一类组蛋白乙酰化酶p300抑制剂及其用途的制作方法

本发明属于药物化学
技术领域：
，具体涉及一类组蛋白乙酰化酶p300抑制剂及其制备和应用。
背景技术：
：组蛋白的翻译后修饰，如乙酰化、磷酸化、甲基化、adp-核糖基化、泛素化等在真核生物体的生理和病理过程中起着很重要的作用。其中，组蛋白乙酰化修饰在生命科学研究领域受到越来越多的关注。组蛋白乙酰化修饰在基因转录调控、细胞分化、细胞增殖、细胞周期调控、细胞凋亡等方面具有重要的生物功能。组蛋白的乙酰化修饰，是由组蛋白乙酰化转移酶(hat，又称组蛋白乙酰化酶)完成的。组蛋白乙酰化转移酶催化乙酰基从乙酰辅酶a(acetyl-coa)到特异的赖氨酸epsilon-n上的转移。至今已有多个组蛋白乙酰化转移酶的结构被确定并公开。根据序列保守性与分布位置可以分为至少六个大的家族：gcn5/pcaf家族，myst家族，p300/cbp家族，细胞核受体辅激活因子家族，tafii250家族和tfiiic家族等。组蛋白特异位点的赖氨酸的乙酰化状态是由组蛋白乙酰化酶(histoneacetylase,hat)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,hdac)协调维持的。组蛋白的乙酰化状态直接调控着其与dna之间的相互作用，从而调控着dna复制、转录、修复和重组过程中相关酶与dna的相互作用。如果二者的平衡被破坏，受其调控的组蛋白的乙酰化状态出现异常，会严重影响机体的生命活动，导致疾病，如恶性肿瘤，心脏病，糖尿病和神经退行性紊乱等。目前，在组蛋白乙酰化转移酶(hat)家族中，p300成为研究的一个热点。有研究表明组蛋白乙酰化转移酶p300在肿瘤的发生中发挥着重要的作用，p300基因在一些肿瘤细胞中的表达升高，而p300基因敲除后，肿瘤细胞的增殖会受到抑制。目前，针对hdac抑制剂的研究较多，更有抑制剂作为抗癌药物上市。但是与hdac相比，目前对hat的抑制剂的研究很少，尤其是具有高亲和力和高选择性的类药型抑制剂尚未报导。作为体内平衡乙酰化水平的两种功能拮抗的重要靶点之一，hat的生物学意义及研究现状为我们研究新的癌症治疗靶点、研发新型药物提供了宝贵的契机。由于p300/cbp生物功能的特殊性，人们对hat的研究主要集中在组蛋白乙酰化酶p300抑制剂上面。因此，研制出具有高亲和力和高选择性的组蛋白乙酰化酶p300抑制剂对治疗癌症具有非常重要的意义。技术实现要素：本发明的目的在于提供一类组蛋白乙酰化酶p300抑制剂及其制备和应用。本发明提供了一种式(ⅰ)所示化合物或其立体化学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐、或其同位素替代形式：其中a选自o、n、s；ry选自无、h、烷基、取代烷基或者烯基；rv、rw、rx分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、取代烷基、烯基、炔基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基、取代芳杂环基、取代酰胺基、取代胍基、取代脲基、氨基、取代氨基、烷氧基、取代烷氧基；r1、r2、r3、r4分别独立地选自h、烷基、卤素；或者，r1、r2、r3、r4中，r1和r2连接成环、r2和r3连接成环和/或r3和r4连接成环；r5选自烷基、烷氧基、氨基、取代氨基、酰胺基、取代酰胺基、酯基、羰基、杂环基、取代杂环基。进一步地，rv、rw分别独立地选自氢、卤素、烷基、取代烷基；rx选自取代酰胺基、取代胍基、取代杂环基、取代脲基、氨基；r1选自h、f、ch3；r2为h、f、ch3；或者，r1、r2均为ch2并连接成三元环；r3为h；或者，r2为ch2、r3为h并连接成三元环；r4为h；r5为杂环基、取代杂环基或其中，r6为h、烷基、取代烷基、环烷基或取代环烷基；r7为h、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基或取代芳杂环基；或者，r6、r7连接成为杂环或取代杂环。进一步地，所述化合物的结构如式ii所示：其中，rx选自氨基、rb选自甲基、卤代甲基、-yra，ra选自甲基或环丙基，y选自nh或o；rv、rw分别独立地选自氢、卤素、甲基；r1选自h、f、ch3；r2为h、f、ch3；r3为h；或者，r1、r2均为ch2并连接成三元环；或者，r2为ch2、r3为h并连接成三元环；a为o或s；r6为h、烷基、取代烷基、环烷基或取代环烷基；r7为h、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基或取代芳杂环基；r6、r7中所述取代烷基、取代环烷基、取代杂环基、取代芳基、取代芳杂环基中的取代基各自独立地选自卤素、甲基、羟基，rh选自卤素；或者，r6、r7连接成为杂环或取代杂环。进一步地，所述r6、r7连接成为杂环或取代杂环，所述杂环、取代杂环为4～6元环。进一步地，所述r6、r7连接形成的杂环或取代杂环为取代或未取代的桥环、取代或未取代的稠环、取代或未取代的并环；其中，x为ch2、nh、o或s、so2，m、n、s各自独立地选自1-5的整数，rc、rd、re各自独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、硝基、烷基、取代烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基、取代芳杂环基、桥环、稠环或并环；rf、rg为卤素；所述桥环、稠环或并环上的取代基各自独立地选自boc基团、氟代c1-6烷基、取代或未取代的杂环基、烷酰基，优选为boc基团、氟代甲基、-coch3；所述rc、rd、re上的取代基各自独立地选自卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基。进一步地，所述r6、r7连接形成的杂环或取代杂环为其中，x为c、n、o或s、so2；r8、r9分别独立地选自氢、烷基、取代烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基、取代芳杂环基；r0为无、h或烷氧基；或者，r8、r9连接形成稠环或桥环；r10、r11、r12、r13、r14分别独立地选自氢、卤素、氰基、羧基、硝基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基、取代芳杂环基；或者，r10、r11连接成环；所述r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14上的取代基各自独立地选自卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基。进一步地，x为c或o；r8、r9分别独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳杂环基、取代芳杂环基；r10、r11、r12、r13、r14分别独立地选自氢、氰基、羧基、烷基、烯基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、杂环基、取代杂环基、芳基、取代芳基、芳杂环基、取代芳杂环基；或者，r10、r11均为烷基时连接成环；所述r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14上的取代基如上所述。进一步地，r8与n连接在同一碳原子上，且选自苯基或取代苯基；r9选自氢、烷基、取代烷基；r10、r11分别独立地选自氢、c1-6烷基、氰基、羧基、取代烷基、c3-6环烷基、c2-6烯基；或者，r10、r11均为ch2并连接成三元环；r12、r13分别独立地选自氢、甲基、苯基、取代苯基、芳杂环基、取代芳杂环基、环烷基以及取代环烷基；r14选自氢、苯基；所述r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14上的取代基如上所述。进一步地，a为o。进一步地，所述化合物的结构如式iii所示：其中，ra选自甲基或环丙基；y选自nh或o；rv、rw分别独立地选自氢、卤素、甲基；r1选自h、f、ch3；r2为h、f、ch3；r3为h；或者，r1、r2均为ch2并连接成三元环；或者，r2为ch2、r3为h并连接成三元环；r10、r11分别独立地选自氢、c1-6烷基、氰基、羧基、取代c1-6烷基、c3-6环烷基、c2-6烯基，所示c1-6烷基上的取代基选自卤素、羟基、c1-6烷基；或者，r10、r11均为ch2并连接成三元环；优选地，r10、r11分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、氰基、羧基、卤素取代的甲基、环丙基、乙烯基、甲氧基取代的甲基、羟基取代的甲基；或者，r10、r11均为ch2并连接成三元环；r12、r13分别独立地选自氢、甲基、苯基、取代苯基、芳杂环基、取代芳杂环基、环烷基或取代环烷基；所述环烷基为5～6元环烷基；所述取代苯基、取代芳杂环基、取代环烷基上的取代基各自独立地选自卤素、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、羟基；所述同位素替代形式为氘代物。进一步地，所述化合物结构为以下结构之一：本发明还提供了上述化合物的制备方法，所述方法为：以式iv所示化合物与为原料，反应，即得；其中，a、ry、rv、rw、rx、r1、r2、r3、r4、r5如上所示，r6、r7如上所示。进一步地，所述反应的温度为15～30℃，反应时间为0.5～2小时；优选地，所述反应的温度为20℃，反应时间为1小时；所述反应是在diea和hatu的作用下进行的，所述式iv所示化合物、diea和hatu的摩尔比为1：1：3：1。本发明还提供了上述化合物或其立体化学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐、或其同位素替代形式，在制备组蛋白乙酰化酶抑制剂中的用途。进一步地，所述组蛋白乙酰化酶为p300。进一步地，所述组蛋白乙酰化酶抑制剂是治疗癌症、代谢类疾病、神经类疾病和/或炎症的药物；优选地，所述癌症为前列腺癌、白血病、淋巴瘤、乳腺癌或多发性骨髓瘤。本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述的化合物或其立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐、或其同位素替代形式为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。本发明还提供了一种联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的上述的化合物和抗癌药物，以及药学上可接受的载体。进一步地，所述抗癌药物为cdk4/6抑制剂；优选地，所述cdk4/6抑制剂为palbociclib。本发明中，“同位素替代形式”是指化合物中的一个或两个以上的原子被其对应的同位素替换后得到的化合物，比如化合物中的氢被替换为氕、氘或氚。实验证明，本发明制得的化合物能够有效抑制组蛋白乙酰化酶p300，能够有效抑制癌细胞(包括前列腺癌细胞、白血病细胞、淋巴瘤细胞、乳腺癌细胞、多发性骨髓瘤细胞等)的增殖，在制备组蛋白乙酰化酶p300抑制剂和治疗癌症的药物上具有非常好的应用前景。同时，本发明的化合物与cdk4/6抑制剂联用，对抑制癌细胞增殖发挥了协同增效的作用，在制备联合用药物中具有非常重要的价值。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。具体实施方式以下通过实施例和试验例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。除特别标注外，本发明所用试剂和测试设备均为常规的市售试剂和设备。中间体化合物(r)-5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-2',4'-二酮(int1-4)和(s)-5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-2',4'-二酮(int1-5)的合成5-溴-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1h-茚-1-腈(int1-1)的合成于100ml的反应瓶中加入三氯化铝(1.26g，9.4mmol)，5-溴茚酮(10g，47mmol)，100ml干燥的二氯甲烷，冰浴下缓慢滴入三甲基硅氰(9.4g，94mmol)，加毕室温下搅拌5小时。将反应液倒入200ml饱和碳酸氢钾水溶液中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析后得10g白色中间体int1-1，收率68％。质谱：310,312(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.60(dq,j＝1.6,0.8hz,1h),7.54(ddt,j＝8.1,1.6,0.8hz,1h),7.44(d,j＝8.1hz,1h),3.11–3.02(m,1h),3.01–2.91(m,1h),2.72(ddd,j＝13.5,7.8,5.8hz,1h),2.40(ddd,j＝13.4,7.8,5.6hz,1h),0.16(s,9h).5-溴-1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-甲亚胺酸乙酯(int1-2)的合成将中间体int.1-1(10g，32.3mmol)溶于60ml干燥乙醇中，通入hcl气体(自制，干燥)，tlc检测，反应完毕直接浓缩，得淡黄色固体粗品9.6g，直接用于下一步反应。5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-2',4'-二酮(int.1-3)的合成：将9.6g中间体int.1-2悬浮于120ml干燥的thf中，冰浴下加入三乙胺(20ml，5e.q.),再分批加入三光气(3.8g，0.4e.q.)。加完后继续冰浴下搅拌2小时，再用hcl(2n，a.q.)缓慢调节至ph<5，搅拌1小时，ea萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。ea/pe＝1/1打浆，得5.3g白色中间体int.1-3，两步收率58.3％。质谱：282,284(m+h+)。(r)-5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-2',4'-二酮(int.1-4)和(s)-5-溴-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-2',4'-二酮(int.1-5)的合成：手性分离条件：仪器：sfc-80(thar,waters)；手性分离柱：chiralcelad(30*250mm5μm)(daicel)；柱温：35℃；流动相：a＝co2，b＝meoh；出峰时间：t1＝12.1min,t2＝15min。5g中间体int.1-3手性分离后，得到中间体int.1-4(t1＝12.1min，2.3g)，e.e＝99％，[α]20d＝+28°(c1.0，meoh)，1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ12.18(s,1h),7.71(d,j＝1.9hz,1h),7.61(m,1h),7.44-7.28(m,1h),3.14-3.02(m,1h),3.02-2.90(m,1h),2.66(m,1h),2.59-2.39(m,1h)；中间体int.1-5(t2＝15min，2.3g)，e.e＝99％，[α]20d＝-30°(c1.0，meoh)，1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ12.18(s,1h),7.71(d,j＝1.9hz,1h),7.61(m,1h),7.44-.28(m,1h),3.14-3.02(m,1h),3.02-2.90(m,1h),2.66(m,1h),2.59-2.39(m,1h)。通用中间体化合物2-(5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸(int.1-10)的合成2-(5-溴-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int.1-6)的合成：将中间体int.1-3(10g，35.4mmol)，溴代乙酸叔丁酯(7.5g，38.4mmol)以及碳酸钾(7.3g，52.9mmol)加入100mldmf中，室温下搅拌4小时。加入200ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚打浆，过滤，得到白色固体12g，收率86％。质谱：396,398(m+h+)。2-(5–((二苯基亚甲基)氨基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int.1-7)的合成：将中间体int.1-3(11.5g，29mmol)，二苯甲酮亚胺(7g，38mmol)，醋酸钯(260mg，1.16mmol)，1,1-联萘-2,2-双二苯膦(1.61g，2.58mmol)和碳酸铯(13.2g，40mmol)加入50ml甲苯中，氮气氛围下，升温至100℃，搅拌4小时。浓缩，柱层析得到12g灰色固体，收率83.1％。质谱：497(m+h+)。2-(5-氨基-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int.1-8)的合成：将中间体int.1-7(12g，24mmol)溶于20ml四氢呋喃中，室温下加入10ml盐酸(2n)，搅拌30分钟。乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体6.9g，收率86％。质谱：289(m-43)。2-(5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[叔茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int.1-9)的合成：将三光气(3.5g，12mmol)置于25ml二氯甲烷中，冰浴下，将中间体int.1-8(6.9g，20mmol)和三乙胺(20g，200mmol)的二氯甲烷(25ml)的溶液缓慢滴入反应瓶中，滴加完毕后，搅拌1小时，加入甲胺盐酸盐(7g，104mmol)，搅拌4小时。加入100ml水，分出有机层，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到5g黄色固体，收率62％。质谱：390(m+h+)。2-(5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸(int.1-10)的合成：将中间体int.1-9(5g，13mmol)溶于5ml三氟乙酸中，室温搅拌过夜，浓缩得浅黄色固体4.1g，收率96％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ13.52(s,1h),8.78(s,1h),7.53(s,1h),7.31-7.25(m,1h),7.19-7.11(m,1h),6.12(s,1h),4.38-4.18(m,2h),3.18-2.98(m,2h),2.71-2.57(m,4h),2.55-2.41(m,1h)。通用中间体化合物(r)-2-(5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸(int1-15)的合成(r)-2-(5-溴-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int.1-11)的合成：将中间体int.1-4(10g，35.4mmol)，溴代乙酸叔丁酯(7.5g，38.4mmol)以及碳酸钾(7.3g，52.9mmol)溶于100mldmf中，室温下搅拌4小时。加入200ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚打浆，过滤，得到白色固体12.2g，收率88％。质谱：396,398(m+h+)。(r)-2-(5-((二苯基亚甲基)氨基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int.1-12)的合成：将中间体int.1-11(11.5g，29mmol)，二苯甲酮亚胺(7g，38mmol)，醋酸钯(260mg，1.16mmol)，1,1-联萘-2,2-双二苯膦(1.61g，2.58mmol)和碳酸铯(13.2g，40mmol)溶于50ml甲苯中，氮气置换，升温至100℃，搅拌4小时。浓缩，柱层析得到12.2g灰色固体，收率85％。质谱：497(m+h+)。(r)-2-(5-氨基-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int.1-13)的合成：将中间体int.1-12(12g，24mmol)溶于20ml四氢呋喃中，室温下加入10ml盐酸(2n)，搅拌30分钟。乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体7.1g，收率88％。质谱：289(m-43)。(r)-2-(5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[叔茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int.1-14)的合成：将三光气(3.5g，12mmol)置于25ml二氯甲烷中，冰浴下，将中间体(int.1-13)(6.9g，20mmol)和三乙胺(20g，200mmol)以及25ml二氯甲烷的混合液缓慢滴入反应瓶中，滴加完毕后，搅拌1小时，加入甲胺盐酸盐(7g，104mmol)，搅拌4小时。加入100ml水，分出有机层，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到5.2g黄色固体，收率64％。质谱：390(m+h+)。(r)-2-(5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸(int.1-15)的合成：将中间体int.1-14(5g，13mmol)溶于5ml三氟乙酸中，室温搅拌过夜，浓缩得浅黄色固体4.2g，收率98％。ms:334(m+h+)；1hnmr(400mhz,dmso):δ13.52(s,1h),8.78(s,1h),7.53(s,1h),7.31-7.25(m,1h),7.19-7.11(m,1h),6.12(s,1h),4.38-4.18(m,2h),3.18-2.98(m,2h),2.71-2.57(m,4h),2.55-2.41(m,1h)。[α]20d＝+53.3°(c1.0，meoh)通用中间体化合物(s)-2-(5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸(int1-20)的合成(s)-2-(5-溴-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int.1-16)的合成：将中间体int.1-5(10g，35.4mmol)，溴代乙酸叔丁酯(7.5g，38.4mmol)以及碳酸钾(7.3g，52.9mmol)溶于dmf(100ml)中，室温下搅拌4小时。加入水(200ml)，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚打浆，过滤，得到白色固体12.1g，收率86％。质谱：396,398(m+h+)。(s)-2-(5-((二苯基亚甲基)氨基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int.1-17)的合成：将中间体int.1-16(11.5g，29mmol)，二苯甲酮亚胺(7g，38mmol)，醋酸钯(260mg，1.16mmol)，1,1-联萘-2,2-双二苯膦(1.61g，2.58mmol)和碳酸铯(13.2g，40mmol)溶于50ml甲苯中，氮气置换，升温至100℃，搅拌4小时。浓缩，柱层析得到12.1g灰色固体，收率84％。质谱：497(m+h+)。(s)-2-(5-氨基-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int.1-18)的合成：将中间体int.1-17(12g，24mmol)溶于20ml四氢呋喃中，室温下加入10ml盐酸(2n)，搅拌30分钟。乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体7g，收率88％。质谱：289(m-43)。(s)-2-(5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[叔茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int.1-19)的合成：将三光气(3.5g，12mmol)置于25ml二氯甲烷中，冰浴下，将中间体int.1-18(6.9g，20mmol)和三乙胺(20g，200mmol)的25ml二氯甲烷的混合液缓慢滴入反应瓶中，滴加完毕后，搅拌1小时，加入甲胺盐酸盐(7g，104mmol)，搅拌4小时。加入100ml水，分出有机层，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到5.1g黄色固体，收率63％。质谱：390(m+h+)。(s)-2-(5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸(int.1-20)的合成：将中间体int.1-19(5g，13mmol)溶于5ml三氟乙酸中，室温搅拌过夜，浓缩得浅黄色固体4.09g，收率96％。ms:334(m+h+)；1hnmr(400mhz,dmso):δ13.52(s,1h),8.78(s,1h),7.53(s,1h),7.31-7.25(m,1h),7.19-7.11(m,1h),6.12(s,1h),4.38-4.18(m,2h),3.18-2.98(m,2h),2.71-2.57(m,4h),2.55-2.41(m,1h)。实施例1化合物1-((s)-2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-((r)-2-苯基哌嗪-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1-,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(1)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-20(333mg，1mmol)，sm1(97mg，1mmol)，diea(n,n-二异丙基乙胺，387mg，3mmol)，最后加入hatu(o-(7-氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯，381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入20ml水中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物1(248mg)，收率52％。质谱:477(m+h+)。实施例2化合物1-((r)-2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-((r)-2-苯基哌嗪-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1-,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(2)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，sm1(97mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入20ml水中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物2(252mg)，收率53％。质谱:477(m+h+)。实施例3化合物1-((r)-3'-(2-((1r,5s)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(3)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，sm3(111mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入20ml水中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物3(226mg)，收率53％。质谱:427(m+h+)。