h、甲基、氟甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。1.34根据实施方案1.33的化合物，其中r4是甲基。1.35根据实施方案1.1至1.34中的任一个的化合物，其中p是0或1。1.36根据实施方案1.35的化合物，其中p是0。1.37根据实施方案1.35的化合物，其中q是0或1。1.38根据实施方案1.1至1.37中的任一个的化合物，其中m是0。1.39根据实施方案1.1至1.37中的任一个的化合物，其中m是1。1.40根据实施方案1.1至1.39中的任一个的化合物，其中y是nh、o或ch2。1.41根据实施方案1.40的化合物，其中y是nh。1.42根据实施方案1.40的化合物，其中y是o。1.43根据实施方案1.1至1.40中的任一个的化合物，其中w是c。1.44根据实施方案1.1至1.43的化合物，其中所述桥接双环系统是氮杂双环-庚烷、氮杂双环-辛烷或氮杂双环-壬烷环系统。1.45根据实施方案1.44的化合物，其中所述桥接双环系统选自可被0-2个任选氟原子取代的以下环系统ba至bh：1.46根据实施方案1.45的化合物，其中q是0或1。1.47根据实施方案1.1至1.46中的任一个的化合物，其中r5是h或c1-6烷基。1.48根据实施方案1.47的化合物，其中r5是h。1.49根据实施方案1.47的化合物，其中r5是c1-3烷基。1.50根据实施方案1.1至1.49中的任一个的化合物，其中r6是h或c1-5烷基。1.51根据实施方案1.50的化合物，其中r6是h。1.52根据实施方案1.50的化合物，其中r6是c1-3烷基。1.53根据实施方案1.1至1.52中的任一个的化合物，其中r7是h或c1-5烷基。1.54根据实施方案1.53的化合物，其中r7是h。1.55根据实施方案1.53的化合物，其中r7是c1-3烷基。1.56根据实施方案1.1的化合物，其具有式(2)或式(2a)：其中n是1或2；a和b连接在一起以形成具有1-3个原子(其中n是1)或1-2个碳原子(其中n是2)的碳桥，并且p、q、w、z、y、r1、r2和r4如实施方案1.1至1.43中的任一个中所定义；或其中n是1或2；a和b连接在一起以形成具有1-3个原子(其中n是1)或1-2个碳原子(其中n是2)的碳桥，并且m、p、q、w、z、y、r1、r2、r3和r4如实施方案1.1至1.43中的任一个中所定义。1.57根据实施方案1.1的化合物，其具有式(3)或式(3a)：其中r是1、2或3，并且s、t、u和v各自是0或1，前提是r、s、t、u和v的总和是3、4或5，并且p、q、w、z、y、r1、r2和r4如实施方案1.1至1.43中的任一个中所定义；或其中r是1、2或3，并且s、t、u和v各自是0或1，前提是r、s、t、u和v的总和是3、4或5，并且m、p、q、w、z、y、r1、r2、r3和r4如实施方案1.1至1.43中的任一个中所定义。1.58根据实施方案1.1的化合物，其具有式(4)或式(4a)：其中r1、w、z、y和r4如实施方案1.1至1.43中的任一个中所定义；或其中m、r1、r2、w、z、y和r4如实施方案1.1至1.43中的任一个中所定义。1.59根据实施方案1.56至1.58中的任一个的化合物，其中z是ch2n或o。1.60根据实施方案1.56至1.59中的任一个的化合物，其中r4选自h、甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。1.61根据实施方案1.60的化合物，其中r4选自h或甲基。1.62根据实施方案1.1的化合物，其如实施例1-1至9-2中的任一个中所定义。1.63根据实施方案1.1至1.61中的任一个的化合物，其具有小于550，例如小于500或小于450的分子量。1.64根据实施方案1.1至1.63中的任一个的化合物，其呈盐形式。1.65根据实施方案1.64的化合物，其中所述盐是酸加成盐。1.66根据实施方案1.64或实施方案1.65的化合物，其中所述盐是药学上可接受的盐。根据上述实施方案的化合物，其具有毒蕈碱m1受体激动剂活性或毒蕈碱m1受体激动剂活性与m4受体激动剂活性两者。定义在本申请中，除非另外指示，否则以下定义适用。与式(1)或式(1a)化合物的用途相关的术语“治疗”用于描述其中向罹患所论述的疾病或病症，或处于罹患所论述的疾病或病症的风险下，或潜在处于罹患所论述的疾病或病症的风险下的受试者施用化合物的任何形式的干预。因此，术语“治疗”涵盖预防性(防治性)治疗与其中疾病或病症的可测量或可检测症状正被显示的治疗两者。如本文所用的术语“有效治疗量”(例如与治疗疾病或病状的方法相关)是指化合物的有效产生所需治疗作用的量。举例来说，如果病状是疼痛，那么有效治疗量是足以提供所需疼痛减轻水平的量。所需疼痛减轻水平可为例如完全去除疼痛或减轻疼痛的严重性。术语“非芳族烃基团”(如“c1-5非芳族烃基团”或“无环c1-5非芳族烃基团”中)是指由碳和氢原子组成，并且不含有芳族环的基团。烃基团可为完全饱和的，或可含有一个或多个碳-碳双键或碳-碳三键、或双键和三键的混合物。烃基团可为直链或支链基团，或可由环状基团组成或含有环状基团。因此，术语非芳族烃包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基ch2-环烷基等。除非另外指示，否则术语“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”和“环烯基”以它们的常规意义(例如如iupacgoldbook)加以使用。当指定碳原子数目允许时，如本文所用的术语“环烷基”包括单环环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基)与双环和三环基团两者。双环环烷基包括桥接环系统，诸如双环庚烷、双环辛烷和金刚烷。在以上对r1、r2、r3和r4的定义中，当陈述时，非芳族烃基团的1或2个但非所有碳原子可任选被选自o、n和s及其氧化形式的杂原子置换。应了解当碳原子被杂原子置换时，杂原子相较于碳的化合价较低意味着将键合于杂原子的原子少于将已键合于已被置换的碳原子的原子。因此，举例来说，ch2基团中的碳原子(化合价4)被氧(化合价2)置换将意味着所得分子将少含有2个氢原子，而ch2基团中的碳原子(化合价4)被氮(化合价3)置换将意味着所得分子将少含有1个氢原子。杂原子置换碳原子的实例包括用氧或硫置换-ch2-ch2-ch2-链中的碳原子以产生醚-ch2-o-ch2-或硫醚-ch2-s-ch2-，用氮置换基团ch2-c≡c-h中的碳原予以产生腈(氰基)基团ch2-c≡n，用c＝o置换基团-ch2-ch2-ch2-中的碳原子以产生酮-ch2-c(o)-ch2-，用s＝o或so2置换基团-ch2-ch2-ch2-中的碳原予以产生亚砜-ch2-s(o)-ch2-或砜-ch2-s(o)2-ch2-，用c(o)nh置换-ch2-ch2-ch2-链中的碳原子以产生酰胺-ch2-ch2-c(o)-nh-，用氮置换-ch2-ch2-ch2-链中的碳原子以产生胺-ch2-nh-ch2-，以及用c(o)o置换-ch2-ch2-ch2-链中的碳原子以产生酯(或羧酸)-ch2-ch2-c(o)-o-。在各所述置换中，必须保留烃基团的至少一个碳原子。盐许多式(1)或式(1a)化合物可以盐形式存在，例如酸加成盐，或在某些情况下，有机和无机碱的盐，诸如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有所述盐都在本发明的范围内，并且提及式(1)或式(1a)化合物包括如实施方案1.64至1.66中定义的化合物的盐形式。盐通常是酸加成盐。本发明的盐可通过常规化学方法，诸如pharmaceuticalsalts：properties，selection，anduse，p.heinrichstahl(编)，camilleg.wermuth(编)，isbn：3-90639-026-8，精装本，388页，2002年8月中所述的方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，所述盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，使用诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水性介质。酸加成盐(如实施方案1.65中所定义)可以广泛多种无机酸和有机酸形成。属于实施方案1.65的酸加成盐的实例包括以选自由以下组成的组的酸形成的单盐或二盐：乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如l-抗坏血酸)、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1s′)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡萄庚酸、d-葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(例如d-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如l-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(例如氢溴酸、盐酸、氢碘酸)、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-l-乳酸、(±)-dl-乳酸)、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、(-)-l-苹果酸、丙二酸、(±)-dl-杏仁酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、l-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、丹宁酸、(+)-l-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。当式(1)或式(1a)化合物含有胺官能团时，这些化合物可例如根据为熟练人士所熟知的方法，通过与烷基化剂反应来形成季铵盐。所述季铵化合物在式(1)或式(1a)的范围内。视由其形成盐的酸的pka而定，本发明化合物可以单盐或二盐形式存在。本发明化合物的盐形式通常是药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例在berge等，1977，″pharmaceuticallyacceptablesalts，″j.pharm.sci.，第66卷，第1-19页中加以讨论。然而，不是药学上可接受的盐也可被制备成中间体形式，其可接着被转化成药学上可接受的盐。可例如适用于纯化或分离本发明化合物的所述非药学上可接受的盐形式也形成本发明的一部分。立体异构体立体异构体是具有相同分子式和键合原子顺序，而仅在它们的原子在空间中的三维定向方面不同的异构分子。立体异构体可为例如几何异构体或光学异构体。几何异构体在几何异构体的情况下，异构性归因于原子或基团关于双键的定向不同，如在关于碳碳双键的顺式和反式(z和e)异构性、或关于酰胺键的顺式和反式异构体、或关于碳氮双键(例如在肟中)的顺式和反式异构性、或关于在其处存在旋转限制的键的旋转异构性、或关于环(诸如环烷环)的顺式和反式异构性的情况下。因此，在另一实施方案(实施方案1.67)中，本发明提供根据实施方案1.1至1.66中的任一个的化合物的几何异构体。光学异构体当具有结构式的化合物含有一个或多个手性中心，并且可以两种或更多种光学异构体形式存在时，除非上下文另外要求，否则提及化合物包括其呈个别光学异构体或混合物(例如外消旋混合物)或两种或更多种光学异构体形式的所有光学异构形式(例如对映异构体、差向异构体和非对映异构体)。因此，在另一实施方案(实施方案1.68)中，本发明提供根据实施方案1.1至1.67中的任一个的含有手性中心的化合物。光学异构体可通过它们的光学活性来表征和标识(即作为+和-异构体或d和l异构体)，或可使用由cahn、ingold和prelog制定的“r和s”命名法以它们的绝对立体化学性来表征它们，参见由jerrymarch所著的advancedorganicchemistry，第4版，johnwiley&sons，newyork，1992，第109-114页，并且也参见cahn，ingold和prelog，angew.chem.int.ed.engl.，1966，5，385-415。光学异构体可通过许多技术来分离，包括手性色谱法(在手性载体上进行的色谱法)，并且所述技术为本领域技术人员所熟知。作为手性色谱法的替代方案，可通过以下方式来分离光学异构体：与诸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯甲酰基-l-酒石酸、(+)-杏仁酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸的手性酸形成非对映异构盐，通过优先结晶来分离非对映异构体，接着使盐解离以产生游离碱的个别对映异构体。当本发明化合物以两种或更多种光学异构形式存在时，一对对映异构体中的一种对映异构体例如在生物活性方面展现超过另一对映异构体的优势。因此，在某些情况下，可合乎需要的是仅使用一对对映异构体中的一种或仅使用多种非对映异构体中的一种作为治疗剂。因此，在另一实施方案(实施方案1.69)中，本发明提供含有根据实施方案1.68的具有一个或多个手性中心的化合物的组合物，其中实施方案1.65的化合物中有至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)以单一光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)形式存在。在一个一般性实施方案(实施方案1.70)中，实施方案1.68的化合物(或供使用的化合物)的总量的99％或更多(例如大致上全部)以单一光学异构体形式存在。举例来说，在一个实施方案(实施方案1.71)中，化合物以单一对映异构体形式存在。在另一实施方案(实施方案1.72)中，化合物以单一非对映异构体形式存在。本发明也提供光学异构体的混合物，其可为外消旋混合物或非外消旋混合物。因此，本发明提供：1.73根据实施方案1.68的化合物，其呈光学异构体的外消旋混合物形式。1.74根据实施方案1.68的化合物，其呈光学异构体的非外消旋混合物形式。同位素如实施方案1.1至1.74中的任一个中定义的本发明化合物可含有一个或多个同位素取代，并且提及特定元素包括所述元素的所有同位素于它的范围内。举例来说，提及氢包括1h、2h(d)和3h(t)于它的范围内。类似地，提及碳和氧分别包括12c、13c和14c以及16o和18o于它们的范围内。以类似方式，除非上下文另外指示，否则提及特定官能团也包括同位素变化形式于它的范围内。举例来说，提及诸如乙基的烷基也涵盖其中基团中的一个或多个氢原子呈氘或氚同位素形式的变化形式，例如如在其中全部5个氢原子都呈氘同位素形式的乙基(全氘化乙基)的情况下。同位素可为放射性的或非放射性的。在本发明的一个实施方案(实施方案1.75)中，实施方案1.1至1.74中的任一个的化合物不含有放射性同位素。所述化合物优选用于治疗用途。然而，在另一实施方案(实施方案1.76)中，实施方案1.1至1.74中的任一个的化合物可含有一种或多种放射性同位素。含有所述放射性同位素的化合物可适用于诊断情形下。溶剂合物如实施方案1.1至1.76中的任一个中定义的式(1)或式(1a)化合物可形成溶剂合物。优选溶剂合物是通过将无毒药学上可接受的溶剂(以下称为溶合溶剂)的分子并入本发明化合物的固态结构(例如晶体结构)中来形成的溶剂合物。所述溶剂的实例包括水、醇(诸如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。溶剂合物可通过用溶剂或含有溶合溶剂的溶剂混合物使本发明化合物重结晶来制备。在任何给定情况下是否已形成溶剂合物可通过使用熟知和标准技术使化合物的晶体经受分析来确定，所述技术诸如热重分析(tge)、差示扫描量热法(dsc)和x射线晶体分析法。溶剂合物可为化学计量或非化学计量溶剂合物。特别优选的溶剂合物是水合物，并且水合物的实例包括半水合物、单水合物和二水合物。因此，在其它实施方案1.77和1.78中，本发明提供：1.77根据实施方案1.1至1.76中的任一个的化合物，其呈溶剂合物形式。1.78根据实施方案1.77的化合物，其中所述溶剂合物是水合物。对于溶剂合物以及用于制备和表征它们的方法的更详细讨论，参见bryn等，solid-statechemistryofdrugs，第2版，由westlafayette，in，usa的ssci，inc出版，1999，isbn0-967-06710-3。或者，并非以水合物形式存在，本发明化合物可为无水的。因此，在另一实施方案(实施方案1.79)中，本发明提供如实施方案1.1至1.76中的任一个中定义的呈无水形式(例如无水结晶形式)的化合物。结晶和非晶形式实施方案1.1至1.79中的任一个的化合物可以结晶或非结晶(例如非晶)状态存在。化合物是否以结晶状态存在可易于通过诸如x射线粉末衍射(xrpd)的标准技术来确定。可使用许多技术表征晶体和它们的晶体结构，所述技术包括单晶x射线晶体分析法、x射线粉末衍射(xrpd)、差示扫描量热法(dsc)和红外光谱法，例如傅里叶变换红外光谱法(ftir)。可通过重量蒸汽吸附研究以及xrpd来分析晶体在不同湿度条件下的特性。可通过可根据常规方法进行的x射线晶体分析法来对化合物的晶体结构进行测定，所述常规方法诸如本文所述以及如fundamentalsofcrystallography，c.giacovazzo，h.l.monaco，d.viterbo，f.scordari，g.gilli，g.zanotti和m.catti，(internationalunionofcrystallography/oxforduniversitypress，1992isbn0-19-855578-4(p/b)，0-19-85579-2(h/b))中所述的那些。这个技术涉及分析和解释单晶的x射线衍射。在非晶固体的情况下，不存在通常以结晶形式存在的三维结构，并且在非晶形式中分子相对于彼此的位置基本上是随机的，参见例如hancock等j.pharm.sci.(1997)，86，1)。因此，在其它实施方案中，本发明提供：1.80根据实施方案1.1至1.79中的任一个的化合物，其呈结晶形式。1.781根据实施方案1.1至1.79中的任一个的化合物，其是：(a)50％至100％结晶，并且更特定来说是至少50％结晶、或至少60％结晶、或至少70％结晶、或至少80％结晶、或至少90％结晶、或至少95％结晶、或至少98％结晶、或至少99％结晶、或至少99.5％结晶、或至少99.9％结晶，例如100％结晶。1.82根据实施方案1.1至1.79中的任一个的化合物，其呈非晶形式。前药如实施方案1.1至1.76中的任一个中定义的式(1)或式(1a)化合物可以前药形式呈现。就“前药”来说，其意指例如在体内转化成如实施方案1.1至1.76中的任一个中定义的式(1)或式(1a)生物活性化合物的任何化合物。举例来说，一些前药是活性化合物的酯(例如生理上可接受的代谢不稳定酯)。在代谢期间，酯基团(-c(＝o)or)被裂解以产生活性药物。所述酯可通过例如使母体化合物中存在的任何羟基酯化来形成，其中当适当时先前对母体化合物中存在的任何其它反应性基团进行保护，随后如果需要，那么脱保护。此外，一些前药被酶促活化以产生活性化合物或在进一步化学反应后产生活性化合物的化合物(例如如在adept、gdept、lidept等的情况下)。举例来说，前药可为糖衍生物或其它糖苷缀合物，或可为氨基酸酯衍生物。因此，在另一实施方案(实施方案1.83)中，本发明提供如实施方案1.1至1.76中的任一个中定义的化合物的前药，其中化合物含有在生理条件下可转化以形成羟基或氨基的官能团。络合物和笼合物也由实施方案1.1至1.83中的式(1)或式(1a)涵盖的是实施方案1.1至1.83的化合物的络合物(例如与诸如环糊精的化合物的包合络合物或笼合物或与金属的络合物)。因此，在另一实施方案(实施方案1.84)中，本发明提供根据实施方案1.1至1.83中的任一个的呈络合物或笼合物形式的化合物。生物活性和治疗用途本发明化合物具有作为毒蕈碱m1受体激动剂的活性。可使用以下实施例a中所述的磷酸erk1/2测定来测定化合物的毒蕈碱活性。本发明化合物的显著优势是相对于m2和m3受体亚型，它们对m1受体具有高度选择性。本发明化合物既不是m2和m3受体亚型的激动剂，也不是m2和m3受体亚型的拮抗剂。举例来说，尽管本发明化合物在实施例a中所述的功能性测定中针对m1受体通常具有至少6(优选至少6.5)的pec50值和大于80(优选大于95)的emax值，但它们在实施例a的功能性测定中针对m2和m3亚型加以测试时可具有小于5的pec50值和小于20％的emax值。一些本发明化合物对m1受体与m4受体两者均具有活性。因此，在实施方案2.1至2.9中，本发明提供：2.1根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物，其用于医学中。2.2根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物，其用作毒蕈碱m1或m1和m4受体激动剂。2.3根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物，其是在本文实施例a的测定或大致上与其类似的测定中针对m1受体具有大于6.9的pec50和至少80的emax的毒蕈碱m1受体激动剂。2.4根据实施方案2.3的化合物，其是具有大于7.0的pec50的毒蕈碱m1受体激动剂。2.5根据实施方案2.3或实施方案2.4的化合物，其针对m1受体具有至少90的emax。2.6根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物，其是在本文实施例a的测定或大致上与其类似的测定中针对m4受体具有在6.0至8.7的范围内的pec50和至少60的emax的毒蕈碱m1和m4受体激动剂。2.7根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物，其是在本文实施例a的测定或大致上与其类似的测定中针对m4受体具有在6.0至8.1的范围内的pec50和至少90的emax的毒蕈碱m1和m4受体激动剂。2.8根据实施方案2.6的化合物，其是具有在7.5至8.7的范围内的pec50的毒蕈碱m4受体激动剂。2.9根据实施方案2.7的化合物，其是具有在6.5至7.5的范围内的pec50的毒蕈碱m4受体激动剂。2.10根据实施方案2.6或实施方案2.8的化合物，其针对m4受体具有至少75的emax。2.11根据实施方案2.7或实施方案2.9的化合物，其针对m4受体具有至少95的emax。2.12根据实施方案2.3至2.11中的任一个的化合物，相较于毒蕈碱m2和m3受体，其对m1和m4受体具有选择性。2.13根据实施方案2.12的化合物，相较于毒蕈碱m2和m3受体，其对m1受体具有选择性。2.14根据实施方案2.3至2.5中的任一个的化合物，相较于毒蕈碱m2、m3和m4受体，其对m1受体具有选择性。2.15根据实施方案2.3至2.14中的任一个的化合物，其针对毒蕈碱m2和m3受体亚型具有小于5的pec50和小于50的emax。2.16根据实施方案2.15的化合物，其针对毒蕈碱m2和m3受体亚型具有小于4.5的pec50和/或小于30的emax。2.17根据实施方案1.1至1.84以及实施方案2.3至2.16中的任一个的化合物，其用于治疗由毒蕈碱m1受体介导的疾病或病状。借助于本发明化合物的毒蕈碱m1或m1和m4受体激动剂活性，它们可用于治疗阿尔茨海默氏病、精神分裂症和其它精神病病症、认知病症以及由毒蕈碱m1或m1和m4受体介导的其它疾病，并且也可用于治疗各种类型的疼痛。因此，在实施方案2.16至2.39中，本发明提供：2.18根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物，其用于治疗认知病症或精神病病症。2.19根据实施方案2.18的供使用的化合物，其中所述认知病症或精神病病症包括以下病状，由以下病状引起或与以下病状相关：所述病状选自认知损害、轻度认知损害、额颞叶性痴呆、血管性痴呆、具有路易小体(lewybody)的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、弗利德里希氏共济失调(friederich’sataxia)、唐氏综合征(down′ssyndrome)、亨廷顿氏舞蹈病(huntington′schorea)、运动机能亢奋、躁狂症、图雷特氏综合征、阿尔茨海默氏病、进行性核上麻痹、认知功能(包括注意力、定向、学习障碍、记忆(即记忆障碍、健忘症、遗忘病症、暂时性完全遗忘综合征和年龄相关的记忆损害)和语言功能)的损害；由于中风的认知损害、亨廷顿氏病、皮克病(pickdisease)、aids相关的痴呆或其它痴呆状态(诸如多梗塞性痴呆、酒精中毒性痴呆、甲状腺机能减退相关的痴呆和与其它退化性病症(诸如小脑萎缩和肌萎缩性侧索硬化)相关的痴呆)、可导致认知衰退的其它急性或亚急性病状(诸如精神错乱或抑郁(假性痴呆状态)创伤、头部创伤、年龄相关的认知衰退、中风、神经退化、药物诱发的状态、神经毒性剂、年龄相关的认知损害、自闭症相关的认知损害、唐氏综合征、与精神病相关的认知缺陷和电惊厥治疗后相关的认知病症)、归因于药物滥用或药物戒断(包括尼古丁、大麻、安非他明、可卡因)的认知病症、注意力缺陷活动过度病症(adhd)和运动障碍病症(诸如帕金森氏病、神经安定药诱发的帕金森氏症和迟发性运动障碍)、精神分裂症、精神分裂症样疾病、精神病性抑郁、躁狂症、急性躁狂症、类偏执狂、致幻和妄想病症、人格障碍、强迫症、分裂型病症、妄想病症、归因于恶性肿瘤、代谢病症、内分泌疾病或嗜睡病的精神病、归因于药物滥用或药物戒断的精神病、双极性病症和分裂情感病症。2.20根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物，其用于治疗阿尔茨海默氏病。2.21根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物，其用于治疗精神分裂症。2.22一种治疗受试者(例如哺乳动物患者，诸如人，例如需要所述治疗的人)的认知病症的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物。2.23根据实施方案2.22的方法，其中所述认知病症包括如实施方案2.17中定义的病状，由如实施方案2.17中定义的病状引起或与如实施方案2.17中定义的病状相关。2.24根据实施方案2.23的方法，其中所述认知病症由阿尔茨海默氏病引起或与阿尔茨海默氏病相关。2.25根据实施方案2.23的方法，其中所述认知病症是精神分裂症。2.26一种根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物的用途，其用于制造用以治疗认知病症的药剂。2.27根据实施方案2.26的用途，其中所述认知病症包括如实施方案2.19中定义的病状，由如实施方案2.19中定义的病状引起或与如实施方案2.19中定义的病状相关。2.28根据实施方案2.27的用途，其中所述认知病症由阿尔茨海默氏病引起或与阿尔茨海默氏病相关。2.29根据实施方案2.28的用途，其中所述认知病症是精神分裂症。2.30根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物，其用于治疗以下疼痛或减轻其严重性：急性、慢性、神经病变性或炎症性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、全身性神经痛、内脏性疼痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头部或颈部疼痛、重度或难治性疼痛、伤害感受性疼痛、爆发性疼痛、手术后疼痛或癌症疼痛。2.31一种治疗以下疼痛或减轻其严重性的方法：急性、慢性、神经病变性或炎症性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、全身性神经痛、内脏性疼痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头部或颈部疼痛、重度或难治性疼痛、伤害感受性疼痛、爆发性疼痛、手术后疼痛或癌症疼痛，所述方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物。2.32根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物，其用于治疗外周病症，诸如降低青光眼的眼内压以及治疗干眼症和口干燥，包括休格连氏综合征(sjogren′ssyndrome)。2.33一种治疗外周病症，诸如降低青光眼的眼内压以及治疗干眼症和口干燥，包括休格连氏综合征的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物。2.34一种根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物用于制造药剂的用途，所述药剂用于治疗以下疼痛或减轻其严重性：急性、慢性、神经病变性或炎症性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、全身性神经痛、内脏性疼痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头部或颈部疼痛、重度或难治性疼痛、伤害感受性疼痛、爆发性疼痛、手术后疼痛或癌症疼痛，或用于治疗外周病症，诸如降低青光眼的眼内压以及治疗干眼症和口干燥，包括休格连氏综合征。2.35一种根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物的用途，其用于治疗例如归因于寻常天疱疮、疱疹样皮炎、类天疱疮和其它起疱性皮肤病状的皮肤病变。2.36一种根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物的用途，其用于治疗、预防、改善或逆转与胃肠功能和运动性改变相关的病状，诸如功能性消化不良、激燥性肠综合征、胃食管酸倒流(ger)和食道运动功能障碍、胃轻瘫症状和慢性腹泻。2.37一种根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物的用途，其用于治疗嗅觉功能障碍，诸如博斯马-亨金-克里斯琴森综合征(bosma-henkin-christiansensyndrome)、化学中毒(例如硒和银)、垂体机能减退、卡尔曼综合征(kallmannsyndrome)、颅骨折、肿瘤疗法和甲状腺活性不足。2.38一种根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物的用途，其用于治疗成瘾性。2.39一种根据实施方案1.1至1.84中的任一个的化合物的用途，其用于治疗运动障碍，诸如帕金森氏病、adhd、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征以及与作为驱动疾病的潜伏致病因素的多巴胺能功能障碍相关的其它综合征。