实施例4化合物1-((s)-2',4'-二氧-3'-(2-氧-2-((s)-2-苯哌啶-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲脲(4)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-20(333mg，1mmol)，sm4(161mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物4(300mg)，收率63％。质谱:477(m+h+)。实施例5化合物1-((r)-2',4'-二氧-3'-(2-氧-2-((s)-2-苯哌啶-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲脲(5)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，sm1(161mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物5(300mg)，收率63％。质谱:477(m+h+)。实施例7化合物1-((r)-3'-(2-((1s,4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-2-氧乙基)-2',4'-二氧-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲脲(7)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，sm4(97mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物7(260mg)，收率63％。质谱:413(m+h+)。实施例8化合物1-((r)-3'-(2-((s)-2-(4-氟-2-甲基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(8)的合成中间体(4-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(int.8-1)的合成将向装有sm5(2.36g，10mmol)的反应瓶中加入干燥的thf(23ml)，氮气保护，冰水浴条件下向瓶中加入异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(10ml，1minthf)，然后撤去冰水浴，室温搅拌7小时，最后加入n-boc-2-吡咯烷酮(1.85g，10mmol)，室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int.8-1(1.47g，5mmol)，收率50％。质谱:296(m+h+)。中间体5-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(int.8-2)的合成将int8-1(1.47g，5mmol)溶于15mldcm中，加入3.7mltfa，室温下搅拌，tlc检测，反应完毕后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至中性，用dcm(10ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到int.8-2(0.79g；90％)，质谱:178(m+h+)。中间体2-(4-氟-2-甲基苯基)吡咯烷(int.8-3)的合成将int.8-2(0.79g；4.5mmol)加入装有8ml甲醇的反应瓶中，室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.68g；18mmol)，加完后继续室温下搅拌，tlc检测。反应完毕后将反应液倒入水中，30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到int.8-3(0.79g；97％)，质谱：180(m+h+)。化合物1-((r)-3'-(2-((s)-2-(4-氟-2-甲苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)-2',4'-二氧-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲脲(8)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int.1-15(333mg，1mmol)，int.8-3(179mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物8(280mg)，收率56％。质谱:495(m+h+)，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.33(d,j＝38.5hz,2h),7.06(s,1h),6.94(d,j＝9.8hz,2h),6.83～6.74(m,1h),5.13(s,1h),3.93～3.68(m,3h),3.12(s,1h),3.01(s,1h),2.82(s,2h),2.72(s,4h),2.49(s,2h),2.39(s,2h),2.24(d,j＝3.9hz,1h),1.77(s,1h),1.25(s,1h)。实施例10化合物(1s,4s)-5-(2-((r)-5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[叔茚-1,5'-恶唑烷]叔丁基-3'-基)乙酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(10)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int.1-15(333mg，1mmol)，sm6(198mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物10(370mg)，收率72％。质谱:514(m+h+)，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(s,1h),7.32(d,j＝7.8hz,1h),6.94(d,j＝8.3hz,1h),4.88(s,1h),4.44(m,4h),3.62～3.33(m,4h),3.14(s,1h),3.03(s,1h),2.76(s,3h),2.54(s,1h),1.99～1.78(m,2h),1.47(s,9h),1.26(d,j＝9.1hz,1h)。实施例11化合物1-((1r)-2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-(2-(邻甲苯基)吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(11)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，sm7(198mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，向反应液中倒入水(20ml)，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物11(233mg，收率50％)。质谱:477(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso):δ8.94-8.45(m,1h),7.54(d,j＝9.5hz,1h),7.36-7.26(m,1h),7.26-7.10(m,2h),7.10-6.77(m,3h),6.24-5.88(m,1h),5.43-5.11(m,1h),4.71-4.00(m,2h),3.84(d,j＝11.5hz,3h),3.78-3.44(m,2h),3.09(m,1h),3.03-2.89(m,1h),2.67-2.55(m,4h),2.55-2.50(m,1h),2.50-2.25(m1h),2.02-1.59(m,3h)。实施例12化合物1-甲基-3-((1r)-3'-(2-(八氢喹啉-1-(2h)-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)脲(12)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，sm8(139mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，向反应液中倒入水(20ml)，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物12(227mg，收率50％)。质谱:455(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso):δ8.72(s,1h),7.55(s,1h),7.35-7.33(m,1h),7.25-7.17(m,1h),6.12-6.06(m1h),4.66-4.21(m,2h),4.20-3.47(m,2h),3.33-2.78(m,4h),2.74-2.55(m,4h),2.55-2.50(m,1h)1.91-1.20(m,12h)。实施例13化合物1-((1r)-2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-(2-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(13)的合成中间体4-氧代-4-(2-(三氟甲氧基)苯基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(int.13-1)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入sm9(2.88g，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后室温反应7小时，最后加入叔丁基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(1.85g，10mmol)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int13-2(1.74g，5mmol)，收率50％。质谱:348(m+h+)。中间体5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(int.13-2)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int13-2(1.74g，5mmol)，再加入tfa(5ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int13-3(1.04g，4.5mmol)，收率90％。质谱:230(m+h+)。中间体2-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷(int.13-4)的合成向反应瓶中加入甲醇(15ml)，然后加入int13-3(1.04g，4.5mmol)，再分批加入硼氢化钠(0.76g，20mmol)，然后室温反应1小时。将反应液倒入水中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得int13-4(1.04g，4.5mmol)，收率98％。质谱:232(m+h+)。化合物1-((1r)-2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-(2-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(13)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，int13-3(231mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物13(273mg)，收率50％。质谱:547(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.65-7.29(m,5h),7.19-6.98(m,2h),5.49-5.27(m,2h),4.54-4.41(m,1h),3.80(m,2h),3.10-3.02(m,1h),3.01-2.88(m,1h),2.66(s,3h),2.59-2.41(m,4h),2.06-1.83(m,4h)。实施例14化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(14)的合成中间体(s)-叔丁基-(4-(4-氟苯基)-3-甲基-4-氧丁基)氨基甲酸酯(int.14-1)的合成向100ml的反应瓶中加入干燥thf(25ml)，然后加入1-氟-4-碘苯(5g，22.5mmol)，冰水浴冷下，缓慢加入异丙基氯化镁(10ml，2.0mol/linthf)，加完后移除冰水浴恢复至室温搅拌3小时。将原料(s)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.9g，24.8mmol)溶解在thf(10ml)中，快速加入至上述反应液中，室温反应3小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液(30ml)淬灭反应，用90ml(30ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗产品int.14-1(8g)。质谱:296(m+h+)。中间体(s)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int.14-2)的合成将上一步粗产品溶解于dcm(50ml)中，加入tfa(5ml)，室温搅拌反应16小时，反应完毕后，浓缩，加入水(50ml)，用碳酸氢钠调节ph至8-9，用90ml(30ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化后得化合物int.14-2(2.4g，mmol)，两步收率60％。质谱:178(m+h+)。中间体(2s,5s)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷int.14-3的合成向反应瓶中加入dcm(1ml)，然后加入int14-2(2g，11.3mmol)，再冰水浴条件下加入dibal-h(12ml，1minhexane)，然后室温反应1小时。加少量水淬灭后，过滤，dcm(1ml×3)洗，浓缩后得int14-3(1.82g，10.17mmol)，收率90％。质谱:180(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.41-7.29(m,2h),7.05-6.91(m,2h),4.14(t,j＝8.0hz,1h),3.32(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.24-2.08(m,1h),2.04-1.93(m,1h),1.72(dddd,j＝12.5,10.1,8.4,5.9hz,1h),1.57(brs,1h),1.53-1.43(m,1h),1.24(d,j＝6.2hz,3h).化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(14)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，int14-3(179mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入20ml水中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物14(247mg)，收率50％。质谱:495(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44-7.35(m,2h),7.33-7.27(m,2h),7.12(td,j＝8.6,2.4hz,2h),7.04(d,j＝8.2hz,1h),4.98-4.89(m,1h),4.41(d,j＝6.7hz,1h),4.21-4.09(m,2h),3.63(s,1h),3.17(dd,j＝15.8,7.4hz,1h),3.07(s,1h),2.89(s,3h),2.79(d,j＝1.4hz,3h),2.72(d,j＝6.7hz,1h),2.56-2.41(m,1h),2.04(dd,j＝21.7,13.1hz,2h),1.65(s,1h).实施例15化合物1-((r)-3'-(2-((5s)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(15)的合成中间体(5s)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷(int15-3)的合成将int14-2(2g,11.3mmol)溶于甲醇(50ml)中，分批加入硼氢化钠(0.86g,22.6mmol)，室温搅拌反应2小时，浓缩，加入水(50ml)，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，纯化后得int15-3(1.72g,9.6mmol)，收率85％。质谱:180(m+h+)。化合物1-((r)-3'-((5s)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(15)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，int15-3(179mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入20ml水中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物15(260mg)，收率52％。质谱:495(m+h+)。实施例16化合物1-(3'-(2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-噁唑烷]-5-基)-3-甲基脲(16)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-10(333mg，1mmol)，sm11(97mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物16(206mg)，收率50％。质谱:413(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.48(m,2h),7.32(m,1h),6.89(m,1h),5.39-5.22(m,1h),4.52(m,1h),4.36-4.12(m,2h),3.43(m,1h),3.24-3.08(m,2h),3.01(m,1h),2.74(m,3h),2.58-2.46(m,1h),1.77(m,3h),1.31-1.22(m,4h)。实施例17化合物1-((r)-3'-(2-((2r,5r)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(17)的合成中间体(r)-叔丁基-(4-(4-氟苯基)-3-甲基-4-氧丁基)氨基甲酸酯(int17-1)的合成向100ml的反应瓶中加入干燥thf(25ml)，然后加入1-氟-4-碘苯(5g，22.5mmol)，冰水浴下，缓慢加入异丙基氯化镁(10ml，2.0mol/linthf)，加完后移除冰水浴恢复至室温搅拌3小时。将原料(r)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.9g，24.8mmol)溶解在thf(10ml)快速加入至上述反应液中，室温反应3小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液(30ml)淬灭反应，用90ml(30ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗产品int17-1(7.5g)。质谱:296(m+h+)。中间体(r)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int17-2)的合成将上一步粗产品溶解于dcm(50ml)中，加入tfa(5ml)，室温搅拌反应16小时，反应完毕后，浓缩，加入水(50ml)，用碳酸氢钠调节ph至8-9，用(30ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化后得化合物int17-2(2.2g)，两步收率59％。质谱:178(m+h+)。中间体(2r,5r)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷int17-3的合成向反应瓶中加入dcm(1ml)，然后加入int17-2(2g，11.3mmol)，再冰水浴条件下加入dibal-h(12ml，1minhexane)，然后室温反应1小时。加少量水淬灭后，过滤，dcm(1ml×3)洗，浓缩后得int17-3(1.82g，10.17mmol)，收率90％。质谱:180(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.41-7.29(m,2h),7.05-6.91(m,2h),4.14(t,j＝8.0hz,1h),3.32(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.24-2.08(m,1h),2.04-1.93(m,1h),1.72(dddd,j＝12.5,10.1,8.4,5.9hz,1h),1.57(brs,1h),1.53-1.43(m,1h),1.24(d,j＝6.2hz,3h).化合物1-((r)-3'-(2-((2r,5r)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(17)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，int17-3(179mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物17(233mg)，收率48％。质谱:495(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44-7.35(m,2h),7.33-7.27(m,2h),7.12(td,j＝8.6,2.4hz,2h),7.04(d,j＝8.2hz,1h),4.98-4.89(m,1h),4.41(d,j＝6.7hz,1h),4.21-4.09(m,2h),3.63(s,1h),3.17(dd,j＝15.8,7.4hz,1h),3.07(s,1h),2.89(s,3h),2.79(d,j＝1.4hz,3h),2.72(d,j＝6.7hz,1h),2.56-2.41(m,1h),2.04(dd,j＝21.7,13.1hz,2h),1.65(s,1h).实施例18化合物1-((r)-3'-(2-((5r)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(18)的合成中间体(5r)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷int18-3的合成将17-2(2g，11.3mmol)溶解于甲醇(50ml)中，分批加入硼氢化钠(0.86g，22.6mmol)，室温搅拌反应2小时，反应完毕后，浓缩，加入水(50ml)，用90ml(30ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化后得化合物int18-3(1.72g,9.6mmol)，收率85％。质谱:180(m+h+)。化合物1-((r)-3'-(2-((5r)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(18)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，int18-3(179mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入20ml水中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物18(223mg)，收率48％。质谱:495(m+h+)。实施例21化合物1-(r)-3'-(2-((5r)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(21)的合成中间体(r)-(4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(int21-1)的合成将向装有sm5(2.36g，10mmol)的反应瓶中加入干燥的thf(23ml)，氮气保护，冰水浴条件下向瓶中加入异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后撤去冰水浴，室温搅拌7小时，最后加入(r)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.99g，10mmol)，室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int21-1(2.59g，8.5mmol)，收率85％。质谱:306(m+h+)。中间体(r)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int21-2)的合成将int21-1(2.59g，8.5mmol)溶于26mldcm中，加入2.6mltfa，室温下搅拌，tlc检测，反应完毕后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至中性，用dcm(10ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到int21-2(1.46g；90％)，质谱:192(m+h+)。中间体(2r,5r)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-5-甲基吡咯烷int21-3的合成将int21-2(1.46g；7.65mmol)加入装有8ml甲醇的反应瓶中，室温搅拌下分批加入硼氢化钠(1.16g；30.6mmol)，加完后继续室温下搅拌，tlc检测。反应完毕后将反应液倒入水中，30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到int21-3(1.35g；91％)，质谱：194(m+h+)。化合物1-(r)-3'-(2-((5r)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(21)的合成向装有1mldmf的25ml圆底烧瓶中分别加入int1-15(30mg；0.09mmol)、int21-3(17mg；0.09mmol)、diea(18mg；0.14mmol)以及hatu(34mg；0.09mmol)，室温下搅拌，tlc监测，反应完毕后，加入h2o(5ml)，ea萃取(5ml×3),刮板纯化，得白色固体粉末21(30mg)，收率65％。质谱:509(m+h+)。实施例25化合物1-((r)-3'-(2-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(25)的合成中间体(r)-叔丁基-(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯(int25-1)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入sm12(2.9g，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后室温反应7小时，最后加入(r)-叔丁基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(1.99g，10mmol)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int25-1(1.82g，5mmol)，收率50％。质谱:364(m+h+)。中间体(r)-5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int25-2)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int25-1(1.82g，5mmol)，再加入tfa(2ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int25-2(1.1g，4.5mmol)，收率90％。