用于制备式(1)或式(1a)化合物的方法可根据为熟练人士所熟知以及如本文所述的合成方法制备式(1)或式(1a)化合物。因此，在另一实施方案(实施方案3.1)中，本发明提供一种用于制备如实施方案1.1至1.84中的任一个中定义的化合物的方法，所述方法包括：(a)使式(10)化合物与式(11)化合物：在还原性胺化条件下反应，其中r1、r2、r3、r4、x1、x2、w、y、z、m、p和q如实施方案1.1至1.84中的任一个中所定义；或(b)使式(12)化合物：与式ci-c(＝o)-ch2-r4化合物，在碱存在下反应；或(c)使式(10)化合物与式(13)化合物：在亲核取代条件下反应；其中r1、r2、r3、r4、x1、x2、w、y、z、m、p和q如实施方案1.1至1.84中的任一个中所定义；以及任选地：(d)使一种式(1)或式(1a)化合物转化成另一式(1)或式(1a)化合物。在方法变化形式(a)中，使哌啶杂环(10)与取代的酮(11)在还原性胺化条件下反应。通常使用诸如三乙酰氧基硼氢化钠的硼氢化物还原剂在诸如含有乙酸的二氯甲烷或二氯乙烷的溶剂中在环境温度下进行还原性胺化反应。在方法变化形式(c)中，使哌啶杂环(10)与磺酸酯(13，r＝甲基或4-甲基苄基)在亲核取代反应中反应，所述亲核取代反应通常以温和加热(例如加热至约40℃至约70℃的温度)在无溶剂下纯式(neat)进行，或在诸如四氢呋喃、乙腈或二甲基乙酰胺的适合溶剂中进行可通过以下方案1中所示的一系列反应制备式(12)中间化合物。方案1在反应方案1中，使哌啶杂环(10)与boc保护的酮(14)在还原性胺化条件下反应。还原性胺化反应通常以温和加热(例如加热至约40℃至约70℃的温度)在氰基硼氢化钠与氯化锌组合或三乙酰氧基硼氢化钠与异丙醇钛组合存在下，在诸如含有乙酸的二氯甲烷或二氯乙烷的溶剂中进行以产生中间哌啶化合物(15)，其接着通过用酸(例如于二氯甲烷中的三氟乙酸)处理以移除boc基团来脱保护以产生化合物(12)。也可通过以下方案2中所示的反应顺序制备式(12)化合物。方案2在方案2中，使用硼氢化钠在甲醇中使boc保护的酮(14)还原成醇(16)。接着使用相应磺酰氯在二氯甲烷中在诸如三乙胺或n，n-二异丙基乙胺的叔胺存在下使醇(16)活化成磺酸酯(17，r＝甲基或4-甲基苄基)。使磺酸酯(17)与哌啶杂环(10)在亲核取代反应中反应，所述亲核取代反应通常以温和加热(例如加热至约40℃至约70℃的温度)在无溶剂下纯式进行，或在诸如四氢呋喃、乙腈或二甲基乙酰胺的适合溶剂中进行以产生化合物(15)，其接着通过用酸(例如于二氯甲烷中的三氟乙酸)处理以移除boc基团来脱保护以产生化合物(12)。一旦形成，即可通过为熟练人士所熟知的方法来使一种式(1)或式(1a)化合物或其受保护的衍生物转化成另一式(1)或式(1a)化合物。用于使一种官能团转化成另一官能团的合成程序的实例阐述于标准教科书中，诸如advancedorganicchemistry和organicsyntheses(参见以上参考文献)或fiesers’reagentsfororganicsynthesis，第1-17卷，johnwiley，由maryfieser编辑(isbn：0-471-58283-2)。在上述许多反应中，可能必要的是保护一种或多种基团以防止在分子上不合需要的位置处发生反应。保护基的实例以及保护和脱保护官能团的方法可见于protectivegroupsinorganicsynthesis(t.greene和p.wuts；第3版；johnwileyandsons，1999)中。通过前述方法制备的化合物可通过为本领域技术人员所熟知的多种方法中的任一个来分离和纯化，并且所述方法的实例包括重结晶和色谱技术，诸如柱色谱法(例如快速色谱法)和hplc。药物制剂尽管有可能单独施用活性化合物，但优选的是将它呈现为药物组合物(例如制剂)。因此，在本发明的另一实施方案(实施方案4.1)中，提供一种包含至少一种如实施方案1.1至1.84中的任一个中定义的式(1)或式(1a)化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一个实施方案(实施方案4.2)中，组合物是片剂组合物。在另一实施方案(实施方案4.3)中，组合物是胶囊组合物。药学上可接受的赋形剂可选自例如载体(例如固体、液体或半固体载体)、佐剂、稀释剂(例如固体稀释剂，诸如填充剂或膨胀剂；和液体稀释剂，诸如溶剂和共溶剂)、粒化剂、粘合剂、流动助剂、包覆剂、释放控制剂(例如释放延缓或延迟聚合物或蜡)、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌剂和抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、张力调整剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、色素、塑化剂、掩味剂、稳定剂或常规用于药物组合物中的任何其它赋形剂。如本文所用的术语“药学上可接受”意指化合物、物质、组合物和/或剂型在合理医学判断的范围内适用于与受试者(例如人受试者)的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏应答或其它问题或并发症，与合理益处/风险比相称。各赋形剂在可与制剂的其它成分相容的意义上也必须是“可接受的”。可根据已知技术配制含有式(1)或式(1a)化合物的药物组合物，参见例如remington’spharmaceuticalsciences，mackpublishingcompany，easton，pa，usa。药物组合物可呈适于口服、胃肠外、经表面、鼻内、支气管内、舌下、经眼、经耳、经直肠、阴道内或经皮施用的任何形式。适于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣或未包衣)、胶囊(硬壳或软壳)、囊片、丸剂、糖锭、糖浆、溶液、粉剂、颗粒剂、酏剂和悬浮液、舌下片剂、糯米纸囊剂或贴片，诸如经颊贴片。片剂组合物可含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体，诸如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖源性稀释剂，诸如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙或纤维素或其衍生物，诸如微晶纤维素(mcc)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和淀粉，诸如玉米淀粉。片剂也可含有诸如以下的标准成分：粘合剂和粒化剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂(例如可溶胀交联聚合物，诸如交联羧甲基纤维素)；润滑剂(例如硬脂酸盐)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)；抗氧化剂(例如bht)；缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)；和泡腾剂，诸如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。所述赋形剂是熟知的，并且不需要在此处详细讨论。片剂可被设计以在与胃液接触后释放药物(立刻释放片剂)或以控制方式(控制释放片剂)历经延长时期或在胃肠道的特定区域的情况下释放。药物组合物通常包含约1％(w/w)至约95％，优选％(w/w)活性成分，以及99％(w/w)至5％(w/w)药学上可接受的赋形剂(例如如上所定义)或所述赋形剂的组合。优选地，组合物包含约20％(w/w)至约90％(w/w)活性成分以及80％(w/w)至10％药物赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含约1％至约95％，优选约20％至约90％活性成分。本发明的药物组合物可例如呈单位剂型，诸如呈安瓿剂、小瓶剂、栓剂、预填充注射器制剂、糖衣片、粉剂、片剂或胶囊形式。片剂和胶囊可含有例如0-20％崩解剂、0-5％润滑剂、0-5％流动助剂和/或0-99％(w/w)填充剂/或膨胀剂(视药物剂量而定)。它们也可含有0-10％(w/w)聚合物粘合剂、0-5％(w/w)抗氧化剂、0-5％(w/w)色素。此外，缓慢释放片剂将通常含有0-99％(w/w)释放控制(例如延迟)聚合物(视剂量而定)。片剂或胶囊的薄膜包衣通常含有0-10％(w/w)聚合物、0-3％(w/w)色素和/或0-2％(w/w)塑化剂。胃肠外制剂通常含有0-20％(w/w)缓冲剂、0-50％(w/w)共溶剂和/或0-99％(w/w)注射用水(wfi)(视剂量以及是否冷冻干燥而定)。用于肌肉内储槽的制剂也可含有0-99％(w/w)油。药物制剂可以在通常是泡罩包装的单一包装中含有整个疗程的“患者包”形式向患者呈现。式(1)或式(1a)化合物将通常以单位剂型呈现，并且因此，将通常含有足以提供所需生物活性水平的化合物。举例来说，制剂可含有1纳克至2克活性成分，例如1纳克至2毫克活性成分。在这些范围内，特定子范围的化合物是0.1毫克至2克活性成分(更通常是10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克活性成分)。对于口服组合物，单位剂型可含有1毫克至2克，更通常10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克活性化合物。将以足以实现所需治疗作用的量(有效量)向有需要的患者(例如人或动物患者)施用活性化合物。施用的化合物的精确量可由监督医师根据标准程序来确定。附图说明图1显示在实施例b的被动回避测试中所观察到的潜伏期。实施例本发明现将通过参照以下实施例中所述的特定实施方案来说明但不限于所述特定实施方案。实施例1-1至9-2已制备下表1中所示的实施例1-1至9-2的化合物。它们的nmr和lcms性质以及用于制备它们的方法阐述于表3中。各实施例的起始物质列于表2中。表1一般性程序当未包括制备途径时，相关中间体是可商购获得的。商业试剂不经进一步纯化即加以利用。室温(rt)是指约20-27℃。在bruker或varian仪器上在300或400mhz下记录1hnmr光谱。化学位移值用百万分率(ppm)，即(δ)值表示。以下缩写用于nmr信号的多重性：s＝单峰，br＝宽峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，td＝三双重峰，tt＝三三重峰，qd＝四双重峰，ddd＝双双双重峰，ddt＝双双三重峰，m＝多重峰。偶合常数列为以hz计量的j值。校正nmr和质谱分析结果以虑及背景峰。色谱法是指使用60-120目硅胶进行以及在氮气压力(快速色谱法)条件下执行的柱色谱法。用于监测反应的tlc是指使用指定流动相和作为固定相的硅胶f254(merck)操作的tlc。在biotageinitiator或cemdiscover微波反应器中进行微波介导的反应。通常使用如对于各化合物指定的电喷雾条件在以下条件下进行lcms实验：lcms方法a和b仪器：watersalliance2795，waters2996pda检测器，micromasszq；柱：watersx-bridgec-18，2.5微米，2.1x20mm或phenomenexgemini-nxc-18，3微米，2.0x30mm；梯度[时间(分钟)/c中的溶剂d(％)]：方法a：0.00/2，0.10/2，2.50/95，3.50/95，3.55/2，4.00/2，或方法b：0.00/2，0.10/2，8.40/95，9.40/95，9.50/2，10.00/2；溶剂：溶剂c＝2.5lh2o+2.5ml氨溶液；溶剂d＝2.5lmecn+135mlh2o+2.5ml氨溶液；注射体积3μl；uv检测230至400nm；柱温45℃；流速1.5ml/min。lcms方法c仪器：具有二极管阵列检测器的agilent1260infinitylc，具有api-es源的agilent6120b单四极ms；柱：phenomenexgemini-nxc-18，3微米，2.0x30mm；梯度[时间(分钟)/a中的溶剂b(％)]：方法：0.00/5，2.00/95，2.50/95，2.60/5，3.00/5；溶剂：溶剂a＝2.5lh2o+2.5ml(含28％nh3的h2o)；溶剂b＝2.5lmecn+129mlh2o+2.7ml(含28％nh3的h2o)；注射体积0.5μl；uv检测190至400nm；柱温40℃；流速1.5ml/min。lcms方法d和e仪器：具有g1315adad的hp1100，micromasszq；柱：watersx-bridgec-18，2.5微米，2.1x20mm或phenomenexgemini-nxc-18，3微米，2.0x30mm；梯度[时间(分钟)/c中的溶剂d(％)]：方法d：0.00/2，0.10/2，2.50/95，3.50/95，3.55/2，4.00/2，或方法e：0.00/2，0.10/2，8.40/95，9.40/95，9.50/2，10.00/2；溶剂：溶剂c＝2.5lh2o+2.5ml含28％氨的h2o溶液；溶剂d＝2.5lmecn+135mlh2o+2.5ml含28％氨的h2o溶液；注射体积1μl；uv检测230至400nm；质量检测130至800amu(+ve和ve电喷雾)；柱温45℃；流速1.5ml/min。lcms方法f：仪器：watersacquityh类别，光电二极管阵列，sq检测器；柱：behc18，1.7微米，2.1x50mm；梯度[时间(分钟)/a中的溶剂b(％)]：0.00/5，0.40/5，0.8/35，1.20/55，2.50/100，3.30/100，4.00/5；溶剂：溶剂a＝含5mm乙酸铵和0.1％甲酸的h2o；溶剂b＝含0.1％甲酸的mecn；注射体积2μl；uv检测200至400nm；质量检测100至1200amu(+ve电喷雾)；柱在环境温度下；流速0.5ml/min。lcms方法g：仪器：waters2695，光电二极管阵列，zq-2000检测器；柱：x-bridgec18，5微米，150x4.6mm；梯度[时间(分钟)/a中的溶剂b(％)]：0.00/10，5.00/90，7.00/100，11.00/100，11.01/10，12.00/10；溶剂：溶剂a＝含0.1％氨的h2o；溶剂b＝含0.1％氨的mecn；注射体积10μl；uv检测200至400nm；质量检测60至1000amu(+ve电喷雾)；柱在环境温度下；流速1.0ml/min。lcms方法h：仪器：waters2695，光电二极管阵列，zq-2000检测器；柱：x-bridgec18，5微米，150x4.6mm；梯度[时间(分钟)/a中的溶剂b(％)]：0.00/100，7.00/50，9.00/0，11.00/0，11.01/100，12.00/100；溶剂：溶剂a＝含0.1％氨的h2o；溶剂b＝含0.1％氨的mecn；注射体积10μl；uv检测200至400nm；质量检测60至1000amu(+ve电喷雾)；柱在环境温度下；流速1.0ml/min。lcms方法i：仪器：watersacquityuplc，waters3100pda检测器，sqd；柱：acquityhss-t3，1.8微米，2.1x100mm；梯度[时间(分钟)/a中的溶剂b(％)]：0.00/10，1.00/10，2.00/15，4.50/55，6.00/90，8.00/90，9.00/10，10.00/10；溶剂：溶剂a＝含0.1％三氟乙酸的水；溶剂b＝乙腈；注射体积1μl；检测波长214nm；柱温30℃；流速每分钟0.3ml。