质谱:246(m+h+)。中间体2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基吡咯烷(int25-3)的合成向反应瓶中加入甲醇(15ml)，然后加入int25-2(1.1g，4.5mmol)，再分批加入硼氢化钠(0.76g，20mmol)，然后室温反应1小时。将反应液倒入水中，用30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得异构体混合物，拆分后得到int25-3(0.96g，3.9mmol)，收率86％。质谱:248(m+h+)。化合物1-((r)-3'-(2-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(25)的合成向装有1mldmf的25ml圆底烧瓶中分别加入int1-15(30mg；0.09mmol)、int25-3(22mg；0.09mmol)以及hatu(34mg；0.09mmol)，室温下搅拌，tlc监测，反应完毕后，加入h2o(10ml)，ea萃取(5ml×3),刮板纯化，得白色固体粉末25(27mg)，收率50％。质谱:563(m+h+)。实施例39化合物1-((r)-3'-(2-(5-(4-氟苯基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(39)的合成中间体化合物4-甲基-4-硝基戊酸甲酯(int39-1)的合成向反应瓶中加dcm(40ml)，然后加入sm16(4.4g，0.05mol)，丙烯酸甲酯(4.3g，0.05mol)再加入dbu(3ml)，然后室温反应24小时。将反应液倒入水中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int39-1(5.25g，0.03mol)，收率60％。中间体化合物5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(int39-2)的合成向反应瓶中加入meoh(50ml)，然后加入int39-1(5.2g，0.03mol)，pd/c(400mg)，然后室温下氢化反应24小时。将反应液倒入水中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int39-2(2.6g，0.023mol)，收率77％。中间体2,2-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(int39-3)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int39-2(2.6g，0.023mol)，dmap(800mg)，然后室温下反应24小时。将反应液倒入水中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int39-3(3.9g，0.018mol)，收率79％。质谱:214(m+h+)。中间体(5-(4-氟苯基)-2-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(int39-4)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入int39-3(2.1g，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后室温反应7小时，最后加入sm10(2.13g，10mmol)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int39-4(1.7g，5.5mmol)，收率55％。质谱:310(m+h+)。中间体5-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int39-5)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int39-4(1.54g，5mmol)，再加入tfa(6ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int39-5(864mg，4.5mmol)，收率90％。质谱:192(m+h+)。中间体5-(4-氟苯基)-2,2-二甲基吡咯烷(int39-6)的合成向反应瓶中加入甲醇(15ml)，然后加入int39-5(768g，4mmol)，再分批加入硼氢化钠(0.76g，20mmol)，然后室温反应1小时。将反应液倒入水中，用30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得int39-6(718mg，3.7mmol)，收率94％。质谱:194(m+h+)。化合物1-((r)-3'-(2-(5-(4-氟苯基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(39)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，int39-6(194mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物39(280mg)，收率55％。质谱:509(m+h+)。实施例43化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-乙基-5-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(43)的合成中间体(r)-(1-(4-氟苯基)-4-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯(int43-1)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入sm18(2.8g，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入乙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int43-1(2.17g，7mmol)，收率70％。质谱:310(m+h+)。中间体(s)-5-乙基-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(int43-2)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int43-1(1.54g，5mmol)，再加入tfa(6ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int43-2(764mg，4mmol)，收率80％。质谱:192(m+h+)。中间体(2s,5s)-2-乙基-5-(4-氟苯基)吡咯(int43-3)的合成向反应瓶中加入dcm(15ml)，然后加入int43-2(764mg，4mmol)，再冰水浴条件下加入dibal-h(5ml，1minhexane)，然后室温反应1小时。加少量水淬灭后，过滤，dcm(15ml×3)洗，浓缩后得int43-3(694mg，3.6mmol)，收率90％。质谱:194(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(dt,j＝9.1,4.7hz,2h),6.99(t,j＝8.7hz,2h),4.15(dd,j＝14.6,7.0hz,1h),3.13(dd,j＝13.9,7.0hz,1h),2.23-2.08(m,1h),2.07-1.94(m,1h),1.80-1.65(m,1h),1.63-1.46(m,3h),1.25(m,1h),0.95(ddd,j＝9.6,5.5,2.5hz,3h).化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-乙基-5-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(43)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，int43-3(193mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物43(279mg)，收率55％。质谱:509(m+h+)。实施例47化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5r)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基吡咯-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(47)的合成中间体(s)-(1-(4-氟苯基)-5-甲基-4-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯(int47-1)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入sm18(2.8g，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int47-1(2.2g，7mmol)，收率70％。质谱:324(m+h+)。中间体(s)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3,4-二氢-2h-吡咯(int47-2)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int47-1(1.62g，5mmol)，再加入tfa(2ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int47-2(820mg，4mmol)，收率80％。质谱:206(m+h+)。中间体(2s,5r)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基吡咯烷(int47-3)的合成向反应瓶中加入dcm(15ml)，然后加入int47-2(820mg，4mmol)，再冰水浴条件下加入dibal-h(5ml，1minhexane)，然后室温反应1小时。加少量水淬灭后，过滤，dcm(15ml×3)洗，浓缩后得int43-7(749mg，3.6mmol)，收率90％。质谱:208(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42-7.34(m,2h),7.03-6.94(m,2h),4.14(t,j＝7.8hz,1h),2.90(q,j＝7.7hz,1h),2.12(dddd,j＝11.9,9.4,6.8,5.2hz,1h),1.98-1.88(m,1h),1.72-1.64(m,1h),1.61-1.53(m,1h),1.25(m,1h),0.97(d,j＝6.6hz,3h),0.93-0.85(m,4h).化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5r)-2-(4-氟苯基)-5-异丙基吡咯-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(47)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，int47-3(208mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入20ml水中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物47(266mg)，收率51％。质谱:523(m+h+)。实施例57化合物1-((r)-3'-(2-(2-(2-乙基-4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(57)的合成中间体(5-(2-乙基-4-氟苯基)-5-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(int57-1)的合成向50ml的反应瓶中加入化合物sm19(400mg,2mmol)和四氢呋喃(4ml),氮气保护下冷却到-70℃，向反应液中滴加丁基锂(2.5minhexane，0.8ml,2mmol)。反应在该温度下反应2～3个小时后加入2-甲基-5-氧代哌啶酮-n-甲酸叔丁酯(400mg,2mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液。加入完毕后自然升温。反应完毕后加入饱和的氯化铵水溶液(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物int57-1(440mg，收率68％)。质谱:324.2(m+h+)。中间体5-(2-乙基-4-氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int57-2)的合成向25ml的反应瓶中加入粗品int57-1(440mg,1.4mmol)和二氯甲烷(4ml),再加入三氟乙酸(0.4ml)，反应室温过夜，反应完毕后，真空旋去溶剂，加入碳酸氢钠水溶液调节ph～7，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空旋去溶剂后得到粗品化合物int57-2(260mg,收率93％)。质谱:206.1(m+h+)。中间体2-(2-乙基-4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷(int57-3)的合成向50ml的反应瓶中加入int57-2(260mg，1.3mmol)和甲醇(3ml),冰浴下分批加入硼氢化钠(48mg，1.3mmol)，反应完毕后加入水(5ml),用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空旋去溶剂后得到粗品化合物，该化合物分离后得到int57-3(251mg)。质谱:208.1(m+h+)。化合物1-((r)-3'-(2-(2-(2-乙基-4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(57)的合成向25ml的反应瓶中加入化合物int1-15(33mg，0.1mmol)，int57-3(31mg,0.15mmol)，diea(39mg，0.3mmol)和dmf(1ml)。搅拌下加入hatu(57mg，0.15mmol)。常温搅拌过夜，反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物57(20mg，收率38％)。质谱:523.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.72(s,1h),7.53(d,j＝7.1hz,1h),7.30-6.87(m,5h),6.09(d,j＝4.7hz,1h),5.22(dt,j＝15.9,7.1hz,1h),4.68(dd,j＝24.4,16.7hz,1h),4.47-4.16(m,2h),3.44(t,j＝17.1hz,1h),3.08(dt,j＝15.6,7.6hz,1h),3.01-2.91(m,1h),2.89(s,1h),2.82-2.72(m,1h),2.63(t,j＝3.9hz,3h),2.42(ddd,j＝10.8,9.9,5.5hz,2h),2.05(dt,j＝14.0,7.3hz,1h),1.73(ddd,j＝20.2,13.2,7.1hz,1h),1.53(td,j＝12.1,6.2hz,1h),1.42(dd,j＝6.2,4.3hz,3h),1.26-1.20(m,3h).实施例74化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5r)-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(74)的合成中间体(3r,7ar)-7a-(4-氟苯基)-3-苯基四氢吡咯烷[2,1-b]恶唑-5(6h)-酮(int74-2)的合成将中间体int73-1(6.1g，31mmol)和(r)-2-氨基-1-苯基乙烷-1-醇(4.3g，31mmol)加入50ml甲苯中，分水器分水，148度下反应20小时。浓缩，柱层析后得到6g白色固体int74-2，收率66％。质谱：298(m+h+)。中间体(s)-5-(4-氟苯基)-1-((r)-2-羟基-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(int74-3)的合成将中间体int74-2(6g，20mmol)和三乙基硅氢(7.5g，65mmol)加入100ml二氯甲烷中，-78℃下，滴加四氯化钛溶液(20ml，1minhexane)，滴加完毕后，缓慢恢复到室温，搅拌4小时。加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品直接用于下一步反应。中间体(s)-5-(4-氟苯基)-1-((r)-2-氯-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(int74-4)的合成向250ml的反应瓶中加入int74-3(10g，33mmol)和四氢呋喃(100ml)，冰浴下缓慢加入二氯亚砜(8g，67mmol)，反应自然升温到室温，在室温下再反应2个小时，反应完毕后，真空旋走溶剂后得粗品化合物int74-4(13g,收率122％)。质谱:318.1(m+h+)。中间体((s)-5-(4-氟苯基)-1-(1-苯基乙烯基)吡咯烷-2-酮(int74-5)的合成向250ml的反应瓶中加入粗品int74-4(13g，41mmol)和叔丁醇(130ml),再加入叔丁醇钠(7.9g，82mmol)，反应加热到40℃，2～3个小时，反应完毕后，旋走溶剂，加入水(50ml),用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋走溶剂后得粗品化合物int74-5(11g,收率96％)。质谱:282.1(m+h+)。中间体(r)-5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(int74-6)的合成向250ml的反应瓶中加入粗品int74-5(11g，39mmol)，2n盐酸水溶液(50ml)和四氢呋喃(60ml)，反应加热到80℃反应2～3个小时，反应完毕后，用饱和的碳酸氢钠水溶液调节ph～7，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空旋走溶剂后，所得固体用乙酸乙酯(20ml)打浆1个小时，过滤得化合物int74-6(5g，收率74％)。质谱:180.1(m+h+)。中间体(s)-2-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(int74-7)的合成向100ml的反应瓶中加入粗品int74-6(5g，28mmol)，二碳酸二叔丁酯(7.4g，34mmol)和二氯甲烷(50ml)，最后分批加入4-二甲氨基吡啶(3.4g，28mmol)，室温搅拌过夜，反应完毕后，加入0.5n盐酸水溶液(20ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋走溶剂后，柱层析纯化后化合物int74-7(7.5g,收率96％)。质谱:280.1(m+h+)。中间体(5s)-5-(4-氟苯基)-2-氧代-3-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(int74-8)的合成：将中间体int74-7(2.8g，10mmol)和三氟乙酸乙酯(2.8g，20mmol)溶于50ml四氢呋喃中，加入氢化钠(0.8g，20mmol)，升温至50℃，反应4小时。将反应液倒入冷水中，用2n盐酸调ph至5-6，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品直接用于下一步反应。中间体(s)-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢-2h-吡咯(int74-9)的合成将上一步得到的粗品溶于10ml二氧六环中，加入30ml浓盐酸，加热至100℃，搅拌过夜。用碳酸氢钠将ph调至7-8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。溶于20ml二氯甲烷，加入1ml三氟醋酸，室温搅拌过夜，浓缩，加水，调ph至7-8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到1.5g无色液体int74-9，两步收率：65％。质谱：232(m+h+)。中间体(2s,5r)-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯烷(int74-10)的合成将中间体int74-9(1.65g，5mmol)溶于50ml二氯甲烷中，冰浴下加入dibal-h(5.5ml，lminhexane)，搅拌4小时，加入硅藻土，10ml水，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到淡黄色液体int74-10(740mg)，收率65％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42-7.36(m,2h),7.03-6.96(m,2h),4.32(dd,j＝9.7,5.2hz,1h),3.81(ddd,j＝14.1,12.5,6.9hz,1h),2.16-2.03(m,3h),1.70(dq,j＝9.6,8.5hz,1h).中间体2-溴-1-((2s,5r)-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮(int74-12)的合成将中间体int74-10(233mg，10mmol)，溶于10ml二氯甲烷中，冰浴下滴加溴乙酰溴(200mg，10mmol)，搅拌1小时，二氯甲烷萃取，柱层析得到320mg白色固体int74-12，收率90％。质谱：354,356(m+h+)。中间体(r)-5-溴-3'-(2-((2s,5r)-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-2',4'-二酮(int74-13)的合成将int1-4(140mg，5mmol)，中间体int74-12(176mg，5mmol)以及碳酸钾(140mg，10mmol)溶于10mln,n-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌4小时，加入50ml水，过滤，干燥，得到500mg白色固体int74-13，收率90％。质谱：555,557(m+h+)。中间体(r)-5-(二苯基亚甲基)氨基)-3'-(2-((2s,5r)-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-2',4'-二酮(int74-14)的合成将中间体int74-13(100mg，0.28mmol)，二苯甲酮亚胺(62mg，0.34mmol)，醋酸钯(13mg，0.06mmol)，1,1-联萘-2,2-双二苯膦(72mg，0.12mmol)和碳酸铯(136mg，0.42mmol)溶于5ml甲苯中，氮气置换，升温至100℃，搅拌4小时。浓缩，柱层析得到110mg灰色固体int74-14，收率84％。质谱：656(m+h+)。中间体(r)-5-氨基-3'-(2-((2s,5r)-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-2',4'-二酮(int74-15)的合成的合成将中间体int74-14(110mg，0.24mmol)溶于5ml四氢呋喃中，室温下加入2n盐酸(5ml)，搅拌30分钟。乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体int74-15(62mg)，收率88％。质谱：448(m-43)。化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5r)-2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(74)的合成将三光气(35mg，0.12mmol)置于5ml二氯甲烷中，冰浴下，将中间体int74-15(62mg，0.2mmol)和三乙胺(200mg，2mmol)以及5ml二氯甲烷的混合液缓慢滴入反应瓶中，滴加完毕后，搅拌1小时，加入甲胺盐酸盐(33mg，0.5mmol)，搅拌4小时。加入10ml水，分出有机层，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到30mg黄色固体(74)，收率45％。质谱：549(m+h+)。实施例96化合物1-((1r)-3'-(2-(2-环己基-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(96)的合成中间体(5-环己基-5-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(int96-1)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入sm28(10ml，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2g，10mmol)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int96-1(1.6g，5.5mmol)，收率55％。质谱:284(m+h+)。中间体5-环己基-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int96-2)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int96-1(1.42g，5mmol)，再加入tfa(2ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int96-2(660mg，4mmol)，收率80％。质谱:166(m+h+)。中间体2-环己基-5-甲基吡咯烷(int96-3)的合成向反应瓶中加入甲醇(15ml)，然后加入int96-2(660g，4mmol)，再分批加入硼氢化钠(0.76g，20mmol)，然后室温反应1小时。将反应液倒入水中，用30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得int96-3(618mg，3.7mmol)，收率94％。质谱:168(m+h+)。化合物1-((1r)-3'-(2-(2-环己基-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(96)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，int96-3(167mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物96(266mg)，收率55％。质谱:483(m+h+)。实施例97化合物1-(3'-(2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(97)的合成中间体6-溴-1-甲烯基-2,3-二氢-1h-茚(int97-1)的合成将溴甲基三苯基膦(35.6g，100mmol)溶于thf(300ml)，氮气保护，冰水浴条件下分批次加入t-buok(11.2g，100mmol)，加完后在此温度下反应一个小时，得到这个溶液，备用。将sm29(21g，100mmol)溶于thf(300ml)中，冰水浴条件冷却，将备用溶液滴入sm29的thf溶液中，滴完冰水浴继续反应半个小时。将反应液倒入水(1l)，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得int97-1(12g)，收率60％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(m,1h),7.32–7.28(m,1h),7.11(m,1h),5.43(m,1h),5.06(m,1h),2.97–2.84(m,2h),2.84–2.71(m,2h).中间体6'-溴-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚](int97-2)的合成将二碘甲烷(26.8g，100mmol)溶于dcm(50ml)中，氮气保护，降温到-70℃，将二乙基锌的有机溶液(100ml，1n)滴入其中，然后在-45℃反应两个小时，然后将三氯乙酸(16.3g，100mmol)的二氯甲烷溶液滴入其中，然后在-15℃反应两个小时，最后将int97-1(10.4g，50mmol)的二氯甲烷溶液滴入其中，然后室温反应12个小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得int97-2(8.8g)，收率80％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.20-7.18(m,1h),7.05–7.03(m,1h),6.76(s,1h),2.99-2.95(m,2h),2.14-2.08(m,2h),0.96-0.87(m,4h).中间体6'-溴螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'(2'h)-酮(int97-3)的合成将int97-2(8.8g，40mmol)溶于丙酮(100ml)，加入水(100ml)，加入高锰酸钾(15.8g，100mmol)，五水硫酸铜(25g，100mmol)，然后室温反应24个小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取10次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得int97-3(3.8g)，收率40％。质谱:237，239(m+h+)。中间体6'-溴-3'-((三甲基甲硅烷基)氧基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-腈(int97-4)的合成将int97-3(3.8g，16mmol)溶于dcm(100ml)，加入tmscn(2g，20mmol)，nmo(580mg，5mmol),然后室温反应16个小时。将反应液倒入饱和nahco3水溶液中，萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得int97-4(2.7g，8mmol)，收率50％。质谱:336,338(m+h+)。中间体6'-溴-3'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-3'-碳酰亚胺盐酸盐(int97-5)的合成将int97-4(2.7g，8mmol)溶于etoh(30ml)，持续通入干燥的hcl气体5个小时。将反应液浓缩干，干燥，得int97-5(2.8g，8mmol)，收率100％。中间体5-溴-2,3-二氢螺[环丙烷-茚-1,5'-恶唑烷]-2',4'-二酮(int97-6)的合成将int97-5(2.8g，8mmol)溶于thf(20ml)，冰水浴条件下加入diea(5.2g，40mmol)，搅拌五分钟，再分批加入三光气(2.4g，8mmol)，然后反应1个小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得int97-6(1.96g，6.4mmol)，收率80％。质谱:308,310(m+h+)。中间体2-(5-溴-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[环丙烷-茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int97-7)的合成将int97-6(1.96g，6.4mmol)溶于dmf(20ml)，加入溴乙酸叔丁酯(1.36g，7mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)，反应3个小时。将反应液倒入水中，萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得int97-7(2.42g，5.76mmol)，收率90％。质谱:422,424(m+h+)。中间体2-(5-((二苯基亚甲基)氨基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[环丙烷-茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int97-8)的合成将int97-7(2.42g，5.76mmol)，二苯甲酮亚胺(1.05g，5.76mmol)，碳酸铯(1.88g，5.76mmol)，醋酸钯(224mg，1mmol)，binap(311mg，0.5mmol)溶于甲苯(20ml)，氮气置换三次，加热到100℃反应5个小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得int97-8(2.4g，4.6mmol)，收率80％。质谱:523(m+h+)。中间体2-(5-氨基-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[环丙烷-茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int97-9)的合成将int97-8(2.4g，4.6mmol)溶于thf(20ml)，加入盐酸溶液(10ml，1n)，室温反应2个小时。将反应液用nahco3溶液处理，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得int97-9(1.64g，4.6mmol)，收率100％。质谱:315(m-43)。中间体2-(5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[环丙烷-茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int97-10)的合成将int97-9(1.64g，4.6mmol)溶于thf(15ml)，加入三光气(1.4g，4.6mmol)，室温反应十分钟，然后加入diea(3.9g，30mmol)，最后加入甲胺盐酸盐(310mg，4.6mmol)，室温反应1个小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得int97-10(1.7g，4.1mmol)，收率90％。质谱:416(m+h+)。中间体2-(5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[环丙烷-茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸(int97-11)的合成将int97-10(1.7g，4.1mmol)溶于dcm(15ml)，加入tfa(1.5ml)，室温反应1个小时。浓缩干得int97-11(1.47g，4.1mmol)，收率100％。质谱:360(m+h+)。化合物1-(3'-(2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(97)的合成将中间体int97-11(30mg，89μmol)容于dmf(1ml)中，加入diea(35mg，270μmol)和hatu(41mg，108μmol)，然后加入sm30(20mg，0.1mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品97(26mg)，收率50％。质谱:521.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso):δ8.71(s,1h),7.44-7.35(m,1h),7.32-7.19(m,3h),7.17-7.03(m,3h),6.13-6.00(m,1h),5.26-4.92(m,1h),4.52(m,2h),4.27-3.41(m,1h),2.77(m,1h),2.62(t,j＝3.8hz,3h),2.39(dd,j＝13.6,7.7hz,2h),2.01(ddd,j＝11.8,10.4,6.5hz,1h),1.95-1.84(m,1h),1.74(dd,j＝49.7,7.9hz,1h),1.52(dd,j＝11.0,4.1hz,1h),1.38(dd,j＝6.1,3.8hz,3h),1.10-1.05(m,1h),1.03-0.95(m,1h),0.93-0.83(m,1h).实施例98化合物1-(3'-(2-(n-(4-氟苄基)-n-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基))-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(98)的合成中间体2-(5-((二苯基亚甲基)氨基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[环丙烷-茚-1,5'-恶唑]-3'-基)-n-(4-氟苄基)-n-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)乙酰胺(int98-1)的合成将int308-3(3.27g，5.76mmol)，二苯甲酮亚胺(1.05g，5.76mmol)，碳酸铯(1.88g，5.76mmol)，醋酸钯(224mg，1mmol)，binap(311mg，0.5mmol)溶于甲苯(30ml)，氮气置换三次，加热到100℃反应5个小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得int98-1(3g，4.6mmol)，收率80％。质谱:670(m+h+)。中间体2-(5-氨基-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[环丙烷-茚-1,5'-恶唑]-3'-基)-n-(4-氟苄基)-n-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)乙酰胺(int98-2)的合成将int98-1(3g，4.6mmol)溶于thf(20ml)，加入盐酸溶液(10ml，1n)，室温反应2个小时。将反应液用nahco3溶液处理，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得int98-2(2.3g，4.6mmol)，收率100％。质谱:462(m-43)。化合物2-(5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[环丙烷-茚-1,5'-恶唑]-3'-基)-n-(4-氟苄基)-n-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)乙酰胺(98)的合成将int98-2(2.3g，4.6mmol)溶于thf(20ml)，加入三光气(1.4g，4.6mmol)，室温反应十分钟，然后加入diea(3.9g，30mmol)，最后加入甲胺盐酸盐(310mg，4.6mmol)，室温反应1个小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得化合物98(1.15g，2.05mmol)，收率45％。质谱:563(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.32(m,2h),7.13(m,2h),6.94(m,3h),5.55-5.39(m,1h),4.69(m,2h),4.43(m,1h),4.24(m,1h),2.90(m,1h),2.79(s,3h),2.44(m,1h),1.33(m,3h),1.16-1.00(m,4h)。实施例99化合物n-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-2-((r)-(5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑]-3'-基)乙酰胺(99)的合成向30ml的反应瓶中加入化合物int1-15(30mg，0.09mmol)，dmf(1ml)，diea(35mg，0.27mmol)和hatu(41mg，0.108mmol)，然后加入sm32(21mg，0.14mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品99(18mg)，收率43％。质谱:467.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ：8.72(s,1h),7.82(s,1h),7.55(s,1h),7.33-7.06(m,2h),6.10(q,j＝4.4hz,1h),4.09(q,j＝16.6hz,2h),3.66-3.55(m,1h),3.18-3.05(m,1h),3.05-2.92(m,1h),2.68-2.56(m,4h),2.49-2.40(m,1h),2.02(s,3h),1.93(d,j＝2.0hz,6h),1.82-1.68(m,1h),1.63(s,6h).实施例100化合物(r)-1-(3'-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(100)的合成向30ml的反应瓶中加入化合物int1-15(30mg，90μmol),dmf(1ml)，diea(35mg，270μmol)和hatu(41mg，108μmol)，然后加入sm33(18mg，135μmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机层,用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，柱层析得产品100(20mg,收率50％)。质谱:449.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)：δ8.74(s,1h),7.56(s,1h),7.37(d,j＝8.4hz,1h),7.30-7.00(m,5h),6.10(q,j＝4.4hz,1h),4.78(s,1h),4.73-4.44(m,3h),3.78-3.71(m,2h),3.17-3.09(m,1h),3.05-2.91(m,2h),2.82(t,j＝6.0hz,1h),2.70-2.57(m,4h),2.55-2.51(m,1h)。实施例101化合物1-((r)-(2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-((s)-3-苯基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(101)的合成向30ml的反应瓶中加入化合物int1-15(30mg，90μmol)，dmf(1ml)，diea(35mg，270μmol)和hatu(41mg，108μmol)，然后加入sm34(20mg，135μmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，柱层析得产品101(16mg,收率38％)。质谱:463(m+h+)。实施例102化合物(r)-1-(2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(102)的合成向30ml的反应瓶中加入化合物int1-15(30mg，90μmol)，dmf(1ml)，diea(35mg，270μmol)和hatu(41mg，108μmol)，然后加入sm35(20mg，135μmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，柱层析得产品102(18mg,收率43％)。质谱:463(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)：δ8.73(s,1h),7.57(s,1h),7.44-7.30(m,5h),7.30-7.04(m,2h),6.09(d,j＝4.5hz,1h),4.58-4.34(m,2h),3.95-3.82(m,1h),3.71-3.61(m,1h),3.56-3.49(m,1h),3.43-3.38(m,1h),3.35-3.21(m,1h),3.15-3.09(m,1h),3.03-3.00(m,1h),2.71-2.56(m,4h),2.57-2.51(m,1h),2.42-2.16(m,1h),2.15-1.83(m,1h)。实施例103化合物1-((r)-(3'-(2-((1s,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(103)的合成将中间体int1-15(30mg，90μmol)容于dmf(1ml)中，加入diea(35mg，270μmol)和hatu(41mg，108μmol)，然后加入sm36(15mg，0.1mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品103(20mg)，收率50％。质谱:415(m+h+)。实施例105化合物(r)-n-(3-羟基-2,2,4,4-四甲基环丁基)-2-(5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑]-3'-基)乙酰胺(105)的合成将int1-15(30mg，90μmol)容于dmf(1ml)中，加入diea(35mg，270μmol)和hatu(41mg，108μmol)，然后加入sm37(19mg，135μmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品105(17mg)，收率65％。质谱:459(m+h+)。实施例106化合物1-((1r)-(2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-(2-苯基氮杂环丁-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(106)的合成：向30ml的反应瓶中加入化合物int1-15(30mg，90μmol)，dmf(1ml)，diea(35mg，270μmol)和hatu(41mg，108μmol)，然后加入sm38(18mg，135μmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，柱层析得产品106(16mg，收率40％)。质谱：449(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso):δ8.72(s,1h),8.72(s,1h),7.63-7.50(m,2h),7.47(t,j＝6.9hz,1h),7.42-7.08(m,5h),6.07(d,j＝2.9hz,1h),5.76-5.14(m,1h),4.51-3.87(m,4h),3.19-3.03(m,1h),3.03-2.75(m,1h),2.86-2.74(m,1h),2.69-2.56(m,4h),2.48-2.35(m,1h),2.25-1.94(m,1h)。实施例107化合物1-((r)-(2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-((s)-3-苯基吗啉基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(107)的合成向30ml的反应瓶中加入化合物int1-15(30mg，90μmol)，dmf(1ml)，diea(35mg，270μmol)和hatu(41mg，108μmol)，然后加入sm39(22mg，135μmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机层,用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，柱层析得产品107(19mg,收率44％)。质谱:479(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.72(s,1h),7.56(s,1h),7.44(d,j＝7.2hz,1h),7.40-7.15(m,6h),6.09(d,j＝4.4hz,1h),5.31(d,j＝113.0hz,1h),4.92-4.51(m,2h),4.43(d,j＝12.2hz,1h),4.24-3.90(m,1h),3.89-3.72(m,2h),3.56(dt,j＝23.1,10.7hz,1h),3.28(d,j＝11.3hz,1h),3.13(dt,j＝15.5,7.5hz,1h),3.06-2.95(m,1h),2.65(t,j＝11.3hz,4h),2.52(s,1h).实施例108化合物1-((1r)-(3'-(2-((4s)-2-(叔丁基)-4-苯基恶唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(108)的合成中间体(4s)-2-叔丁基-4-苯基唑烷(int108-1)的合成向250ml的反应瓶中加入化合物(s)-2-氨基-2-苯乙醇(10g，73mmol)，sm40(45g，80mmol)，三乙胺(707mg，7.3mmol)和甲苯(100ml)，反应液回流带水大约7～8个小时，反应完毕后，减压旋去溶剂得粗产品，柱层析得int108-1(2.3g,收率15％)。质谱:206(m+h+)。化合物1-((1r)-(3'-(2-((4s)-2-(叔丁基)-4-苯基恶唑烷-3-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(108)的合成向30ml的反应瓶中加入化合物int1-15(30mg，90μmol)，dmf(1ml)，diea(35mg，270μmol)和hatu(41mg，108μmol)，然后加入int108-1(28mg，135μmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机层,用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，柱层析得产品108(13mg,收率28％)。质谱:521.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.73(d,j＝4.4hz,1h),7.49(dt,j＝14.7,10.3hz,5h),7.34(t,j＝6.8hz,1h),7.30-7.18(m,2h),6.10(dd,j＝4.4,2.0hz,1h),5.55(t,j＝6.2hz,1h),5.33(s,1h),4.72(t,j＝15.9hz,1h),4.52(t,j＝7.0hz,1h),4.17-4.12(m,1h),4.08-3.93(m,1h),3.18-3.05(m,1h),2.99(dd,j＝12.6,9.6hz,1h),2.71-2.56(m,4h),2.44(s,1h),0.87(d,j＝6.5hz,9h).实施例109化合物(r)-1-甲基-3-(3'-(2-(6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1-(2h)-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)脲(109)的合成中间体6-溴-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉(int109-1)的合成向30ml的反应瓶中加入化合物sm41(200mg，1mmol)和二氯甲烷(3ml)，然后加入n-溴代丁二酰亚胺(178mg，1mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(5ml)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，粗产品柱层析纯化得产品int109-1(94mg,收率34％)。质谱:280(m+h+)。中间体6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉(int109-2)的合成向50ml的反应瓶中加入化合物int109-1(94mg，0.34mmol)，1-甲基-1h-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(84mg，0.4mmol)，碳酸钠(139mg，1mmol)，dmf(3ml)和水(0.1ml)，在氮气置换后加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(30mg，0.04mmol)，反应液氮气保护，90℃下搅拌过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机层,用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，柱层析得产品int109-2(35mg,收率36％)。质谱:282(m+h+)。化合物(r)-1-甲基-3-(3'-(2-(6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1-(2h)-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)脲(109)的合成向30ml的反应瓶中加入化合物int1-15(30mg，90μmol)，int109-2(25mg，90μmol)，二氯甲烷(1ml)和水(1ml)，最后加入2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(34mg，135μmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(5ml)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，柱层析得产品109(15mg,收率28％)。质谱:597.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.75(s,1h),8.26(s,1h),7.89(s,1h),7.56(d,j＝5.3hz,2h),7.39(s,1h),7.26(dt,j＝8.5,5.1hz,2h),6.14-6.05(m,1h),4.74(s,2h),3.89(s,5h),3.14(dt,j＝15.6,7.6hz,1h),3.01(ddd,j＝16.3,8.6,3.3hz,1h),2.85(t,j＝6.3hz,2h),2.66(dd,j＝18.8,6.3hz,4h),2.54(s,1h),1.98(dd,j＝12.4,6.5hz,2h).实施例110化合物(r)-1-(2',4'-二氧代-3'-((5-苯基-1h-咪唑-2-基)甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(110)的合成中间体(r)-2-氧代-2-苯基乙基-2-(5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸乙酯(int110-1)的合成向30ml的反应瓶中加入化合物int1-15(20mg，60μmol)，2-溴-1-苯乙酮(12mg，60μmol)，dmf(1ml)，diea(9mg，72μmol)。室温搅拌过夜，反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品int110-1(27mg，收率100％)。质谱：452.1(m+h+)。化合物(r)-1-(2',4'-二氧代-3'-((5-苯基-1h-咪唑-2-基)甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(110)的合成向30ml的反应瓶中加入化合物int110-1(27mg，60μmol)，醋酸铵(14mg，180μmol)，醋酸(2ml)和dmf(0.5ml)，该混合物加热到80℃搅拌5～6小时。向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，柱层析得产品110(12mg，收率46％)。质谱:432.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.28(s,1h),8.75(d,j＝9.2hz,1h),7.78(d,j＝7.2hz,1h),7.66-7.58(m,2h),7.53(d,j＝8.2hz,1h),7.44-7.16(m,5h),6.13-6.05(m,1h),4.89-4.71(m,2h),3.14(dd,j＝15.8,7.9hz,1h),3.01(ddd,j＝16.3,8.7,3.3hz,1h),2.78-2.61(m,4h),2.59-2.52(m,1h)实施例111化合物1-甲基-3-((r)-(3'-(2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)脲(111)的合成中间体(4-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(int111-1)的合成将向装有sm42(2.08g，10mmol)的反应瓶中加入干燥的thf(20ml)，氮气保护，冰水浴条件下向瓶中加入异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(10ml，1minthf)，然后撤去冰水浴，室温搅拌7小时，最后加入n-boc-2-吡咯烷酮(1.85g，10mmol)，室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int111-1(1.34g，5mmol)，收率50％。