lcms方法j：仪器：waters2695，光电二极管阵列，zq-2000检测器；柱：x-bridgec18，3.5微米，50x4.6mm；梯度[时间(分钟)/a中的溶剂b(％)]：0.01/0，0.20/0，5.00/90，5.80/95，7.20/95，7.21/100，10.00/100；溶剂：溶剂a＝含0.1％氨的h2o；溶剂b＝含0.1％氨的mecn；注射体积10μl；uv检测200至400nm；质量检测60至1000amu(+ve电喷雾)；柱在环境温度下；流速1.0ml/min。实验章节中的lcms数据以格式：质量离子，保留时间，uv活性给出。缩写d＝大dce＝二氯乙烷dcm＝二氯甲烷dipea＝二异丙基乙胺dmf＝二甲基甲酰胺dmso＝二甲亚砜dppa＝二苯基磷酰基叠氮化物es＝电喷雾离子化et3n＝三乙胺etoac＝乙酸乙酯h＝小时hplc＝高效液相色谱法lc＝液相色谱法lda＝二异丙基酰胺锂lihmds＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂mecn＝乙腈meoh＝甲醇min＝分钟ms＝质谱分析n2＝氮气nacnbh3＝氰基硼氢化钠nmr＝核磁共振rt＝室温sat.＝饱和sol.＝溶液sfc＝超临界流体色谱法stab＝三乙酰氧基硼氢化钠tbaf＝四丁基氟化铵thf＝四氢呋喃tlc＝薄层色谱法前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有它们的通常含义：正、仲、异和叔。合成中间体：途径1用于制备哌啶的典型程序，如通过制备中间体3，即1-乙基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮盐酸盐所例示将含氢化钠的矿物油(60％，11.9g，297mmol)溶解于dmf(200ml)中，并且在0℃下逐滴添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(52.0g，286mmol)。在0℃下搅拌反应混合物20分钟，接着在0℃下逐滴添加含4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(45.5g，228mmol)的dmf(100ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时，接着用冰水(20ml)稀释，过滤，并且在真空中移除溶剂以产生呈黄色固体状的4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42.5g，72.9％)。lcms(方法f)：m/z256(m+h)+(es+)，在2.47分钟时，uv活性将4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，19.60mmol)溶解于thf(50.0ml)中，接着逐滴添加含1.0mtbaf的thf(25.5ml，25.5mmol)至反应混合物中，随后添加1-硝基丙烷(2.62g，29.4mmol)，加热反应混合物至70℃，持续24小时。将反应混合物倾于冰冷水(150ml)上，用etoac(500ml)萃取，水层进一步用etoac(2x250ml)萃取，合并有机层，干燥(na2so4)。在真空中移除溶剂，并且残余物通过柱色谱法(正相二氧化硅，含0至6％etoac的己烷)纯化以产生呈黄色油状的4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(1-硝基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，40.9％)。lcms(方法f)：m/z345(m+h)+(es+)，在2.43分钟时，uv非活性将4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(1-硝基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7g，2.03mmol)溶解于meoh(15ml)中，并且添加镍(140.0mg，20％w/w)。反应混合物用h2气体吹扫，接着在室温下搅拌16小时。反应混合物经硅藻土过滤，并且在真空中移除溶剂以产生呈白色固体状的1-乙基-3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.28g，48.0％)。lcms(方法f)：m/z283(m+h)+(es+)，在1.95分钟时，uv非活性在室温下将1-乙基-3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.27g，0.96mmol)溶解于含4.0mhcl的1，4-二噁烷(5.0ml)中。在室温下搅拌反应混合物16小时，接着在真空中移除溶剂。残余物用乙醚湿磨以产生呈白色固体状的1-乙基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮盐酸盐，即中间体3(0.15g，84.7％)。标题化合物的数据在表2中途径2用于制备酮的典型程序，如通过制备中间体6，即6-氟-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮盐酸盐所例示将含氢化钠的矿物油(60％，0.18g，4.6mmol)悬浮于thf(12ml)中，并且在0℃下逐滴添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(0.84g，4.6mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，接着在0℃下逐滴添加含3-氟-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.6mmol)的thf(5ml)。在室温下搅拌反应混合物16小时，接着用水(10ml)淬灭。反应混合物用etoac(3x20ml)萃取，合并有机层，并且用饱和nahco3溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，接着干燥(na2so4)。在真空中移除溶剂，并且残余物通过柱色谱法(正相，[biotagesnap柱筒kp-sil25g，40-63μm，每分钟25ml，梯度是含0％至35％etoac的异己烷])纯化以产生3-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.94g，75％)。1hnmr：(400mhz，dmso-d6)δ：1.39(d，j＝2.5hz，9h)，2.20-2.35(m，1h)，2.74-2.96(m，2h)，3.64(d，j＝2.0hz，3h)，4.02-4.20(m，1h)，4.22-4.43(m，1h)，5.05(ddd，j＝47.5，4.5，3.5hz，1h)，5.98(s，1h)，6.19(s，0.5h)，6.31(s，0.5h)将3-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.94g，3.5mmol)和硝基甲烷(0.32g，5.2mmol)溶解于含1.0mtbaf的thf(10ml)中，在50℃下在n2下加热反应混合物2天。在真空中移除溶剂，并且残余物通过柱色谱法(正相，[biotagesnap柱筒kp-sil25g，40-63μm，每分钟25ml，梯度是含0％至40％etoac的异己烷])纯化以产生3-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(硝基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.47g，41％)。1hnmr：(400mhz，dmso-d6)δ：1.37(s，9h)，1.59-1.74(m，2h)，2.62-2.71(m，1h)，2.71-2.83(m，1h)，2.94-3.08(m，1h)，3.16-3.28(m，1h)，3.60(s，3h)，3.66-3.84(m，1h)，3.94-4.07(m，1h)，4.64-4.71(m，1h)，4.71-4.86(m，2h)将3-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(硝基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.47g，1.41mmol)溶解于etoh(50ml)中，并且在40巴和50℃下穿过配备有thalesnano催化剂柱筒系统70mm镍(ths01132)的三次。在真空中移除溶剂以产生呈白色固体状的6-氟-3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.35g，85％)，其不经进一步纯化即使用。1hnmr：(400mhz，dmso-d6)δ：1.37(s，9h)，1.42-1.56(m，1h)，1.56-1.74(m，1h)，2.12(s，2h)，2.84-2.92(m，1h)，2.94-3.06(m，1h)，3.06-3.21(m，1h)，3.28(d，j＝9.5hz，1h)，3.71-3.83(m，1h)，3.83-4.02(m，1h)，4.41-4.60(m，1h)，7.58-7.70(m，1h)将6-氟-3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.35g，1.27mmol)悬浮于含4mhcl的1，4-二噁烷(10ml)中，并且在室温下搅拌16小时。在真空中移除溶剂以产生呈白色固体状的6-氟-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮盐酸盐，即中间体6(0.27g，假定100％)，其不经进一步纯化即使用。标题化合物的数据在表2中途径3用于制备中间体7，即2-乙基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮盐酸盐将含氢化钠的矿物油(60％，11.9g，297mmol)溶解于dmf(200ml)中，并且在0℃下逐滴添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(52.0g，286mmol)。在0℃下搅拌反应混合物20分钟，接着在0℃下逐滴添加含4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(45.5g，228mmol)的dmf(100ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时，接着用冰水(20ml)稀释，过滤，并且在真空中移除溶剂以产生呈黄色固体状的4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42.5g，72.9％)。lcms(方法f)：m/z256(m+h)+(es+)，在2.47分钟时，uv活性将4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42.5g，166mmol)和硝基甲烷(11.2g，183mmol)溶解于thf(200ml)中，在0℃下逐滴添加1.0mtbaf的thf溶液(250ml，250mmol)。使反应混合物在70℃下回流16小时。将反应混合物分配于h2o(150ml)与etoac(90ml)之间，水层进一步用etoac(2x90ml)萃取；合并有机层并干燥(na2so4)。在真空中移除溶剂，并且残余物通过柱色谱法(正相二氧化硅，含0至30％etoac的己烷)纯化以产生呈白色固体状的4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(硝基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.3g，76.5％)。lcms(方法f)：m/z261(m+h-56)+(es+)，在2.30分钟时，uv非活性将4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(硝基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.0g，126mmol)和raney镍(40.0g)溶解于etoh(800ml)中，并且反应混合物用h2气体吹扫16小时。反应混合物经硅藻土过滤，用meoh洗涤，并且在真空中移除溶剂。残余物通过柱色谱法(正相二氧化硅，含0至4％meoh的dcm)纯化以产生呈白色固体状的3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(22.9g，71.2％)。lcms(方法f)：m/z255(m+h)+(es+)，在1.81分钟时，uv非活性将60％nah(0.63g，15.7mmol)溶解于dmf(15.0ml)中，并且在0℃下逐滴添加含3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.00g，3.92mmol)的dmf(5ml)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，接着逐滴添加碘乙烷(0.48ml，5.88mmol)，并且使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物分配于h2o(30ml)与etoac(25ml)之间，水层进一步用etoac(2x25ml)萃取、合并有机层并干燥(na2so4)。在真空中移除溶剂，并且残余物通过柱色谱法(正相二氧化硅，含0至3％meoh的dcm)纯化以产生呈白色固体状的2-乙基-3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.0g，90.3％)。lcms(方法f)：m/z283(m+h)+(es+)，在2.00分钟时，uv非活性将2-乙基-3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.00g，3.54mmol)溶解于含4.0mhcl的1，4-二噁烷(15.0ml)中，并且在室温下搅拌反应混合物5小时。在真空中移除溶剂，并且残余物用丙酮(3x10ml)湿磨以产生呈白色固体状的2-乙基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮盐酸盐，即中间体7(0.55g，71.2％)。标题化合物的数据在表2中途径4用于制备哌啶的典型程序，如通过制备中间体12，即4，4-二甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮所例示将2-溴-2-甲基丙酸乙酯(15.4g，79.2mmol)溶解于et2o(100ml)中，并且在n2下冷却至-78℃。逐滴添加正丁基锂(99ml，158mmol)，并且在-78℃下搅拌反应混合物1小时。逐滴添加含n-苄基-4-哌啶酮(10g，52.8mmol)的et2o(100ml)，并且在-60℃下搅拌反应混合物2小时。反应混合物用饱和nh4cl溶液(200ml)淬灭，接着用水(500ml)稀释。反应混合物用etoac(3x200ml)萃取，合并有机层并干燥(na2so4)。在真空中移除溶剂，并且残余物通过柱色谱法(正相，中性硅胶，60-120目，含0至15％etoac的己烷)纯化以产生呈黄色胶状的2-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-2-甲基丙酸乙酯(12.0g，74.3％)。lcms(方法f)：m/z306(m+h)+(es+)，在1.79分钟时，uv活性将2-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-2-甲基丙酸乙酯(12.0g，39.3mmol)和85％水合肼(80ml)溶解于etoh(30ml)中。使反应混合物在100℃下回流120小时。在真空中移除溶剂以产生呈黄色胶状的2-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-2-甲基丙烷酰肼(15.0g，131％)，其以粗制形式用于下一步骤中。lcms(方法f)：m/z292(m+h)+(es+)，在1.37分钟时，uv活性将2-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-2-甲基丙烷酰肼(15g，假定39.3mmol)溶解于水(60ml)中，接着用浓盐酸(5ml)酸化，冷却反应混合物至5℃。在0℃下添加含nano2(4.2g，61.8mmol)的水(8ml)，并且使反应混合物升温至60℃，持续1小时。反应混合物用20％naoh溶液碱化，并且用水(500ml)稀释，用etoac(3x200ml)萃取，合并有机层并干燥(na2so4)。在真空中移除溶剂，并且残余物通过柱色谱法(正相，中性硅胶，60-120目，含0至2％meoh的dcm)纯化以产生呈黄色固体状的8-苄基-4，4-二甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(5.0g，46.4％[历经两步])。lcms(方法f)：m/z275(m+h)+(es+)，在1.50分钟时，uv活性将8-苄基-4，4-二甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(5.0g，18.2mmol)溶解于meoh(30ml)中。添加10％pd/c(0.5g)，并且在50℃下在h2氛围(1atm)下搅拌反应混合物2小时。反应混合物经硅藻土过滤，并且在真空中移除溶剂。残余物用et2o湿磨以产生呈黄色固体状的4，4-二甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮，即中间体12(1.5g，45.4％)。标题化合物的数据在表2中途径5用于制备酮的典型程序，如通过制备中间体16，即3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯所例示将降托品酮盐酸盐(1.00g，6.1mmol)悬浮于dcm(20ml)中，并且在n2下冷却至0℃，添加三乙胺(1.25g，12.4mmol)和氯甲酸甲酯(0.64g，6.8mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用dcm(20ml)稀释，并且用饱和nahco3溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，接着干燥(mgso4)，在真空中移除溶剂。残余物通过柱色谱法(正相，[biotagesnap柱筒kp-sil25g，40-63μm，每分钟25ml，梯度是含0％至6％meoh的dcm])纯化以产生呈浅黄色胶状的3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯，即中间体16(0.88g，77.6％)。标题化合物的数据在表2中途径6用于制备酮的典型程序，如通过制备中间体34，即3-氧代-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸乙酯所例示逐份添加3-氧代-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(0.60g，2.7mmol)至含4.0mhcl的1，4-二噁烷(10ml，40mmol)中，在室温下搅拌反应混合物24小时，接着在真空中移除溶剂。将残余物溶解于dcm(10ml)和et3n(0.75ml，5.4mmol)中，并且冷却至0℃。逐滴添加氯甲酸乙酯(0.28ml，3.0mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物分配于dcm(10ml)与饱和nahco3溶液(10ml)之间，水层用dcm(2x10ml)萃取。合并有机层，并且用盐水(10ml)洗涤，干燥(mgso4)，并且在真空中移除溶剂以产生呈黄色胶状的3-氧代-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸乙酯，即中间体34(0.43g，81％)。标题化合物的数据在表2中途径7用于制备活化的氨基甲酸酯的典型程序，如通过制备中间体58，即3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸4-硝基苯酯所例示将2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(1.12g，7.24mmol)和3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸4-硝基苯酯(2.10g，7.24mmol)溶解于dcm(10ml)中，用异丙醇钛(iv)(2.57g，9.05mmol)处理，接着在室温下在氮气下搅拌过夜。反应混合物用meoh(30ml)稀释并添加nacnbh3(0.91g，14.48mmol)，并且将反应混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。添加水(10ml)和dcm(10ml)，并且使溶液穿过硅藻土垫以移除固体。分离滤液，并且水相用dcm(3x25ml)萃取。合并有机相并用饱和nahco3溶液(25ml)洗涤，并且通过向下穿过biotage相分离器柱筒来干燥。在真空中移除溶剂，残余物通过柱色谱法(正相，[biotagesnap柱筒kp-sil10g，40-63μm，每分钟10毫升，梯度是含0％至10％meoh的dcm])纯化以产生呈黄色玻璃固体状的呈非对映异构体的混合物形式的3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸4-硝基苯酯，即中间体58(204mg，6.6％)。标题化合物的数据在表2中途径8用于制备哌啶的典型程序，如通过制备中间体67，即1-苄基-1，2，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-酮盐酸盐所例示将含氢化钠的矿物油(60％，11.9g，297mmol)溶解于dmf(200ml)中，并且在0℃下逐滴添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(52.0g，286mmol)。在0℃下搅拌反应混合物20分钟，接着在0℃下逐滴添加含4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(45.5g，228mmol)的dmf(100ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时，接着用冰水(20ml)稀释，过滤，并且在真空中移除溶剂以产生呈黄色固体状的4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42.5g，72.9％)。lcms(方法f)：m/z256(m+h)+(es+)，在2.47分钟时，uv活性向含4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，11.8mmol)的etoh(20ml)中添加水合肼(1.1ml，23.5mmol)，并且在80℃下搅拌反应混合物8小时。将混合物分配于水(150ml)与etoac(120ml)之间，水层进一步用etoac(2x120ml)萃取，并且合并的有机物用盐水(100ml)洗涤并干燥(na2so4)。在真空中移除溶剂，并且残余物通过柱色谱法(正相二氧化硅，目径：60-120，含4.0％至10.0％meoh的dcm)纯化以产生呈白色固体状的3-氧代-1，2，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.78g，59.3％)。lcms(方法f)：m/z256(m+h)+(es+)，在1.70分钟时，uv非活性将3-氧代-1，2，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.3g，1.18mmol)、苯甲醛(0.12ml，1.29mmol)、zncl2(8.0mg，0.06mmol)和et3n(0.80ml，5.89mmol)溶解于meoh(10ml)中，并且在50℃下搅拌反应混合物2小时。接着冷却混合物至0℃，随后逐份添加nacnbh3(222mg，3.52mmol)，并且在40℃下再搅拌30小时。将混合物分配于h2o(60ml)与etoac(40ml)之间，并且水层进一步用etoac(2x40ml)萃取。干燥(na2so4)合并的有机物，在真空中移除溶剂，并且粗制残余物通过用己烷(3x3ml)湿磨来纯化以产生呈黄色胶状的1-苄基-3-氧代-1，2，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(320mg，79.0％)。lcms(方法g)：m/z346(m+h)+(es+)，在5.91分钟时，uv活性将1-苄基-3-氧代-1，2，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.3g，0.87mmol)溶解于1，4-二噁烷(2ml)中，并且逐滴添加含4.0mhcl的1，4-二噁烷(10ml)，在30℃下搅拌反应混合物16小时。在真空中移除溶剂，并且残余物通过用et2o(3x3ml)湿磨来纯化以产生呈灰白色固体状的1-苄基-1，2，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-酮，即中间体67(0.21g，98.6％)。标题化合物的数据在表2中途径9用于制备酮的典型程序，如通过制备中间体77，即s-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-硫代甲酸乙酯所例示。向含3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.00g，4.4mmol)的1，4-二噁烷(3ml)中添加含4.0mhcl的1，4-二噁烷(10ml，40mmol)，在30℃下搅拌反应混合物7小时，接着在真空中移除溶剂。向含一部分残余物(0.20g，1.3mmol)的dcm(10ml)中添加dipea(0.40ml，2.5mmol)、乙烷硫醇(0.10ml，1.8mmol)和1，1-羰基二咪唑(0.29g，1.8mmol)，并且在室温下搅拌混合物18小时。将反应混合物分配于h2o(100ml)与etoac(70ml)之间，并且水层进一步用etoac(2x70ml)萃取。合并的有机物经na2so4干燥，并且在真空中移除溶剂。残余物通过柱色谱法(正相二氧化硅，目径：60-120，含20％至30％etoac的己烷)纯化以产生呈黄色油状的s-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-硫代甲酸乙酯，即中间体77(120mg，45.1％)。标题化合物的数据在表2中途径10用于制备中间体80，即1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-2-酮的典型程序将氮杂环庚烷-4-酮盐酸盐(32g，214mmol)、溴化苄(40g，235mmol)、k2co3(36g，257mmol)和水(40ml)溶解于thf(160ml)中，并且在50℃下搅拌3小时。反应混合物用h2o(500ml)稀释，用etoac(3x200ml)萃取，并且干燥(na2so4)合并的有机物并在真空中移除溶剂。粗制残余物通过柱色谱法(正相，中性硅胶，60-120目，含0至15％etoac的己烷)纯化以产生呈黄色液体状的1-苄基氮杂环庚烷-4-酮(18.0g，41.5％)。lcms(方法f)：m/z204(m+h)+(es+)，在0.91分钟时将二异丙胺(24.1ml，177.3mmol)溶解于thf(100ml)中，在n2下冷却至-78℃，并且在-78℃下逐滴添加1.6m正丁基锂(89.0ml，142.0mmol)。在0℃下搅拌反应混合物40分钟，随后在-78℃下添加etoac(9.4g，160.4mmol)，并且再搅拌10分钟。接着在-78℃下添加含1-苄基氮杂环庚烷-4-酮(18g，88.6mmol)的thf(160ml)，并且在室温下搅拌所得混合物1小时。反应混合物用饱和nh4cl溶液淬灭，用水(500ml)稀释，用etoac(3x200ml)萃取，并且干燥(na2so4)合并的有机物并在真空中移除溶剂。粗制残余物通过柱色谱法(正相，中性硅胶，60-120目，含0至25％etoac的己烷)纯化以产生呈黄色胶状的2-(1-苄基-4-羟基氮杂环庚烷-4-基)乙酸乙酯(17.5g，67.8％)。lcms(方法f)：m/z293(m+h)+(es+)，在1.60分钟时在100℃下搅拌2-(1-苄基-4-羟基氮杂环庚烷-4-基)乙酸乙酯(17.5g，59.9mmol)和水合肼(100ml)4小时。在真空中浓缩反应混合物以产生呈黄色胶状的2-(1-苄基-4-羟基氮杂环庚烷-4-基)乙酰肼(22g粗物质)，其直接用于下一步骤。lcms(方法k)：m/z278(m+h)+(es+)，在3.40分钟时将2-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)乙酰肼(22.0g，79.0mmol)溶解于h2o(120ml)中，并且在0℃下用浓盐酸酸化。在0℃下向反应混合物中添加含nano2(14.0g，197.6mmol)的h2o(30ml)，并且在60℃下继续搅拌1小时。反应混合物用20％naoh溶液碱化，用h2o(500ml)稀释，用etoac(3x200ml)萃取，并且干燥(na2so4)合并的有机物并在真空中移除溶剂。粗产物通过柱色谱法(正相，中性硅胶，60-120目，含0至8％meoh的dcm)纯化以产生呈黄色固体状的8-苄基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-2-酮(8.5g，41.4％)。lcms(方法f)：m/z261(m+h)+(es+)，在1.44分钟时向8-苄基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-2-酮(8.5g，32.5mmol)于meoh(50ml)中的溶液中添加10％pd/c(2.5g)，并且在60℃下在1atmh2压力下搅拌悬浮液2小时。反应混合物经硅藻土过滤，并且在真空中移除溶剂以产生呈淡黄色固体状的1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-2-酮，即中间体80(5.3g，94.8％)。标题化合物的数据在表2中途径11用于制备哌啶的典型程序，如通过制备中间体82，即4-(吡啶-2-基甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮所例示在0℃下向nah(8.96g，50％于矿物油中，186.9mmol)于thf(160ml)中的溶液中添加膦酰基乙酸三乙酯(20.5ml，102.7mmol)。