质谱:268(m+h+)。2-(3,4-二氢-2h-吡咯-5-基)-1-甲基-1h-咪唑(int111-2)的合成将int111-1(1.34g，5mmol)溶于13mldcm中，加入1.3mltfa，室温下搅拌，tlc检测，反应完毕后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至中性，用dcm(10ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到int111-2(0.67g；90％)，质谱:150(m+h+)。1-甲基-2-(吡咯烷-2-基)-1h-咪唑(int111-3)的合成将int111-2(0.67g；4.5mmol)加入装有6ml甲醇的反应瓶中，室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.68g；18mmol)，加完后继续室温下搅拌，tlc检测。反应完毕后将反应液倒入水中，30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到int111-3(0.61g；90％)，质谱：152(m+h+)。化合物化合物1-甲基-3-((r)-(3'-(2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)脲(111)的合成将int1-15(30mg，90μmol)容于dmf(1ml)中，加入diea(35mg，270μmol)和hatu(41mg，108μmol)，然后加入int111-3(20.3mg，135μmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品111(17mg,收率63％)。质谱:467(m+h+)。实施例112化合物1-((1r)-(3'-(2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(112)的合成中间体叔丁基-3-(苯并[d][1,3]二恶英-4-羰基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(int112-1)的合成将叔丁基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(1.8g，10mmol)和苯并[d][1,3]二恶英-4-羧酸甲酯(1.8g，10mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中，加入氢化钠(0.8g，20mmol)，升温至50℃，反应4小时。将反应液倒入冷水中，用2n盐酸调ph至5-6，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品直接用于下一步反应。中间体5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-3,4-二氢-2h-吡咯(int112-2)的合成将上一步得到的粗品溶于二氧六环(10ml)中，加入浓盐酸(30ml)，加热至100℃，搅拌过夜。用碳酸氢钠将ph调至7-8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。溶于二氯甲烷(20ml)，加入三氟醋酸(2ml)，室温搅拌过夜，浓缩，加水，调ph至7-8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到无色液体int112-2(0.7g)，两步收率：37％。质谱：190(m+h+)。中间体2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)吡咯烷(int112-3)的合成将中间体int112-2(0.7g，3.7mmol)溶于甲醇(10ml)中，冰浴下加入nabh4(0.38g，10mmol)，搅拌4小时，加入硅藻土，水(10ml)，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到淡黄色液体int112-3(650mg)，收率93％。质谱：192(m+h+)。化合物1-((1r)-(3'-(2-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(112)的合成将int1-15(30mg，90μmol)容于dmf(1ml)中，加入diea(35mg，270μmol)和hatu(41mg，108μmol)，然后加入int112-3(25.8mg，135μmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品112(17mg，收率61％)。质谱:507(m+h+)。实施例114化合物n-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺环[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)乙酰胺(114)的合成中间体2-溴-1-((2s,5s)-2-(4-氟苯基)-5-(甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(int114-1)的合成将中间体int14-3(900mg，5mmol)，溶于二氯甲烷(10ml)中，冰浴下滴加溴乙酰溴(200mg，10mmol)，搅拌1小时，二氯甲烷萃取，柱层析得到白色固体int114-1(1.35g)，收率90％。质谱：300,302(m+h+)。中间体(r)-5-溴-3'-(2-((2s,5s)-2-(4-氟苯基)-5-(甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-2',4'-二酮(int114-2)的合成将中间体int1-4(500mg，1.8mmol)，中间体int114-1(550mg，1.8mmol)以及碳酸钾(500mg，3.6mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，室温下搅拌4小时，加入水(50ml)，过滤，干燥，得到白色固体int114-2(800mg)，收率89％。质谱：501,503(m+h+)。中间体(r)-5-(二苯基亚甲基)氨基)-3'-(2-((2s,5s)-2-(4-氟苯基)-5-(甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-2',4'-二酮(int114-3)的合成将中间体int114-2(800mg，1.6mmol)，二苯甲酮亚胺(350mg，1.9mmol)，醋酸钯(13mg，0.06mmol)，1,1-联萘-2,2-双二苯膦(72mg，0.12mmol)和碳酸铯(780mg，2.4mmol)溶于甲苯(5ml)中，氮气置换，升温至100℃，搅拌4小时。浓缩，柱层析得到灰色固体int114-3(770mg)，收率80％。质谱：602(m+h+)。中间体(r)-5-氨基-3'-(2-((2s,5s)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-2',4'-二酮(int114-4)的合成将中间体int114-3(770mg，1.3mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，室温下加入盐酸(10ml，2n)，搅拌30分钟。乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体int114-4(400mg)，收率70％。质谱：394(m-43)。化合物n-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺环[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)乙酰胺(114)的合成将中间体int114-4(30mg，0.2mmol)和三乙胺(60mg，0.6mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中，冰浴下，将以乙酰氯(24mg，0.3mmol)缓慢滴入反应瓶中，滴加完毕后，搅拌1小时。加入水(10ml)，分出有机层，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体114(20mg)，收率58％。质谱：480.2(m+h+)。实施例115化合物((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺环[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)氨基甲酸甲酯(115)的合成将中间体int114-4(30mg，0.2mmol)和三乙胺(60mg，0.6mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中，冰浴下，将以甲氧基甲酰氯(34mg，0.3mmol)缓慢滴入反应瓶中，滴加完毕后，搅拌1小时。加入水(10ml)，分出有机层，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体115(23mg)，收率60％。质谱：496.2(m+h+)。实施例201化合物1-(r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(201)的合成中间体(s)-(5-(3,4-二氟苯基)-5-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(int201-1)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入sm44(2.4g，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后室温反应7小时，最后加入(s)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2g，10mmol)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int201-1(1.72g，5.5mmol)，收率55％。质谱:314(m+h+)。中间体(s)-5-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int201-2)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int201-1(1.56g，5mmol)，再加入tfa(2ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int201-2(780mg，4mmol)，收率80％。质谱:196(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.71(ddd,j＝11.3,7.8,2.1hz,1h),7.63-7.50(m,1h),7.18(dt,j＝10.0,8.3hz,1h),4.39-4.14(m,1h),3.01(m,1h),2.93-2.71(m,1h),2.28(m,1h),1.68-1.51(m,1h),1.36(d,j＝6.8hz,3h)。int201-3(int201-3)的合成向反应瓶中加入dcm(15ml)，然后加入int201-2(780mg，4mmol)，再冰水浴条件下加入dibal-h(16ml，1minhexane)，然后室温反应1小时。加少量水淬灭后，过滤，dcm(15ml×3)洗，浓缩后得int201-3(752mg，3.8mmol)，收率95％。质谱:198(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.25-7.16(m,1h),7.09-7.04(m,2h),4.22-3.95(m,1h),3.38-3.27(m,1h),2.20-2.10(m,1h),1.96(m,1h),1.73-1.58(m,1h),1.51-1.38(m,1h),1.24(d,j＝6.2hz,3h)。化合物1-(r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(201)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，int201-3(197mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物201(282mg)，收率55％。质谱:513(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)：δ8.71(s,1h),7.54(d,j＝5.7hz,2h),7.44-7.33(m,1h),7.29-7.15(m,3h),6.08(s,1h),5.29-4.91(m,1h),4.41(m,2h),3.52(m,1h),3.18-2.93(m,2h),2.63(t,j＝3.8hz,3h),2.60-2.53(m,1h),2.45-2.31(m,2h),1.99(s,2h),1.85-1.62(m,1h),1.36(d,j＝6.4hz,3h)。实施例205化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5r)-2-(3,4,5-三氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(205)的合成中间体(s)-(5-氧代-5-(3,4,5-三氟苯基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(int205-1)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入sm45(2.57g，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后室温反应7小时，最后加入(s)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2g，10mmol)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int205-1(2g，6mmol)，收率60％。质谱:332(m+h+)。中间体(s)-2-甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(int205-2)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int205-1(1.66g，5mmol)，再加入tfa(2ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int205-2(852mg，4mmol)，收率80％。质谱:214(m+h+)。中间体(2s,5s)-2-甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(int205-3)的合成向反应瓶中加入dcm(15ml)，然后加入int205-2(852g，4mmol)，再冰水浴条件下加入dibal-h(16ml，1minhexane)，然后室温反应1小时。加少量水淬灭后，过滤，dcm洗3次(15ml×3)，浓缩后得int205-3(774mg，3.6mmol)，收率90％。质谱:216(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.09-6.99(m,2h),4.12(t,j＝7.7hz,1h),3.34(m,1h),2.33(m,1h),2.16(m,1h),1.94(m,1h),1.69-1.54(m,1h),1.52-1.34(m,1h),1.23(d,j＝6.2hz,3h)。化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5r)-2-(3,4,5-三氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(205)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，int205-3(215mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应2小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物205(265mg)，收率50％。质谱:531(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)：δ8.72(s,1h),7.54(d,j＝4.3hz,1h),7.33-7.21(m,2h),7.17(s,1h),7.10(dd,j＝8.9,6.8hz,1h),6.16-6.00(m,1h),5.08(m,1h),4.77-4.34(m,2h),3.60(dd,j＝7.5,5.4hz,1h),3.11(dd,j＝16.0,7.7hz,1h),2.98(dd,j＝10.9,5.6hz,1h),2.70-2.57(m,4h),2.43-2.31(m,1h),2.16-1.79(m,2h),1.79-1.71(m,1h),1.48(d,j＝6.3hz,1h),1.35(dd,j＝6.3,2.4hz,3h)。实施例209化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(4,4-二二氟环己基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(209)的合成中间体1,1-二叔丁基2-乙基乙烷-1,1,2-三羧酸酯(int209-1)的合成将sm46(21.6g；0.1mol)溶于(220ml)thf中，加入nah(6.67g；60％；0.1mol)室温搅拌30分钟。再向反应瓶中加入sm47(16.7g；0.1mol)，并继续室温下搅拌，tlc监测。反应完毕后，将反应液倒入冰水(220ml)中，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类油状产品int209-1(25.6g；85％)。质谱:303(m+h+)。中间体4,4-二氟环己烷碳酰氯(int209-2)的合成将sm48(16.4g，0.1mol)容于dcm(17ml)中，加入1滴dmf，并滴入草酰氯(14g，0.11mol)，滴加完毕后，室温下搅拌4小时。浓缩得粗产品int209-2(18.2g,100％)。直接用于下一步。中间体2,2-二叔丁基-1-乙基-3-(4,4-二氟环己基)-3-氧代丙烷-1,2,2-三羧酸酯(int209-3)的合成将int209-1(25.6g；85mmol)溶于thf(250ml)中，加入nah(5.6g；60％；85mmol)室温下搅拌30分钟，滴入int209-2(18.2g,100mmol)的thf溶液(182ml)，室温下反应4小时。将反应液倒入冰水(250ml)中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到粗产品，柱层析后得油状产品int209-3(34.3g,90％)。质谱:449(m+h+)。中间体4-(4,4-二氟环己基)-4-氧代丁酸乙酯(int209-4)的合成将int209-3(34.3g,76mmol)加入甲苯(340ml)中，加入对甲苯磺酸(1.3g；7.6mmol)，回流，tlc监测。反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到油状int209-4(15.4g,82％)。质谱:249(m+h+)。中间体4-(4,4-二氟环己基)-4-氧代丁酸(int209-5)的合成将int209-4(15.4g,62mmol)加入水/甲醇(1/10，15ml)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(13.0g；310mmol)室温下搅拌，tlc监测。反应完毕后，减压蒸馏除去大部分溶剂，用hcl(2n)溶液调节ph至2～3，用dcm(100ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到产品int.209-5(12.5g,92％)。质谱:221(m+h+)。中间体(3r,7ar)-7a-(4,4-二氟环己基)-3-苯基四氢吡咯并[2,1-b]恶唑-5(6h)-酮(int209-6)的合成将int209-5(12.5g,57mmol)和d-苯甘氨醇(7.8g,57mmol)加入甲苯(130ml)中，回流分水，tlc监测。反应完毕后，柱层析分离的产品int209-6(14.4g,79％)。质谱:322(m+h+)。中间体(s)-5-(4,4-二氟环己基)-1-((r)-2-羟基-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(int209-7)的合成将int209-6(14.4g,45mmol)和et3sih(17.21g,148.5mmol)加入dcm(150ml)中，氮气保护下冷却至-70℃，滴入ticl4的thf溶液(99ml,1m,99mmol),控制反应温度低于-65℃，滴加完毕后自然升温至室温搅拌，tlc监测。反应完毕后，用饱和nahco3溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏的产品int209-7(13.8g,95％)。质谱:324(m+h+)。中间体(s)-1-((r)-2-氯-1-苯基乙基)-5-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-2-酮(int209-8)的合成将int209-7(13.8g,43mmol)加入thf(140ml)中,滴入氯化亚砜(10.2g,86mmol)，室温搅拌，tlc监测。反应完毕后，用饱和nahco3溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏的产品int209-8(13.9g,95％)。质谱:342(m+h+)。中间体(s)-5-(4,4-二氟环己基)-1-(1-苯基乙烯基)吡咯烷-2-酮(int209-9)的合成将int209-8(13.9g,40mmol)溶于t-buoh(70ml)中，加入叔丁醇钠(7.68g,80mmol),45℃下搅拌，tlc监测。反应完毕后旋去一部分溶剂，加水(70ml),dcm(50ml×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后得int209-9(11.6g,95％)。质谱:306(m+h+)。中间体(s)-5-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-2-酮(int209-10)的合成将int209-9(11.6g,38mmol)溶于thf(120ml)中，加入hcl(1n；12ml)，加热回流，tlc监测。反应完毕后，用饱和nahco3溶液调节ph至7～8，dcm(50ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得产品int209-10(7.37g,95％)。质谱:204(m+h+)。中间体(s)-2-(4,4-二氟环己基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(int209-11)的合成将int209-10(7.37g,36mmol)溶于dcm(70ml)中，加入dmap(0.44g,3.6mmol)及(boc)2o(7.84g，36mmol)，室温下搅拌，tlc监测，反应完毕后，用hcl(0.5n；70ml×2)洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得产品int209-11(10.36g,95％)。质谱:304(m+h+)。中间体(s)-叔丁基-(1-(4,4-二氟环己基)-4-氧代戊基)氨基甲酸酯(int209-12)的合成将int209-11(303mg,1mmol)溶于四氢呋喃(3ml)中，冰水浴冷却至零度后，滴入甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(1minthf；1ml)，自然升温至室温下搅拌，tlc监测。反应完毕后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(6ml)中，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得产品int209-12(223mg,70％)。质谱:320(m+h+)。中间体(s)-2-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int209-13)的合成将int209-12(223mg,0.7mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌，tlc监测。反应完毕后直接减压蒸馏除去溶剂，得int209-13(131mg,93％)。质谱:202(m+h+)。中间体(2s,5s)-2-(4,4-二氟环己基)-5-甲基吡咯烷(int209-14)的合成将int209-13(131mg,0.65mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)中，冰水浴冷却至零度，滴入二异丁基氢化铝的正己烷溶液(1minhexane；2.28ml)。自然升温至室温下搅拌，tlc监测。反应完毕后，加入二氯甲烷(3ml)，冰水浴冷却至零度，依次加入水(0.09ml)，15％的氢氧化钠水溶液(0.09ml)，水(0.23ml)，无水硫酸钙，搅拌10分钟，过滤，二氯甲烷淋洗。无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得产品int209-14(112mg,85％)。质谱:204(m+h+)。化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(4,4-二二氟环己基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(209)的合成向30ml的反应瓶中加入化合物int1-15(30mg，0.06mmol)，dmf(1ml)，int209-14(12mg，0.06mmol)和hatu(34mg，0.09mmol)，体系在室温下反应3小时。反应完毕后，将反应液倒入水(30ml)中，用15ml(5ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物209(17mg)，收率57％。质谱:519(m+h+)。实施例212化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5r)-2-(4,4-二氟环己基)-5-乙基-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(212)的合成中间体(s)-(1-(4,4-二氟环己基)-4-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯(int212-1)的合成将int209-11(303mg,1mmol)溶于四氢呋喃(3ml)中，冰水浴冷却至0℃，滴入甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(1minthf；1ml)，自然升温至室温下搅拌，tlc监测。反应完毕后将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(6ml)中，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得产品int212-1(243mg,73％)。质谱:334(m+h+)。中间体(s)-2-(4,4-二氟环己基)-5-乙基-3,4-二氢-2h-吡咯(int212-2)的合成将int212-1(243mg,0.7mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(0.2ml)，室温下搅拌，tlc监测。反应完毕后直接减压蒸馏除去溶剂，得int212-2(138mg,88％)。质谱:216(m+h+)。中间体(2s,5s)-2-(4,4-二氟环己基)-5-乙基吡咯烷(int212-3)的合成将int212-2(138mg,0.64mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)中，冰水浴冷却至0℃，滴入二异丁基氢化铝的正己烷溶液(1minhexane；2.28ml)。自然升温至室温下搅拌，tlc监测。反应完毕后，加入二氯甲烷(3ml)，冰水浴冷却至零度，依次加入水(0.09ml)，15％的氢氧化钠水溶液(0.09ml)，水(0.23ml)，无水硫酸钙，搅拌10分钟，过滤，二氯甲烷淋洗。无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得产品int212-3(111mg,80％)。质谱:218(m+h+)。化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5r)-2-(4,4-二氟环己基)-5-乙基-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(212)的合成向30ml的反应瓶中加入化合物int1-15(30mg，0.06mmol)，dmf(1ml)，int212-3(13mg，0.06mmol)和hatu(34mg，0.09mmol)，体系在室温下反应3小时。反应完毕后，将反应液倒入水(30ml)中，用15ml(5ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物212(25mg)，收率78％。质谱:533(m+h+)。实施例213化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(213)的合成中间体(s)-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(int213-1)的合成向100ml的反应瓶中加入干燥thf(25ml)，然后加入1-氟-2-氯-4-碘苯(5g，19.5mmol)，用冰水浴冷却至0℃，缓慢加入异丙基氯化镁(10ml，2.0minthf)，加完后移除冰水浴恢复至室温搅拌3小时。将原料(s)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.9g，24.8mmol)溶解在thf(10ml)快速加入至上述反应液中，室温反应3小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液(30ml)淬灭反应，用(30ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗产品int213-1(8g)。质谱:330(m+h)+。中间体(s)-5-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯烷(int213-2)的合成将粗产品int213-1溶解于dcm(50ml)中，加入tfa(5ml)，室温搅拌反应16小时，反应完毕后，浓缩，加入水(50ml)，用碳酸氢钠调节ph至7-8，用(30ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化后得化合物int213-2(2.4g)，两步收率60％。质谱:212(m+h)+。中间体(2s,5s)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷(int213-3)的合成将int213-2(2g，9.4mmol)溶解于dcm(50ml)中，冰水浴下加入dibal-h(22mmol，1minhexane)，室温搅拌反应2小时，反应完毕后，浓缩，加入水(50ml)，用(30ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化后得化合物int213-3(650mg)，收率33％。质谱:180(m+h)+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(dd,j＝7.2,2.1hz,1h),7.23(dddd,j＝8.4,4.6,2.2,0.4hz,1h),7.06(t,j＝8.7hz,1h),4.11(t,j＝7.9hz,1h),3.31(dd,j＝14.1,7.0hz,1h),2.18-2.09(m,1h),1.95(dddd,j＝12.6,8.7,7.1,5.8hz,1h),1.69-1.59(m,1h),1.44(dddd,j＝12.4,10.2,8.1,6.2hz,1h),1.24(t,j＝6.1hz,3h).化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(213)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，int213-3(213mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物213(280mg)，收率60％。质谱:529(m+h+)。实施例217化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(217)的合成将中间体int1-15(33mg，0.1mmol)溶于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入int217(20mg，0.1mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品217(17mg)，收率55％。质谱:513(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.59-7.40(m,1h),7.33(m,1h),7.22-6.68(m,4h),5.29-5.00(m,2h),4.43-4.26(m,1h),4.21-3.81(m,1h),3.19-2.92(m,2h),2.81-2.60(m,4h),2.50(m,2h),2.29-1.75(m,3h),1.40(m,3h).实施例221化合物(r)-5-(1,4-二甲基-1h-1,2,3-三唑-5-基)-3'-(2-((2s,5s)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-2',4'-二酮(221)的合成将int114-2(50mg，0.1mmol)，1,4-二甲基-1h-1,2,3-三唑(11mg，0.11mmol)，醋酸钯(6mg，0.02mmol)，x-phos(8mg，0.025mmol)以及醋酸钾(25mg，0.2mmol)溶于叔戊醇(5ml)中，氮气置换，加热至120℃，搅拌4小时，浓缩，加水(5ml)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到淡黄色固体221(33mg)，收率64％。质谱:518(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso):δ7.70-7.48(m,3h),7.45-7.10(m,4h),5.11(dt,j＝16.3,7.6hz,1h),4.60(dd,j＝148.1,16.6hz,2h),4.24(dd,j＝11.9,6.2hz,1h),3.93(d,j＝7.7hz,3h),3.22(m,1h),3.13(m,1h),2.72-2.60(m,1h),2.40(m,1h),2.22(d,j＝6.8hz,3h),2.10-1.96(m,1h),1.90(m,1h),1.74(m,1h),1.54(m,1h),1.37(d,j＝6.4hz,3h)。实施例225化合物1-((r)-2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-((s)-2-苯基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(225)的合成将中间体int1-15(33mg，0.1mmol)溶于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入sm50(20mg，0.1mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品225(23mg)，收率50％。质谱:463(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.73(d,j＝5.4hz,1h),7.54(d,j＝5.0hz,1h),7.40(t,j＝7.4hz,1h),7.30(dt,j＝8.4,7.1hz,3h),7.26-7.13(m,3h),6.13-6.04(m,1h),5.21(dd,j＝64.8,7.2hz,1h),4.62-3.88(m,2h),3.71(q,j＝9.2hz,1h),3.66-3.50(m,1h),3.09(td,j＝16.8,8.1hz,1h),2.96(tdd,j＝15.0,10.0,5.3hz,1h),2.69-2.55(m,4h),2.41(ddd,j＝14.3,8.0,3.4hz,1h),2.25(ddd,j＝18.9,9.4,5.8hz,1h),1.97-1.68(m,3h).实施例300化合物(r)-1-(2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(300)的合成向30ml的反应瓶中加入化合物int1-15(30mg，90μmol)，sm300(18mg，90μmol)，二氯甲烷(1ml)和水(1ml)，最后加入eedq(34mg，135μmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(5ml)，用二氯甲烷萃取(5ml×3)，合并有机层,用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，粗产品柱层析纯化得产品300(20mg)，收率43％。质谱:517.2(m+h+)。实施例302化合物(r)-1-甲基-3-(3'-(2-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)脲(302)的合成中间体6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉(int302-1)的合成：将6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(212mg，1mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(208mg，1mmol)，醋酸钾(200mg，2mmol)以及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73mg，0.1mmol)加入二氧六环(20ml)中，氮气置换三次，加热至100℃，反应4小时，浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析后得到黄色固体int302-1(98mg)，收率46％。质谱：214(m+h+)。化合物(r)-1-甲基-3-(3'-(2-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)脲(302)的合成将中间体int1-15(33mg，0.1mmol)，中间体int302(22mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于dmf(5ml)中，搅拌过夜，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体302(35mg)，收率66％。质谱:529(m+h+)。实施例303化合物1-((1r)-2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(303)的合成将中间体int1-15(33mg，0.1mmol)溶于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入sm52(20mg，0.1mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，粗产品过硅胶柱得类白色固体产品303(23mg),收率50％。质谱:463(m+h+)。实施例304化合物(r)-1-(2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-(5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7h)-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(304)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(1ml)，然后加入int1-15(33mg，0.1mmol)，sm53(12mg，0.1mmol)，diea(39mg，0.3mmol)，最后加入hatu(57mg，0.15mmol)，体系在室温下反应过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物304(19mg)，收率44％。质谱:436.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.75(s,1h),8.50(d,j＝4.3hz,1h),7.83(d,j＝7.7hz,1h),7.60-7.54(m,1h),7.42-7.32(m,2h),7.25(ddd,j＝8.4,3.6,1.9hz,1h),6.10(q,j＝4.4hz,1h),5.06(d,j＝18.9hz,2h),4.74(d,j＝26.0hz,2h),4.67-4.51(m,2h),3.18-3.09(m,1h),3.01(ddd,j＝16.4,8.7,3.3hz,1h),2.75-2.61(m,4h),2.58-2.52(m,1h).实施例305化合物(s)-1-(3'-(2-(5,7-二氢-6h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(305)的合成：将中间体int1-15(33mg，0.1mmol)，sm53(13mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，搅拌过夜，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体305(33mg)，收率76％。质谱:436(m+h+)。实施例306化合物1-((r)-2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-((r)-2-苯基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(306)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(1ml)，然后加入int1-15(33mg，0.1mmol)，sm54(15mg，0.1mmol)，diea(39mg，0.3mmol)，最后加入hatu(57mg，0.15mmol)，体系在室温下反应过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物306(17mg)，收率37％。质谱:463.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.70(d,j＝8.4hz,1h),7.54(d,j＝5.4hz,1h),7.41(t,j＝7.5hz,1h),7.30(dt,j＝10.4,4.4hz,3h),7.23-7.10(m,3h),6.10-6.03(m,1h),5.20(dd,j＝65.9,7.6hz,1h),4.66-3.88(m,2h),3.75-3.67(m,1h),3.65-3.48(m,1h),3.09(dt,j＝13.8,7.3hz,1h),2.96(ddd,j＝16.1,11.2,4.7hz,1h),2.65-2.54(m,4h),2.48-2.41(m,1h),2.25(ddd,j＝14.9,11.8,7.8hz,1h),1.98-1.71(m,3h).实施例308化合物2-(5-(3,5-二甲基异唑-4-基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[环丙烷-茚-1,5'-恶唑]-3'-基)-n-(4-氟苄基)-n-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)乙酰胺(308)的合成中间体(s)-1,1,1-三氟-n-(4-氟苄基)丙-2-胺(int308-1)的合成将sm55(1.88g，10mmol)溶于dmf(15ml)中，加入碳酸钾(2.76g，20mmol)和(s)-1,1,1-三氟异丙胺盐酸盐(1.5g，10mmol)，室温搅拌6小时。反应液倒入水(60ml)，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，粗产品过硅胶柱得中间体int308-1(1.8g，8mmol),收率80％。质谱:222(m+h+)。中间体(s)-2-溴-n-(4-氟苄基)-n-(1,1,1-三氟丙-2-基)乙酰胺(int308-2)的合成将中间体int308-1(1.8g，8mmol)溶于dcm(15ml)中，冰水浴冷却，加入溴乙酰溴(1.6g，8mmol)，搅拌3小时。反应液倒入水(60ml)，用dcm萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，粗产品过硅胶柱得中间体int308-2(2.19g，6.4mmol)，收率80％。质谱:342，344(m+h+)。中间体2-(5-溴-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[环丙烷-茚-1,5'-恶唑]-3'-基)-n-(4-氟苄基)-n-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)乙酰胺(int308-3)的合成将中间体int308-2(2.19g，6.4mmol)和中间体int97-7(1.97g，6.4mmol)溶于dmf(15ml)中，加入碳酸钾(1.38g，10mmol)，室温搅拌6小时。反应液倒入水(60ml)，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，粗产品过硅胶柱得中间体int308-3(3.27g，5.76mmol),收率90％。质谱:569,571(m+h+)。化合物2-(5-(3,5-二甲基异唑-4-基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[环丙烷-茚-1,5'-恶唑]-3'-基)-n-(4-氟苄基)-n-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)乙酰胺(308)的合成将中间体int308-3(569mg，1mmol)，3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯(223mg，1mmol)溶于dioxane(10ml)中，加入碳酸铯(652mg，2mmol)，pd(dppf)cl2(73mg，0.1mmol)，氮气置换三次，加热到100℃搅拌6小时。反应液倒入水(60ml)，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，粗产品过硅胶柱得化合物308(351mg，0.6mmol)，收率60％。质谱:586(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.66-7.51(m,1h),7.31(m,2h),7.21-7.08(m,3h),6.62(s,1h),5.52(m,1h),4.70(m,2h),4.47(m,1h),4.25(m,1h),2.99(m,1h),2.56-2.47(m,1h),2.39(m,3h),2.27-2.18(m,3h),1.38-1.28(m,3h),1.22-1.10(m,3h),1.10-1.03(m,1h)。实施例309化合物1-((s)-2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-((r)-2-苯基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(309)的合成将int1-15(33mg，0.1mmol)溶于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入sm54(20mg，0.1mmol)，室温搅拌2小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，粗产品过硅胶柱得类白色固体产品309(23mg)，收率50％。质谱:463(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)：δ8.71(m,1h),7.54(m,1h),7.45-7.09(m,7h),6.15-6.00(m,1h),5.29-5.13(m,1h),4.53(m,1h),3.93(m,1h),3.71(m,1h),3.65-3.51(m,1h),3.09(m,1h),3.02-2.90(m,1h),2.73(s,1h),2.68-2.55(m,3h),2.48-2.34(m,1h),2.25(m,1h),1.98-1.67(m,3h)。实施例310化合物1-((s)-2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-((s)-2-苯基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(310)的合成将int1-15(33mg，0.1mmol)溶于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入sm50(20mg，0.1mmol)，室温搅拌2小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，粗产品过硅胶柱得类白色固体产品310(23mg)，收率50％。质谱:463(m+h+)。hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.37(m,3h),7.28-6.84(m,5h),5.12(m,1h),4.49(s,1h),4.29(m,1h),3.83(m,2h),2.99(m,2h),2.71(s,3h),2.41(m,2h),2.07-1.82(m,4h)。实施例311化合物(s)-1-(3'-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(311)的合成将int1-15(33mg，0.1mmol)溶于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入sm33(15mg，0.1mmol)，室温搅拌2小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，粗产品过硅胶柱得类白色固体产品311(22mg)，收率50％。质谱:449(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.50(m,1h),7.36(s,1h),7.25-7.09(m,4h),6.94(s,1h),4.70(m,2h),4.51(s,2h),3.78(m,2h),3.22-2.45(m,9h)。实施例314化合物(r)-1-(2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(314)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(1ml)，然后加入int1-15(33mg，0.1mmol)，sm35(15mg，0.1mmol)，diea(39mg，0.3mmol)，最后加入hatu(57mg，0.15mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物314(25mg)，收率55％。质谱:463(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.73(s,1h),7.57(s,1h),7.40-7.31(m,5h),7.26(ddd,j＝17.1,9.6,5.2hz,2h),6.09(d,j＝4.5hz,1h),4.45(dtd,j＝45.6,17.1,3.6hz,2h),3.88(dt,j＝35.4,8.0hz,1h),3.65(dt,j＝16.6,10.5hz,1h),3.51(t,j＝9.1hz,1h),3.44-3.37(m,1h),3.32-3.22(m,1h),3.13(dt,j＝15.6,7.6hz,1h),3.06-2.94(m,1h),2.70-2.59(m,4h),2.56-2.51(m,1h),2.40-2.20(m,1h),2.13-1.89(m,1h).实施例315化合物1-((s)-3'-(2-((1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(315)的合成将int1-15(33mg，0.1mmol)溶于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入原料(1r,4r)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(16mg，0.1mmol)，室温搅拌2小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，粗产品过硅胶柱得类白色固体产品315(26mg)，收率50％。质谱:415(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.58-7.25(m,2h),7.10-6.87(m,1h),5.00-4.25(m,3h),4.00-3.75(m,2h),3.60-3.40(m,2h),3.20-2.90(m,2h),2.75(s,3h),2.55-2.45(m,1h),2.00-1.80(m,2h),1.45-1.20(m,2h)。实施例317化合物(s)-1-(2',4'-二氧代-3'-((5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(317)的合成中间体(s)-1-(3'-(2-(2-苯甲酰肼基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(int317-1)的合成将中间体int1-15(66mg，0.2mmol)，苯甲酰肼(27mg，0.2mmol)，hatu(100mg，0.26mmol)以及diea(40mg，0.3mmol)溶于dmf(10ml)中，搅拌过夜，加水，ea萃取，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体int317-1(41mg)，收率46％。质谱：452(m+h+)。化合物(s)-1-(2',4'-二氧代-3'-((5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(317)的合成将中间体int317-1(41mg，0.09mmol)，对甲苯磺酰氯(30mg，0.16mmol)，diea(27mg，0.2mmol)溶于乙腈(5ml)中，室温下，搅拌2小时，浓缩，柱层析得到黄色固体317(21mg)，收率54％。质谱：434(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.76(s,1h),8.07-7.96(m,2h),7.69-7.60(m,3h),7.54(s,1h),7.30-7.21(m,2h),6.10(d,j＝4.5hz,1h),5.14(d,j＝3.0hz,2h),3.19-3.07(m,1h),3.06-2.97(m,1h),2.75-2.61(m,4h),2.60-2.53(m,1h).实施例318化合物1-((1r)-2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-(2-间甲基苯基)-吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(318)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(1ml)，然后加入int1-15(33mg，0.1mmol)，sm304(16mg，0.1mmol)，diea(39mg，0.3mmol)，最后加入hatu(57mg，0.15mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物318(20mg)，收率42％。