在0℃下搅拌1小时之后，在0℃下缓慢添加吡啶甲醛(10.00g，93.4mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物2小时。反应混合物用h2o(10ml)淬灭，并且水层用etoac(3x100ml)萃取。合并有机层，干燥(na2so4)并在真空中移除溶剂。粗制残余物通过快速柱色谱法[正相，硅胶(100-200目)，梯度是含10％至30％etoac的己烷]纯化以产生呈液体状的(e)-3-(吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(7.90g，49％)。m/z(es+)：178(m+h)+向(e)-3-(吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(7.9g，23.0mmol)于meoh(100ml)中的溶液中添加10％pd/c(0.80g，50％湿润)，并且在室温下在h2(1atm)下搅拌反应混合物16小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用meoh彻底洗涤，并且在真空中移除溶剂以产生呈液体状的3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(7.8g，98％)。m/z(es+)：179(m+h)+在-78℃下向3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(2.90g，16.2mmol)于thf(60ml)中的溶液中缓慢添加lihmds(1m，48.6ml，48.6mmol)并搅拌30分钟，随后在-78℃下添加1-苄基哌啶-4-酮(3.10g，16.2mmol)并在-78℃下搅拌反应混合物4小时。在完成之后，反应混合物用饱和nh4cl溶液(30ml)淬灭，并且水层用etoac(3x30ml)萃取。合并有机层，干燥(na2so4)并在真空中移除溶剂。粗制残余物通过快速柱色谱法[正相，硅胶(100-200目)，梯度是含10％至30％etoac的己烷]纯化以产生呈液体状的2-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(2.80g，50％)。m/z(es+)：369(m+h)+在室温下向2-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(2.80g，7.61mmol)于meoh∶thf(1∶1，30ml)中的溶液中添加含lioh.h2o(1.28g，30.4mmol)的水(10ml)，并且搅拌反应混合物16小时。反应混合物用冰乙酸酸化，并且用etoac(3x20ml)萃取。合并有机层并用盐水洗涤，干燥(na2so4)并在真空中移除溶剂以产生呈浅黄色固体状的2-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-3-(吡啶-2-基)丙酸(2.16g，84％)。m/z(es+)：339(m+h)+向2-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-3-(吡啶-2-基)丙酸(1.70g，5.11mmol)于甲苯(30ml)中的溶液中添加dppa(1.32ml，6.13mmol)和et3n(0.84ml，6.13mmol)，并且在80℃下加热反应混合物16小时。冷却反应混合物至室温，并且在真空中移除溶剂。残余物通过快速柱色谱法[正相，硅胶(100-200目)，梯度是含1％至30％etoac的己烷]纯化以产生呈白色固体状的8-苄基-4-(吡啶-2-基甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(1.25g，56％)。m/z(es+)：338(m+h)+在n2下脱气之后向8-苄基-4-(吡啶-2-基甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(0.80g，2.37mmol)于meoh(40ml)中的溶液中添加10％pd(oh)2/木炭(0.15g，50％湿润)。在室温下在h2(1atm)下搅拌反应混合物16小时。在完成之后，反应混合物经硅藻土垫过滤，用meoh彻底洗涤并在真空中移除溶剂以产生呈液体状的4-(吡啶-2-基甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮，即中间体83(0.58g，98％)。标题化合物的数据在表2中途径12用于制备哌啶的典型程序，如通过制备中间体88，即4-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮所例示将二异丙胺(12.8g，126.98mmol)溶解于thf(100ml)中，并且在氮气下冷却至-78℃。逐滴添加正丁基锂(79.3ml，126.98mmol，1.6m于thf中)，并且在-78℃下搅拌反应混合物1小时。历经30分钟添加4，4，4-三氟丁酸乙酯(16.2g，95.23mmol)，接着在-78℃下搅拌反应混合物1小时。逐滴添加n-苄基哌啶酮(15g，79.36mmol)，并且在-78℃下搅拌反应混合物30分钟。反应用饱和nh4cl溶液(200ml)淬灭，用水(500ml)稀释并用etoac(3x200ml)萃取，干燥(na2so4)合并的有机层并在真空中移除溶剂。残余物通过柱色谱法(正相，中性硅胶，60-120目，含0至25％etoac的己烷)纯化以产生呈黄色胶状的2-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-4，4，4-三氟丁酸乙酯(24.0g，84.2％)。lcms(方法f)：m/z360(m+h)+(es+)，在1.75分钟时，uv活性将2-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-4，4，4-三氟丁酸乙酯(24.0g，66.85mmol)和85％水合肼(200ml)溶解于乙醇(100ml)中。使反应混合物回流，并且使其在100℃下搅拌72小时。在真空中浓缩反应混合物以产生呈黄色胶状的粗产物2-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-4，4，4-三氟丁烷酰肼(28.0g)。粗产物不经任何纯化即用于下一步骤中。lcms(方法f)：m/z346(m+h)+(es+)，在1.41分钟时，uv活性将粗制2-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-4，4，4-三氟丁烷酰肼(28g，81.1mmol)溶解于水(200ml)中，用浓盐酸酸化并冷却至0℃。在0℃下添加含nano2(16.7g，243.2mmol)的水(50ml)，并且使反应混合物在60℃下搅拌1小时。反应用20％naoh溶液碱化，用水(500ml)稀释并用etoac(3x200ml)萃取，干燥(na2so4)合并的有机层并在真空中移除溶剂。残余物通过柱色谱法(正相，中性硅胶，60-120目，含0至3.0％meoh的二氯甲烷)纯化以产生呈黄色固体状的8-苄基-4-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(1.2g，4.5％)。lcms(方法f)：m/z329(m+h)+(es+)，在1.48分钟时，uv活性将8-苄基-4-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(1.2g，3.65mmol)溶解于甲醇(30ml)中。添加pd/c(300mg，10％pd/c，50％水分)，并且在50℃下在氢气氛围(1atm)下搅拌反应混合物2小时。反应混合物经硅藻土过滤并在真空中移除溶剂。粗产物用乙醚湿磨以产生呈黄色固体状的4-(2，2，2-三氟乙基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮，即中间体88(0.75g，88.2％)。标题化合物的数据在表2中。途径13用于制备哌啶的典型程序，如通过制备中间体88，即1-丙基-1，2，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-酮盐酸盐所例示将含氢化钠的矿物油(60％，11.9g，297mmol)溶解于dmf(200ml)中，并且在0℃下逐滴添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(52.0g，286mmol)。在0℃下搅拌反应混合物20分钟，接着在0℃下逐滴添加含4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(45.5g，228mmol)的dmf(100ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时，接着用冰水(20ml)稀释，过滤，并且在真空中移除溶剂以产生呈黄色固体状的4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42.5g，72.9％)。lcms(方法f)：m/z256(m+h)+(es+)，在2.47分钟时，uv活性将4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，11.8mmol)溶解于etoh(20ml)中并添加水合肼(1.1ml，23.5mmol)，并且在80℃下搅拌反应混合物8小时。将反应混合物分配于水(150ml)与etoac(120ml)之间，水层进一步用etoac(2x120ml)萃取，合并有机层，用盐水(100ml)洗涤并干燥(na2so4)。在真空中移除溶剂，并且残余物通过柱色谱法(正相二氧化硅，目径：60-120，含4.0％至10.0％meoh的dcm)纯化以产生呈白色固体状的3-氧代-1，2，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.78g，59.3％)。lcms(方法f)：m/z256(m+h)+(es+)，在1.70分钟时，uv非活性将3-氧代-1，2，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(500mg，1.96mmol)溶解于meoh(10ml)中。添加丙醛(0.2ml，2.16mmol)和三乙胺(0.8ml，5.88mmol)，在45℃下搅拌反应混合物3小时。逐份添加nacnbh3(370mg，5.88mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物17小时。在真空中移除溶剂，并且将残余物分配于h2o(100ml)与etoac(80ml)之间，水层用etoac(2x80ml)萃取，合并有机层，用盐水(100ml)洗涤并干燥(na2so4)。在真空中移除溶剂，并且残余物通过用己烷(3x3ml)湿磨来纯化以产生呈黄色胶状的1-丙基-3-氧代-1，2，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(560mg，96.2％)。lcms(方法e)：m/z298(m+h)+(es+)，在3.72分钟时，uv非活性将1-丙基-3-氧代-1，2，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(610mg，2.05mmol)溶解于1，4-二噁烷(3ml)中，并且逐滴添加含4.0mhcl的二噁烷(5ml)，在25℃下搅拌反应混合物16小时。在真空中移除溶剂，并且残余物通过用et2o(3x3ml)湿磨来纯化以产生呈灰白色固体状的1-丙基-1，2，8-三氮杂螺[4.5]癸-3-酮盐酸盐，即中间体88(470mg，98.3％)。标题化合物的数据在表2中一般性合成程序：途径a用于通过nacnbh3还原性胺化来制备哌啶的典型程序，如通过制备实施例2-2，即3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯所例示将2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮盐酸盐(0.40g，1.78mmol)溶解于meoh(3ml)中，并且用于最小量水中的k2co3(0.49g，3.55mmol)处理以脱盐。在真空中浓缩混合物。将残余物和3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(0.35g，1.78mmol)溶解于meoh(8ml)中，并且添加氯化锌(0.73g，5.33mmol)。在50℃下在氮气氛围下搅拌反应混合物2小时，接着冷却至室温并添加nacnbh3(0.23g，3.55mmol)。在50℃下在氮气下搅拌反应混合物16小时。冷却反应混合物至室温，并且用饱和nahco3溶液处理，在真空中移除有机溶剂，并且水层用dcm(2x10ml)萃取，合并有机层并用盐水(10ml)洗涤，并且通过穿过biotage相分离器柱筒来干燥。在真空中移除溶剂，并且残余物通过柱色谱法(正相，[interchim柱筒puriflash柱15二氧化硅hp-二氧化硅15μ40g，每分钟30毫升，梯度是含0％至10％meoh的dcm])纯化以产生呈灰白色固体状的3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯实施例2-2异构体1(16mg，2.5％)和呈灰白色固体状的3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯实施例2-2异构体2(10mg，1.7％)。异构体1和2的数据在表3中。途径b用于通过nacnbh3还原性胺化来制备哌啶的典型程序，如通过制备实施例2-8，即3-(1-乙基-3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯所例示在n2下将1-乙基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮盐酸盐(0.1g，0.55mmol)、3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(0.2g，0.60mmol)、et3n(0.38ml，2.74mmol)和zncl2(0.04g，0.03mmol)溶解于meoh(5ml)中，并且在60℃下搅拌16小时。冷却反应混合物至0℃，并且逐份添加nacnbh3(0.17g，2.74mmol)，在60℃下在n2下搅拌反应混合物16小时。在真空中移除溶剂，并且将残余物分配于水(50ml)与etoac(30ml)之间，水层进一步用etoac(2x30ml)萃取；合并有机层并用盐水洗涤，接着干燥(na2so4)。在真空中移除溶剂，并且残余物通过制备性反相hplc(durashell，250x21.2mm，5um，每分钟13毫升，梯度是含30％至100％(历经28分钟)、接着100％(3分钟)乙腈的50％乙腈/水(0.1％氨))纯化以产生呈无色固体状的3-(1-乙基-3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯实施例2-8异构体1(0.03g，15.1％)和呈无色固体状的3-(1-乙基-3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯实施例2-8异构体2(0.006g，3.1％)。两种异构体的数据在表3中。