质谱:477(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.74-8.67(m,1h),7.54(d,j＝5.3hz,1h),7.33-6.93(m,6h),6.13-6.02(m,1h),5.15(dd,j＝64.2,7.6hz,1h),4.66-3.87(m,2h),3.76-3.65(m,1h),3.64-3.52(m,1h),3.17-3.03(m,1h),3.01-2.92(m,1h),2.67-2.54(m,4h),2.45-2.36(m,1h),2.34-2.16(m,4h),2.00-1.66(m,3h).实施例319化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(319)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(1ml)，然后加入int1-15(33mg，0.1mmol)，sm304(18mg，0.1mmol)，diea(39mg，0.3mmol)，最后加入hatu(57mg，0.15mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物319(19mg)，收率39％。质谱:493(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.75-8.67(m,1h),7.54(d,j＝6.0hz,1h),7.33-7.09(m,5h),7.06-6.98(m,1h),6.14-6.04(m,1h),5.32(dd,j＝82.8,7.9hz,1h),4.69-3.95(m,2h),3.82-3.68(m,1h),3.65-3.46(m,1h),3.09(dd,j＝15.8,7.7hz,1h),2.98(dd,j＝12.1,8.9hz,1h),2.65-2.52(m,4h),2.45-2.35(m,3h),2.29(d,j＝21.6hz,2h),2.04-1.70(m,3h).实施例322化合物1-((1r)-2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-(2-苯基哌啶-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(322)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(1ml)，然后加入int1-15(33mg，0.1mmol)，sm304(16mg，0.1mmol)，diea(39mg，0.3mmol)，最后加入hatu(57mg，0.15mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物322(18mg)，收率38％。质谱:477(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.71(s,1h),7.56(s,1h),7.47-7.13(m,7h),6.08(s,1h),5.52(d,j＝165.7hz,1h),4.85-4.31(m,2h),4.20-3.79(m,1h),3.13(dt,j＝15.5,7.6hz,1h),3.01(dd,j＝12.5,9.0hz,1h),2.64(d,j＝2.9hz,4h),2.41(d,j＝12.9hz,1h),1.89(d,j＝82.8hz,1h),1.61(s,3h),1.49-1.05(m,3h).实施例323化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(323)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(1ml)，然后加入int1-15(33mg，0.1mmol)，sm304(17mg，0.1mmol)，diea(39mg，0.3mmol)，最后加入hatu(57mg，0.15mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物323(20mg)，收率42％。质谱:481.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.74-8.65(m,1h),7.55(d,j＝6.7hz,1h),7.41-7.08(m,6h),6.12-6.02(m,1h),5.38(dd,j＝93.9,7.8hz,1h),4.66-3.91(m,2h),3.80-3.67(m,1h),3.64-3.52(m,1h),3.10(dd,j＝15.5,7.6hz,1h),3.03-2.93(m,1h),2.66-2.55(m,4h),2.47-2.37(m,1h),2.35-2.23(m,1h),1.99(dd,j＝9.4,5.8hz,1h),1.88(d,j＝7.2hz,1h),1.73(d,j＝7.8hz,1h).实施例324化合物1-((1r)-2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-(2-邻甲基苯基)吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(324)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(1ml)，然后加入int1-15(33mg，0.1mmol)，sm304(16mg，0.1mmol)，diea(39mg，0.3mmol)，最后加入hatu(57mg，0.15mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物324(22mg)，收率46％。质谱:477.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.75-8.61(m,1h),7.54(d,j＝9.5hz,1h),7.34-7.25(m,1h),7.26-7.09(m,2h),7.09-6.82(m,3h),6.12-6.02(m,1h),5.41-5.22(m,1h),4.70-3.92(m,2h),3.84(d,j＝11.5hz,3h),3.75-3.64(m,1h),3.61-3.49(m,1h),3.09(td,j＝14.8,7.0hz,1h),3.02-2.92(m,1h),2.61(dt,j＝14.1,5.5hz,4h),2.47-2.39(m,1h),2.25(ddd,j＝24.9,16.7,9.3hz,1h),1.98-1.62(m,3h).实施例325化合物1-(2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-((s)-2-苯基吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[环丙烷-茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(325)的合成将中间体int97-12(35mg，0.1mmol)溶于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入(s)-2-苯基吡咯烷(22mg，0.15mmol)，室温搅拌2小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，粗产品过硅胶柱得类白色固体产品325(24mg)，收率50％。质谱:489(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.68-6.18(m,8h),5.11(m,1h),4.57-4.19(m,1h),3.79(m,2h),2.75(m,4h),2.54-2.23(m,2h),2.16-1.68(m,4h),1.27(m,1h),1.14-0.91(m,3h)。实施例328化合物1-(3'-(2-((2s)-2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(328)的合成中间体5-(苄基-l-脯氨酰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(int328-1)的合成将苄基-l-脯氨酸(205mg，1mmol)，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(99mg，1mmol)，hatu(570mg，1.5mmol)以及diea(260mg，2mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，搅拌过夜，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体int328-1(210mg)，收率73％。质谱：287(m+h+)。中间体5-(-l-脯氨酰基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(int328-2)的合成将中间体int328-1(30mg，0.1mmol)溶于甲醇(10ml)，加入钯炭(2mg)，氢气氛下搅拌2小时，过滤，浓缩，得到无色液体int328-2(28mg)，收率99％。质谱：197(m+h+)。化合物1-(3'-(2-((2s)-2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(328)的合成将中间体int1-15(33mg，0.1mmol)，int328-2(28mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，搅拌过夜，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体328(38mg)，收率74％。质谱:512(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso):δ8.73(s,1h),7.57-7.48(m,1h),7.35(t,j＝5.6hz,1h),7.24(dd,j＝15.5,5.3hz,1h),6.08(s,1h),4.71(m,4h),3.99-3.45(m,7h),3.13-2.94(m,2h),2.65(m,5h),2.03-1.69(m,6h)。实施例330化合物1-(3'-(2-(2-(1h-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(330)的合成中间体(4-(1h-咪唑-2-基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(int333-1)的合成将向装有sm330(1.93g，10mmol)的反应瓶中加入干燥的thf(20ml)，氮气保护，冰水浴条件下向瓶中加入异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(10ml，1minthf)，然后撤去冰水浴，室温搅拌7小时，最后加入n-boc-2-吡咯烷酮(1.85g，10mmol)，室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int330-1(1.52g，6mmol)，收率60％。质谱:254(m+h+)。中间体2-(3,4-二氢-2h-吡咯-5-基)-1h-咪唑(int330-2)的合成将int330-1(1.52g，6mmol)溶于15mldcm中，加入3.7mltfa，室温下搅拌，tlc检测，反应完毕后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至中性，用dcm(10ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到int.330-2(0.72g；89％)，质谱:136(m+h+)。中间体2-(吡咯烷-2-基)-1h-咪唑(int330-3)的合成将int.330-2(0.72g；5.34mmol)加入装有7ml甲醇的反应瓶中，室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.68g；18mmol)，加完后继续室温下搅拌，tlc检测。反应完毕后将反应液倒入水中，30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到int.330-3(0.37g；50％)，质谱：138(m+h+)。化合物1-(3'-(2-(2-(1h-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(330)的合成将中间体int.1-10(30mg，0.09mmol)容于dmf(1ml)中，加入diea(35mg，0.027mmol)和hatu(41mg，0.011mmol)，然后加入原料int.330-3(1.5eq)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品330，25mg,收率61％。质谱:453(m+h+)。实施例331化合物1-((r)-3'-(2-((s)-2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(331)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(1ml)，然后加入int1-15(33mg，0.1mmol)，sm63(10mg，0.1mmol)，diea(39mg，0.3mmol)，最后加入hatu(57mg，0.15mmol)，体系在室温下反应过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物331(17mg，收率41％)。质谱:412.1(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.74(s,1h),7.56(s,1h),7.31(d,j＝8.4hz,1h),7.24(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),6.10(q,j＝4.3hz,1h),4.87(dd,j＝7.2,3.7hz,1h),4.51(dd,j＝34.6,17.1hz,2h),3.86-3.77(m,1h),3.57(dd,j＝15.8,8.7hz,1h),3.14(dt,j＝15.7,7.6hz,1h),3.00(ddd,j＝16.2,8.7,3.2hz,1h),2.71-2.62(m,4h),2.59-2.51(m,1h),2.23-2.13(m,2h),2.12-1.99(m,2h).实施例332化合物1-((1r)-2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(332)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(1ml)，然后加入int1-15(33mg，0.1mmol)，sm64(15mg，0.1mmol)，diea(39mg，0.3mmol)，最后加入hatu(57mg，0.15mmol)，体系在室温下反应过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物332(15mg，收率32％)。质谱:464.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.75-8.67(m,1h),8.53(dd,j＝19.4,15.2hz,1h),7.89-7.68(m,1h),7.54(s,1h),7.40-7.28(m,1h),7.28-7.10(m,3h),6.10-6.02(m,1h),5.21(dd,j＝90.2,8.1hz,1h),4.62-3.87(m,2h),3.71(ddd,j＝12.4,11.5,5.9hz,1h),3.63-3.50(m,1h),3.09(dd,j＝14.3,6.4hz,1h),3.05-2.92(m,1h),2.70-2.56(m,4h),2.46-2.36(m,1h),2.34-2.19(m,1h),2.05-1.80(m,3h).实施例333化合物1-甲基-3-((r)-3'-(2-((s)-2-(3-甲基-1h-吡唑-5-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)脲(333)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(1ml)，然后加入int1-15(33mg，0.1mmol)，sm65(15mg，0.1mmol)，diea(39mg，0.3mmol)，最后加入hatu(57mg，0.15mmol)，体系在室温下反应过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物333(14mg，收率30％)。质谱:467.2(m+h+)。实施例334化合物1-((1r)-2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-(2-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(334)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(1ml)，然后加入int1-15(33mg，0.1mmol)，sm66(15mg，0.1mmol)，diea(39mg，0.3mmol)，最后加入hatu(57mg，0.15mmol)，体系在室温下反应过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物334(18mg，收率39％)。质谱:464.2(m+h+)。实施例335化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(335)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(1ml)，然后加入int1-15(33mg，0.1mmol)，sm67(18mg，0.1mmol)，diea(39mg，0.3mmol)，最后加入hatu(57mg，0.15mmol)，体系在室温下反应过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物335(19mg，收率39％)。质谱:493.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.76-8.65(m,1h),7.55(d,j＝6.3hz,1h),7.32(dq,j＝10.7,3.4hz,1h),7.27-7.11(m,2h),6.90-6.69(m,3h),6.13-6.02(m,1h),5.17(dd,j＝61.1,7.1hz,1h),4.65-3.89(m,2h),3.79-3.66(m,4h),3.64-3.53(m,1h),3.16-3.05(m,1h),3.02-2.91(m,1h),2.68-2.55(m,4h),2.49-2.39(m,1h),2.40-2.17(m,1h),2.01-1.70(m,3h).实施例336化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(336)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(1ml)，然后加入int1-15(33mg，0.1mmol)，sm68(23mg，0.1mmol)，diea(39mg，0.3mmol)，最后加入hatu(57mg，0.15mmol)，体系在室温下反应过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物336(16mg，收率30％)。质谱:541.2,543.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.74-8.65(m,1h),7.54(d,j＝9.9hz,1h),7.47-7.09(m,6h),6.09(d,j＝4.6hz,1h),5.18(dd,j＝44.2,8.0hz,1h),4.70-4.00(m,2h),3.73(dd,j＝17.6,8.7hz,1h),3.64-3.52(m,1h),3.18-3.03(m,1h),2.98(ddd,j＝13.1,9.1,4.4hz,1h),2.69-2.54(m,4h),2.42(dd,j＝15.9,7.2hz,1h),2.36-2.19(m,1h),2.01-1.67(m,3h).实施例337化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(337)的合成中间体(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-5-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(int337-1)的合成将向装有sm69(2.52g，10mmol)的反应瓶中加入干燥的thf(20ml)，氮气保护，冰水浴条件下向瓶中加入异丙基溴化镁(10ml，1minhexane)，然后撤去冰水浴，室温搅拌7小时，最后加入2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.99g，10mmol)，室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int337-1(2.28g，7mmol)，收率70％。质谱:326(m+h+)。中间体5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int337-2)的合成将int337-1(2.28g，7mmol)溶于dcm(22ml)中，加入tfa(3.7ml)，室温下搅拌，tlc检测，反应完毕后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至中性，用dcm(10ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到int337-2(0.87g；90％)，质谱:208(m+h+)。中间体2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯烷(int337-3)的合成将int.337-2(0.87g；4.2mmol)加入装有9ml甲醇的反应瓶中，室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.68g；18mmol)，加完后继续室温下搅拌，tlc检测。反应完毕后将反应液倒入水中，30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到int.337-3(0.70g；80％)，质谱：210(m+h+)。化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(337)的合成将中间体int1-15(30mg，0.09mmol)容于dmf(1ml)中，加入diea(35mg，0.027mmol)和hatu(41mg，0.011mmol)，然后加入原料int337-3(28.2mg，0.135mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品337(36mg),收率76％。质谱:525(m+h+)。实施例338化合物1-((r)-3'-(2-(2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(338)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(5ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，sm67(210mg，1mmol)，diea(390mg，3mmol)，最后加入hatu(570mg，1.5mmol)，体系在室温下反应过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，得到的粗品手性拆分得化合物338(300mg)。质谱:493.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.71(d,j＝7.3hz,1h),7.55(d,j＝10.7hz,1h),7.34-7.26(m,1h),7.24-7.10(m,2h),7.09-6.81(m,3h),6.08(dd,j＝7.1,4.6hz,1h),5.31(dd,j＝45.5,7.5hz,1h),4.69-3.93(m,2h),3.84(d,j＝12.1hz,3h),3.75-3.64(m,1h),3.55(dd,j＝17.9,11.1hz,1h),3.09(dt,j＝12.9,7.2hz,1h),2.97(dd,j＝10.1,6.5hz,1h),2.69-2.56(m,4h),2.45-2.38(m,1h),2.37-2.13(m,1h),1.99-1.62(m,3h).实施例340化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(340)的合成中间体(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(int340-1)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入sm69(2.5g，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入1n异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后室温反应7小时，最后加入5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.85g，10mmol)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int340-1(1.7g，5.6mmol)，收率56％。质谱:312(m+h+)。中间体5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(int340-2)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int340-1(1.56g，5mmol)，再加入tfa(2ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int340-2(772mg，4mmol)，收率80％。质谱:194(m+h+)。中间体2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷(int340-3)的合成向反应瓶中加入甲醇(15ml)，然后加入int340-2(772g，4mmol)，再分批加入硼氢化钠(0.76g，20mmol)，然后室温反应1小时。将反应液倒入水中，用30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得int340-3(721g，3.7mmol)，收率94％。质谱:196(m+h+)。化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(340)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(33mg，0.1mmol)，int340-3(19.5mg，0.1mmol)，diea(38.7mg，0.3mmol)，最后加入hatu(38mg，0.1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(10ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物340(28mg)，收率55％。质谱:511(m+h+)。实施例341化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(2,4-二甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(341)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(1ml)，然后加入int1-15(33mg，0.1mmol)，sm70(21mg，0.1mmol)，diea(39mg，0.3mmol)，最后加入hatu(57mg，0.15mmol)，体系在室温下反应过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物341(19mg，收率36％)。