途径c用于通过三乙酰氧基硼氢化钠还原性胺化在dmf中制备哌啶的典型程序，如通过制备实施例3-2，即5-(2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯所例示在室温下在dmf(5ml)中混合1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐(0.10g，0.52mmol)和5-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(0.10g，0.51mmol)。添加dipea(0.18ml，1.0mmol)和acoh(0.044ml，0.77mmol)，随后添加stab(0.32g，1.5mmol)。在氮气下在45℃下搅拌反应混合物3天，并且在60℃下搅拌1天，在真空中移除溶剂。残余物通过柱色谱法(正相，[biotagesnap柱筒kp-sil25g，40-63μm，每分钟30毫升，梯度是含0％至10％溶剂a的dcm历经10个柱体积，接着含等度10％溶剂a的dcm持续5个柱体积，其中溶剂a是含10％(7mnh3/meoh)的meoh])纯化以产生非对映异构体的混合物。这个混合物通过制备性反相hplc(phenomenexgemini-nx5μmc18110aaxia柱，100x30mm，用15至55％mecn/溶剂b历经14.4分钟在30ml/min下洗脱[其中溶剂b是含0.2％(28％nh3/h2o)的h2o]，以及通过在205nm下监测来收集洗脱份)纯化以产生呈无色固体状的5-(2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯实施例3-2异构体1(0.074g，43％)和呈无色固体状的5-(2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯实施例3-2异构体2(0.023g，13％)。异构体1和2的数据在表3中。途径d用于通过三乙酰氧基硼氢化钠还原性胺化来制备哌啶的典型程序，如通过制备实施例5-2，即3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸丙-2-炔-1-基酯所例示在室温下将2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(0.12g，0.75mmol)和3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸丙-2-炔-1-基酯(0.17g，0.75mmol)溶解于dce(7.5ml)中，并且添加异丙醇钛(0.66ml，2.25mmol)。在n2下加热反应混合物至回流，持续16小时，接着冷却至室温。添加stab(0.80g，3.75mmol)，再次加热反应混合物至回流，持续16小时，接着冷却至室温。以添加饱和nahco3溶液(10ml)来淬灭反应混合物，用dcm(10ml)稀释，接着经硅藻土垫过滤。分离各层，并且水层用dcm(4x20ml)萃取。合并有机层并用盐水洗涤，接着干燥(mgso4)。在真空中移除溶剂，并且残余物通过柱色谱法(正相，[biotagesnap柱筒kp-sil25g，40-63μm，每分钟27毫升，梯度是含1％至10％meoh的dcm])纯化以产生非对映异构体的不可分离混合物。这个混合物通过制备性反相hplc(phenomenexgemini-nx5μmc18110aaxia柱，100x30mm，用15至35％mecn/溶剂b历经14.4分钟在30ml/min下洗脱[其中溶剂b是含0.2％(28％nh3/h2o)的h2o]，以及通过在205nm下监测来收集洗脱份)纯化以产生呈无色固体状的3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸丙-2-炔-1-基酯实施例5-2异构体1(0.02g，7％)和呈无色固体状的3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸丙-2-炔-1-基酯实施例5-2异构体2(0.03g，11％)。两种异构体的数据在表3中。途径e用于通过三乙酰氧基硼氢化钠还原性胺化、boc脱保护和氨基甲酸乙酯形成来制备哌啶的典型程序，如通过制备实施例5-1，即3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯所例示在室温下将2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(0.15g，1.0mmol)和3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(0.25g，0.1.05mmol)溶解于dce(10.0ml)中，并且添加异丙醇钛(0.89ml，3.0mmol)。将反应混合物在n2下在回流下搅拌过夜，接着冷却至室温。添加stab(1.06g，5.0mmol)，再次加热反应混合物至回流，维持过夜，接着冷却至室温。以添加饱和nahco3溶液(10ml)来淬灭反应混合物，用dcm(10ml)稀释，接着经硅藻土垫过滤。分离各层，并且水层用dcm(4x20ml)萃取。合并有机层并用盐水洗涤，接着干燥(mgso4)。在真空中移除溶剂以产生粗制3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯，其不经任何纯化即使用。lcms(方法c)：m/z378(m+h)+(es+)，在1.54分钟时，uv活性。将3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(0.38g，1.0mmol(假定))溶解于dcm(10ml)中，添加含4.0mhci的1，4-二噁烷(1.25ml，5.0mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物18小时。在真空中移除挥发物，将残余物溶解于dcm(10ml)中，逐滴添加et3n(0.70ml，5.0mmol)和氯甲酸乙酯(143μl，1.50mmol)，并且在室温下搅拌溶液18小时。接着将混合物倾入饱和nahco3溶液(20ml)中，用dcm(4x20ml)萃取，合并有机层，并且用盐水洗涤，接着干燥(mgso4)。在真空中移除溶剂，并且残余物通过柱色谱法(正相，[biotagesnap柱筒kp-sil25g，40-63μm，每分钟27毫升，梯度是含1％至10％meoh的dcm])纯化以产生非对映异构体的不可分离混合物。这个混合物通过制备性反相hplc(phenomenexgemini-nx5μmc18110aaxia柱，100x30mm，用20至30％mecn/溶剂b历经14.4分钟在30ml/min下洗脱[其中溶剂b是含0.2％(28％nh3/h2o)的h2o]，以及通过在205nm下监测来收集洗脱份)纯化以产生呈无色固体状的3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯实施例5-1异构体1(0.02g，6％)和呈无色固体状的3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯实施例5-1异构体2(0.01g，3％)。两种异构体的数据在表3中。途径f用于通过nacnbh3还原性胺化、boc脱保护和氨基甲酸乙酯形成来制备哌啶的典型程序，如通过制备实施例7-1，即6-(2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯所例示将1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐(0.15g，0.76mmol)溶解于meoh(3ml)中，并且用于最小量水中的k2co3(0.11g，0.76mmol)处理以脱盐。在真空中移除溶剂并将残余物溶解于meoh(8ml)中，并且添加6-氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯(0.15g，0.76mmol)和zncl2(0.31g，2.28mmol)。在50℃下在n2下搅拌反应混合物2小时，接着冷却至室温，并且添加nacnbh3(0.10g，1.52mmol)。在50℃下在n2下搅拌反应混合物16小时，接着冷却至室温，并且用饱和nahco3溶液(10ml)淬灭。在真空中移除溶剂，并且水层用dcm(2x10ml)洗涤，合并有机层并用盐水洗涤，接着通过穿过biotage相分离器柱筒来干燥。在真空中移除溶剂，并且残余物通过柱色谱法(正相，[biotagesnap柱筒kp-sil10g，40-63μm，每分钟12毫升，梯度是含0％至10％meoh的dcm])纯化以产生呈无色胶状的6-(2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(6.0mg，2.2％)lcms(方法d)：m/z366(m+h)+(es+)，在1.76分钟时，uv非活性。于含4.0mhcl的1，4-二噁烷(3ml)中稀释6-(2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(6.0mg，0.016mmol)，并且在室温下在n2下搅拌16小时。在真空中移除溶剂，并且将残余物溶解于dcm(4ml)中并在n2下冷却至0℃，添加et3n(5mg，0.048mmol)和氯甲酸乙酯(4mg，0.032mmol)，并且在室温下在n2下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用dcm(10ml)稀释并用饱和nahco3溶液(20ml)洗涤，水层用dcm(2x15ml)萃取，合并有机层并用盐水洗涤，接着通过穿过biotage相分离器柱筒来干燥。在真空中移除溶剂，并且残余物通过制备性反相hplc(phenomenexgemini-nx5μmc18110aaxia柱，100x30mm，用20至50％mecn/溶剂b历经14.4分钟在30ml/min下洗脱[其中溶剂b是含0.2％(28％nh3/h2o)的h2o]，以及通过在205nm下监测来收集洗脱份)纯化以产生呈无色胶状的6-(2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯实施例7-1异构体1(0.84mg，15％)。这个化合物的数据在表3中。途径g用于通过nacnbh3还原性胺化来制备哌啶的典型程序，如通过制备实施例2-23，即3-(2-氧代-4-(吡啶-2-基甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯所例示向4-(吡啶-2-基甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(0.10g，0.41mmol)和3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(0.80g，0.41mmol)于meoh(5ml)中的溶液中添加zncl2(0.17g，1.21mmo1)。在60℃下在n2氛围下搅拌反应混合物6小时，接着冷却至室温并添加nacnbh3(0.08g，1.21mmol)。在60℃下在氮气下搅拌反应混合物16小时。冷却反应混合物至室温，在真空中移除溶剂，并且将残余物分配于饱和nahco3溶液(10ml)与dcm(10ml)之间，水层进一步用dcm(2x10ml)洗涤。合并有机层并用盐水洗涤，干燥(na2so4)并在真空中移除溶剂。残余物通过柱色谱法(正相，硅胶(100-200目)，梯度是含2％至5％meoh的dcm)纯化以产生呈白色固体状的呈非对映异构体的混合物形式的3-(2-氧代-4-(吡啶-2-基甲基)-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，即实施例2-23(32mg，20％)。实施例2-23的数据在表3中。途径h用于制备实施例2-24，即(3-内型)-3-(2-羟基-3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯的程序将(3-内型)-3-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(硝基甲基)哌啶-1-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(2.00g，4.87mmol)于无水meoh(30ml)中的溶液在4x20ml微波小瓶之间等分。溶液用氮气脱气，接着添加10％钯/炭(0.13mg，1.21mmol)和甲酸铵(1.54g，24.20mmol)。将小瓶密封并在室温下搅拌4小时。合并4份反应混合物并在氮气下经硅藻土垫过滤，并且在真空中移除溶剂。残余物通过制备性反相hplc[gemini-nxc18，5μ，100x30mm，每分钟30毫升，5-35％mecn/水+0.2％氨(28％氨溶液)]纯化以产生呈白色固体状的实施例2-24，即8-[8-(乙氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-醇化物(0.90g，52.5％)。标题化合物的数据在表3中。途径i用于通过n-烷基化来制备哌啶的典型程序，如通过制备实施例2-25，即3-(3-氧代-2-丙基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯所例示将3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(0.20g，0.59mmol)溶解于dmf(5.0ml)中。在0℃下添加nah(60％)(0.071g，1.78mmol)，并且在0℃下搅拌反应混合物30分钟。添加1-溴丙烷(0.11g，0.89mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物1小时。反应混合物以添加水(20ml)来淬灭并用etoac(150ml)萃取，水层进一步用etoac(2x15ml)萃取；合并有机层并用盐水洗涤，接着干燥(na2so4)。在真空中移除溶剂，并且残余物通过制备性反相hplc[x-bridge，150x19mm，5μm，每分钟12毫升，含等度29％(持续20分钟)，接着100％(4分钟)mecn的50％mecn/水(0.1％氨)]纯化以产生呈无色固体状的3-(3-氧代-2-丙基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，即实施例2-25(14.5mg，6.5％)。标题化合物的数据在表3中。途径j用于通过氨基甲酸酯形成来制备哌啶的典型程序，如通过制备实施例2-30，即3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸(1，1-2h2)乙酯所例示将3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸4-硝基苯酯(100mg，0.24mmol)溶解于无水dmf(3ml)中，并且添加60％氢化钠的矿物油悬浮液(47mg，1.18mmol)。在室温下在氮气下搅拌反应混合物10分钟。添加乙醇-1，1-d2(57mg，1.18mmol)，并且将反应混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。添加水(1ml)至反应混合物中，并且在真空中移除溶剂。将残余物分配于dcm(10ml)与饱和nahco3水溶液(10ml)之间，水层用dcm(2x10ml)萃取。合并的有机物通过穿过biotage相分离器柱筒来干燥，并且在真空中移除溶剂。残余物通过柱色谱法(正相，[biotagesnap柱筒kp-sil10g，40-63μm，每分钟12毫升，梯度是含0％至10％meoh的dcm)纯化以产生呈浅黄色胶状的3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸(1，1-2h2)乙酯，即实施例2-30异构体1(11mg，14％)和呈浅黄色胶状的3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸(1，1-2h2)乙酯，即实施例2-30异构体2(18mg，23％)。两种异构体的数据在表3中。途径k用于通过三乙酰氧基硼氢化钠还原性胺化在dmf中制备哌啶的典型程序，如通过制备实施例3-1，即5-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯所例示在氮气下向5-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(6.70g，34mmol)和2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(5.24g，34mmol)于dmf(30ml)中的溶液中添加hoac(2.9ml，51mmol)，在室温下搅拌反应混合物20分钟。添加na(oac)3bh(21.60g，102mmol)，并且在45℃下搅拌反应3天。接着使反应混合物升温至60℃，并且再搅拌24小时。在真空中移除溶剂，并且将残余物溶解于水(20ml)中并用饱和nahco3碱化。浓缩水层至干燥，并且所得白色固体用dcm(100ml)稀释。在室温下搅拌悬浮液30分钟，过滤并用dcm(4x25ml)洗涤滤饼。合并有机层，并且在真空中移除溶剂。残余物通过制备性反相hplc(仪器：gilson，柱：xbridge21.2*250mmc18，10um；流动相：a：水(10mbmol/lnh4hco3)，b：can；流速(ml/min)：25.00)纯化以产生5-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的两种外消旋异构体。其进一步通过手性sfc(柱：oj-h，4.6*250mm；共溶剂：meoh(0.1％nh4oh)；柱温：40；co2流速：2.55)纯化以产生呈无色固体状的5-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，即实施例3-1异构体1(0.78g，6.9％)、呈无色固体状的5-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，即实施例3-1异构体2(1.20g，10.5％)、呈无色固体状的5-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，即实施例3-1异构体3(0.45g，3.9％)和呈无色固体状的5-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，即实施例3-1异构体4(1.30g，11.4％)。全部4种异构体的数据在表3中。途径l用于通过nacnbh3还原性胺化来制备哌啶的典型程序，如通过制备实施例3-3，即5-(4-乙基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯所例示将5-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(0.077g，0.39mmol)和4-乙基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(0.070g，0.39mmol)溶解于dcm(3.9ml)中。添加异丙醇钛(iv)(0.35ml，1.17mmol)，并且在室温下在氮气下搅拌反应混合物3小时。添加nacnbh3(0.049g，0.78mmol)，并且将混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。将反应混合物分配于水(10ml)与dcm(10ml)之间，并且使溶液穿过硅藻土垫以移除固体。分离滤液层，并且水相用dcm(3x25ml)萃取。合并有机相并用饱和nahco3溶液(25ml)洗涤，并且通过穿过biotage相分离器柱筒来干燥。在真空中移除溶剂，并且残余物通过柱色谱法(正相，[biotagesnap柱筒kp-sil10g，40-63μm，每分钟10毫升，梯度是含0％至10％meoh的dcm])纯化以产生5-(4-乙基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的非对映异构体的混合物。非对映异构体的这个混合物进一步通过制备性反相hplc(phenomenexgemini-nx5μmc18110aaxia柱，100x30mm，用20至50％mecn/溶剂b历经12.5分钟在30ml/min下洗脱[其中溶剂b是含0.2％(28％nh3/h2o)的h2o]，以及通过在205nm下监测来收集洗脱份)纯化以产生呈无色固体状的5-(4-乙基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，即实施例3-3异构体1(0.021g，14.8％)和呈无色固体状的5-(4-乙基-2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，即实施例3-3异构体2(0.022g，15.5％)。异构体2的数据在表2中。途径m用于通过nabh4还原性胺化来制备哌啶的典型程序，如通过制备实施例8-1，即6-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸乙酯所例示将2，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(0.11g，0.72mmol)和6-氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸乙酯(0.12g，0.65mmol)溶解于dcm(6.5ml)中。添加异丙醇钛(iv)(0.35ml，1.17mmol)，并且将反应混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。冷却反应混合物至-78℃并添加meoh(15ml)，在-78℃下搅拌反应混合物15分钟。添加nabh4(0.18g，5.20mmol)，并且在-78℃下搅拌反应混合物1小时，接着在室温下在氮气下搅拌过夜。反应混合物用naoh(1m，10ml)处理并搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀，用meoh(3x20ml)洗涤并在真空中移除溶剂。残余物通过柱色谱法(正相，[biotagesnap柱筒kp-sil25g，40-63μm，每分钟25ml，梯度是含0％至10％meoh的dcm])纯化以产生6-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸乙酯的非对映异构体的混合物。非对映异构体的混合物通过制备性反相hplc(phenomenexgemini-nx5μmc18110aaxia柱，100x30mm，用15至50％mecn/溶剂b历经12.5分钟在30ml/min下洗脱[其中溶剂b是含0.2％(28％nh3/h2o)的h2o]，以及通过在205nm下监测来收集洗脱份)纯化以产生呈无色固体状的6-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸乙酯，即实施例8-1异构体1(0.006g，2.9％)和呈无色固体状的6-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸乙酯，即实施例8-1异构体2(0.040g，19.2％)。标题化合物的数据在表2中途径n用于通过nacnbh3还原性胺化来制备氮杂环庚烷的典型程序，如通过制备实施例9-1，即3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯所例示添加3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-甲酸叔丁酯(0.398g，1.49mmol)至含4.0mhcl的1，4-二噁烷(8ml)中，并且在室温下在n2下搅拌16小时。在真空中移除溶剂以产生2，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-3-酮盐酸盐(0.303g，100％)，其不经进一步纯化即使用。将一部分2，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-3-酮盐酸盐(0.179g，0.74mmol)溶解于meoh(5ml)中，并且添加溶解于最小量水中的碳酸钾(0.102g，0.74mmol)以使胺脱盐。在真空中移除溶剂并将残余物溶解于meoh(8ml)中，并且添加3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(0.14g，0.74mmol)和zncl2(0.30g，2.29mmol)。在50℃下在n2下搅拌反应混合物2小时，接着冷却至室温并添加nacnbh3(0.09g，1.49mmol)。在50℃下在n2下搅拌反应混合物16小时，接着冷却至室温并用饱和nahco3溶液(10ml)淬灭。在真空中移除甲醇，并且所得溶液用dcm(2x10ml)洗涤，合并有机层并用盐水洗涤，接着通过穿过biotage相分离器柱筒来干燥。在真空中移除溶剂，并且残余物通过柱色谱法(正相，[biotagesnap柱筒kp-sil10g，40-63μm，每分钟12毫升，梯度是含2％至10％meoh的dcm])纯化以产生呈黄色胶状的3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，即实施例9-1异构体1(0.034g，13.0％)和呈黄色胶状的3-(3-氧代-2，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯实施例9-1异构体2(0.02g，0.9％)。这些化合物的数据在表3中。途径o用于通过nacnbh3还原性胺化来制备氮杂环庚烷的典型程序，如通过制备实施例9-2，即3-(2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯所例示将1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-2-酮盐酸盐(5.3g，31.0mmol)、3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(6.1g，31.0mmol)、et3n(13.0ml，93.0mmol)、分子筛(2.0g)和zncl2(1.0m于乙醚中，1.5ml，1.5mmol)溶解于meoh(160ml)中，并且在n2下在回流下搅拌8小时。冷却反应混合物至0℃，并且逐份添加nacnbh3(5.8g，93.0mmol)，在n2下在回流下搅拌反应混合物48小时。反应混合物经硅藻土过滤并在真空中移除溶剂。将残余物分配于h2o(500ml)与etoac(150ml)之间，并且水层进一步用etoac(2x150ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥并在真空中移除溶剂。残余物通过柱色谱法(正相，中性硅胶，100-200目，含0至8％meoh的dcm)纯化以产生3-(2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯的2种异构体，即呈无色胶状的主要异构体(3.00g，27.6％)和呈无色胶状的次要异构体(0.40g，3.7％)。主要异构体(100mg)进一步通过手性制备性hplc[手性pakib(250x20)mm5μ，13.0ml/min，使用以含0.1％dea的正己烷∶ipa∶meoh(19∶1∶1)持续50分钟的等度方法]纯化以产生呈无色胶状的3-(2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，即实施例9-2异构体1(45.0mg，45.0％)、呈无色胶状的3-(2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，即实施例9-2异构体2(40.0mg，40.0％)。次要异构体(150mg)进一步通过手性制备性hplc[手性pakicsfc(250x21)mm5μ，15.0ml/min，使用以含0.1％dea的正己烷：ipa∶thf∶meoh(14∶1∶1∶4)持续33分钟的等度方法]纯化以产生呈无色胶状的3-(2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，即实施例9-2异构体3(50.0mg，33.3％)和呈无色胶状的3-(2-氧代-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，即实施例9-2异构体4(52.4mg，34.9％)。标题化合物的数据在表3中。表2-起始物质和中间体生物活性实施例a磷酸erk1/2测定使用alphascreensurefire磷酸erk1/2测定(crouch和osmond，comb.chem.highthroughputscreen，2008)进行功能性测定。erk1/2磷酸化是gq/11蛋白偶联受体活化与gi/o蛋白偶联受体活化两者的下游结果，从而使其高度适于评估m1、m3(gq/11偶联)和m2、m4受体(gi/o偶联)，而不针对不同受体亚型使用不同测定形式。将稳定表达人毒蕈碱m1、m2、m3或m4受体的cho细胞于mem-a+10％透析fbs中接种(25k/孔)于96孔组织培养板上。一旦粘着，即使细胞血清饥饿过夜。通过将5μl激动剂添加至细胞来持续5分钟(37℃)进行激动剂刺激。移除培养基，并且添加50μl溶解缓冲液。在15分钟之后，将4μl样品转移至384孔板中，并且添加7μl检测混合物。在黑暗中在轻度振荡下孵育各板2小时，接着在pherastar板读取器上读取。由对于各受体亚型所得的数据计算pec50和emax数值。对于大多数实施例，除非另外陈述，否则存在已被分离的两种非对映异构体。活性异构体的分析数据报道于表3中。在实施例3-1和9-2的情况下，已分离四种对映异构体，提供全部异构体的数据。结果阐述于下表4中。nt-未测试实施例b被动回避如由foley等，(2004)neuropsychopharmacology先前所述来进行研究。在被动回避任务中，在训练之后6小时施用东莨菪碱(1mg/kg，腹膜内)致使动物遗忘范式。考查在训练时期之前90分钟通过口服管饲施用的3、10和30mg/kg(口服)游离碱的剂量范围。发现实施例2-2异构体1以剂量依赖性方式以约10mg/kg(口服)的近似ed50逆转东莨菪碱诱发的范式遗忘。30mg/kg的作用类似于由充当阳性对照的胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(donepezil)(0.1mg/kg，腹膜内)产生的作用(图1)。等效方案前述实施例是出于说明本发明的目的而呈现，而不应解释为对本发明的范围施加任何限制。将显而易知的是可在不脱离潜伏于本发明下的原则下对以上描述以及实施例中说明的本发明的特定实施方案进行众多修改和改变。所有所述修改和改变都意图由本申请所包括。当前第1页1 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