质谱:523.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.71(d,j＝6.2hz,1h),7.55(d,j＝11.3hz,1h),7.34-7.09(m,2h),6.88(dd,j＝35.3,8.4hz,1h),6.64-6.36(m,2h),6.13-6.00(m,1h),5.23(dd,j＝38.6,7.4hz,1h),4.69-3.89(m,2h),3.82(d,j＝12.4hz,3h),3.77-3.70(m,3h),3.66(t,j＝8.7hz,1h),3.61-3.46(m,1h),3.17-3.03(m,1h),2.97(d,j＝7.3hz,1h),2.61(dt,j＝14.2,5.6hz,4h),2.46-2.37(m,1h),2.20(d,j＝66.6hz,1h),1.95-1.60(m,3h).实施例343化合物2-(1-(2-((r)-5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑]-3'-基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-1-氧化物(343)的合成中间体2-吡啶-2-基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(int343-1)的合成将中间体sm64(1.48g，10mmol)溶于dcm(20ml)中，加入三乙胺(2g，20mmol)，然后加入(boc)2o(2.18g，10mmol)，室温搅拌2小时。向反应液中加入水(20ml)，萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，柱层析得产品int343-1(2.23g，9mmol)，收率90％。质谱:249(m+h+)。中间体2-(1-叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)吡啶-1-氧化物(int343-2)的合成将中间体int343-1(2.23g，9mmol)溶于dcm(20ml)中，加入m-cpba(1.73g，10mmol)，室温搅拌2小时。向反应液浓缩掉大部分dcm，粗产品直接过反相柱得产品int343-2(1.9，7.2mmol)，收率80％。质谱:265(m+h+)。中间体2-吡咯烷-2-基吡啶-1-氧化物(int343-3)的合成将中间体int343-2(1.9g，7.2mmol)溶于dcm(20ml)中，加入tfa(2ml)，室温搅拌2小时。向反应液浓缩得int343-3(1.18g，7.2mmol),收率100％。质谱:165(m+h+)。化合物2-(1-(2-((r)-5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑]-3'-基)乙酰基)吡咯烷-2-基)吡啶-1-氧化物(343)的合成将中间体int1-15(33mg，0.1mmol)溶于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入int343-3(20mg，0.1mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品343(24mg),收率50％。质谱:480(m+h+)。实施例347化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(4-氟-2-甲基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(347)的合成中间体(4-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(int347-1)的合成将向装有sm5(2.36g，10mmol)的反应瓶中加入干燥的thf(20ml)，氮气保护，冰水浴条件下向瓶中加入异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后撤去冰水浴，室温搅拌7小时，最后加入n-boc-2-吡咯烷酮(1.85g，10mmol)，室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int347-1(2.36g，8mmol)，收率80％。质谱:296(m+h+)。中间体5-(4-氟-2-甲基苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(int347-2)的合成将int347-1(2.36g，8mmol)溶于dcm(23ml)中，加入tfa(2.3ml)，室温下搅拌，tlc检测，反应完毕后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至中性，用dcm(10ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到int347-2(1.2g，85％)，质谱:178(m+h+)。中间体2-(4-氟-2-甲基苯基)吡咯烷(int347-3)的合成将int347-2(1.2g，6.8mmol)加入装有甲醇(12ml)的反应瓶中，室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.90g，23.8mmol)，加完后继续室温下搅拌，tlc检测。反应完毕后将反应液倒入水中，30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到int347-3(0.97g，80％)，质谱：180(m+h+)。化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(4-氟-2-甲基苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(347)的合成将中间体int1-15(30mg，0.09mmol)容于dmf(1ml)中，加入diea(35mg，0.027mmol)和hatu(41mg，0.011mmol)，然后加入int347-3(24mg，0.135mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品347(32mg)，收率72％。质谱:495(m+h+)。实施例348化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(348)的合成中间体(5-(4-氟苯基)-5-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(348)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入sm10(2.22g，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入1n异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后室温反应7小时，最后加入2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.99g，10mmol)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int348-1(1.5g，5mmol)，收率50％。质谱:296(m+h+)。中间体5-(4-氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int348-2)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int348-1(1.5g，5mmol)，再加入tfa(2ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int348-2(0.8g，4.5mmol)，收率90％。质谱:178(m+h+)。中间体2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷(int348-3)的合成向反应瓶中加入甲醇(15ml)，然后加入int348-2(0.8g，4.5mmol)，再分批加入硼氢化钠(0.76g，20mmol)，然后室温反应1小时。将反应液倒入水中，用30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得int348-3(0.8g，4.4mol)，收率98％。质谱:180(m+h+)。化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(348)的合成将int1-15(33mg，0.1mmol)溶于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入int348-3(24mg，0.1mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品348(25mg),收率50％。质谱:495(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.59-7.41(m,1h),7.37-7.27(m,2h),7.21-6.88(m,4h),4.97(m,1h),4.49-4.35(m,1h),4.17-4.08(m,1h),3.73(m,1h),3.08-2.95(m,1h),2.78-2.64(m,3h),2.59-2.36(m,2h),2.08-1.92(m,2h),1.49-1.16(m,6h)。实施例349化合物1-((1r)-3'-(2-(2,2-双(4-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(349)的合成中间体2,2-双(4-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯烷(int349-1)和5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int350-1)的合成：将sm71(1.9g，10mmol)溶于干燥的四氢呋喃(50ml)中，氮气置换，-78℃下，缓慢滴入正丁基锂(10ml，1minhexane)，搅拌30分钟，将2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2g，10mmol)缓慢滴加，搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。将所得粗产物溶于二氯甲烷(20ml)，加入三氟乙酸(2ml)，搅拌过夜，浓缩，柱层析分别得到中间体int349-1(500mg)，质谱：298(m+h+)。中间体int350-1(300mg)，质谱：190(m+h+)。化合物1-((1r)-3'-(2-(2,2-双(4-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(349)的合成将中间体int1-15(33mg，0.1mmol)，中间体int349-1(30mg，0.11mmol)，hatu)(50mg，0.13mmol以及diea(20mg，0.15mmol)溶于dmf(5ml)，搅拌过夜，加水，ea萃取，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体349(38mg)，收率62％。质谱:613(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso):δ8.79(s,1h),8.25(s,1h),7.57(d,j＝5.4hz,1h),7.34(t,j＝8.9hz,1h),7.24(d,j＝8.3hz,1h),7.12-7.01(m,4h),7.00-6.91(m,2h),6.81(d,j＝8.8hz,1h),6.74(d,j＝8.8hz,1h),6.13(d,j＝4.6hz,1h),5.91(s,1h),4.22-4.06(m,2h),3.93(td,j＝13.1,6.2hz,1h),3.78(t,j＝5.9hz,3h),3.72-3.67(m,3h),3.16-2.95(m,2h),2.69-2.44(m,5h),2.21(t,j＝5.9hz,2h),1.05(dd,j＝6.6,2.4hz,3h).实施例350化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(350)的合成中间体2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯烷(int350-2)的合成将中间体int350-1(190mg，1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冰浴下加入二异丁基氢化铝(4ml，1mindcm)，搅拌4小时，加入硅藻土，水(10ml)，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到淡黄色液体int350-2(100mg)，收率53％。化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(350)的合成将int1-15(33mg，0.1mmol)，中间体int350-2(20mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于dmf(5ml)中，搅拌过夜，加水，ea萃取，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体350(37mg)，收率73％。质谱:507(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso):δ8.71(s,1h),7.53(d,j＝4.8hz,1h),7.28(d,j＝8.6hz,2h),7.23-7.08(m,2h),6.98(dd,j＝8.6,1.9hz,2h),6.09(d,j＝4.5hz,1h),4.37(dd,j＝20.2,12.2hz,1h),3.78(d,j＝16.7hz,2h),3.74-3.71(m,1h),3.34(s,3h),3.14-2.91(m,2h),2.70-2.47(m,5h),2.45-2.28(m,2h),2.06-1.82(m,2h),1.36(dd,j＝6.7,3.1hz,3h).实施例351化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(4-氯-2-甲基苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(351)的合成中间体5-(4-氯-2-甲基苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int351-1)的合成将sm72(2.1g，10mmol)溶于干燥的四氢呋喃(50ml)中，氮气置换，-78℃下，缓慢滴入正丁基锂(10ml，1minhexane)，搅拌30分钟，将2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2g，10mmol)缓慢滴加，搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。将所得粗产物溶于二氯甲烷(20ml)，加入三氟乙酸(2ml)，搅拌过夜，浓缩，柱层析分别得到中间体int351-1(600mg)，两步收率：29％。质谱：208(m+h+)。中间体2-(4-氯-2-甲基苯基)-5-甲基吡咯烷(int352-2)的合成将中间体int351-1(207mg，1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冰浴下加入二异丁基氢化铝(4ml，1mindcm)，搅拌4小时，加入硅藻土，水(10ml)，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到淡黄色液体int351-2(153mg)，收率73％。质谱：210(m+h+)。化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(4-氯-2-甲基苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(351)的合成将int1-15(33mg，0.1mmol)，中间体int351-2(21mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于dmf(5ml)中，搅拌过夜，加水，ea萃取，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体351(38mg)，收率72％。质谱:525(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso):δ8.71(s,1h),7.53(s,1h),7.36-7.01(m,5h),6.08(d,j＝4.5hz,1h),5.39-5.31(m,1h),4.52-4.34(m,2h),4.22(dd,j＝12.5,6.3hz,1h),3.06(dd,j＝27.3,20.0hz,2h),2.69-2.52(m,5h),2.46-2.29(m,5h),1.79-1.47(m,2h),1.44-1.37(m,3h)。实施例352化合物1-甲基-3-((1r)-3'-(2-(2-甲基-5-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)脲(352)的合成中间体(5-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-5-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(int352-1)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入sm73(2.86g，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入1n异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后室温反应7小时，最后加入叔丁基2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(1.99g，10mmol)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int352-1(1.8g，5mmol)，收率50％。质谱:360(m+h+)。中间体5-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int352-2)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int352-1(1.8g，5mmol)，再加入tfa(2ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int352-2(1.08g，4.5mmol)，收率90％。质谱:242(m+h+)。中间体2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基吡咯烷(int352-3)的合成向反应瓶中加入甲醇(15ml)，然后加入int352-2(1.08g，4.5mmol)，再分批加入硼氢化钠(0.76g，20mmol)，然后室温反应1小时。将反应液倒入水中，用30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得int352-3(1.07g，4.4mmol)，收率98％。质谱:244(m+h+)。化合物1-甲基-3-((1r)-3'-(2-(2-甲基-5-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)脲(352)的合成将int1-15(33mg，0.1mmol)溶于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入int352-3(26mg，0.1mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品352(28mg)，收率50％。质谱:559(m+h+)。实施例353化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(353)的合成中间体(5-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-5-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(int353-1)的合成将向装有sm5(2.36g，10mmol)的反应瓶中加入干燥的thf(20ml)，氮气保护，冰水浴条件下向瓶中加入异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后撤去冰水浴，室温搅拌7小时，最后加入2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.99g，10mmol)，室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int353-1(2.63g，8.5mmol)，收率85％。质谱:310(m+h+)。中间体5-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int353-2)的合成将int353-1(2.63g，8.5mmol)溶于dcm(23ml)中，加入tfa(2.3ml)，室温下搅拌，tlc检测，反应完毕后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至中性，用dcm(10ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到int353-2(1.41g)，收率87％，质谱:192(m+h+)。中间体2-(4-氟-2-甲基苯基)-5-甲基吡咯(int353-3)的合成将int353-2(1.41g，7.4mmol)加入装有甲醇(12ml)的反应瓶中，室温搅拌下分批加入硼氢化钠(1.09g，29.58mmol)，加完后继续室温下搅拌，tlc检测。反应完毕后将反应液倒入水中，30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到int353-3(1.17g)，收率82％。质谱：194(m+h+)。化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(353)的合成将中间体int1-15(30mg，0.09mmol)容于dmf(1ml)中，加入diea(35mg，0.027mmol)和hatu(41mg，0.011mmol)，然后加入原料int353-3(26mg，0.135mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品353(37mg)，收率81％。质谱:509(m+h+)。实施例354化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(2-溴-4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(354)的合成中间体(5-(2-溴-4-氟苯基)-5-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(int351-1)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入sm74(3g，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入1n异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后室温反应7小时，最后加入叔丁基2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(1.99g，10mmol)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int354-1(1.87g，5mmol)，收率50％。质谱:374,376(m+h+)。中间体5-(2-溴-4-氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int354-2)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int354-1(1.87g，5mmol)，再加入tfa(2ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int354-2(1.15g，4.5mmol)，收率90％。质谱:256,258(m+h+)。中间体2-(2-溴-4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷(int354-3)的合成向反应瓶中加入甲醇(15ml)，然后加入int354-2(1.15g，4.5mmol)，再分批加入硼氢化钠(0.76g，20mmol)，然后室温反应1小时。将反应液倒入水中，用30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得int354-3(1.14g，4.4mmol)，收率98％。质谱:258,260(m+h+)。化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(2-溴-4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(354)的合成将中间体int1-15(33mg，0.1mmol)容于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入原料int354-3(27mg，0.1mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品354(29mg)，收率50％。质谱:573,575(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.64-7.26(m,3h),7.28-6.82(m,3h),5.27(m,1h),4.77-4.05(m,2h),3.82-3.36(m,1h),3.18-2.89(m,1h),2.84-2.40(m,4h),2.30-1.85(m,3h),1.86-1.15(m,6h)。实施例355化合物1-(3'-(2-(9-乙酰基-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(355)的合成将中间体int1-15(33mg，0.1mmol)容于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入sm75(24mg，0.1mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品355(26mg)，收率50％。质谱:512(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)：δ8.77(s,1h),7.55(m,1h),7.36-7.16(m,2h),6.13(d,j＝4.5hz,1h),4.43(m,2h),3.70-3.55(m,1h),3.47(m,3h),3.34-3.27(m,1h),3.23-2.96(m,3h),2.82(m,1h),2.73-2.56(m,5h),2.00(m,3h),1.69(m,6h),1.41(m,2h),1.23(s,1h)。实施例356化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(356)的合成中间体(5-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-5-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(int356-1)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入sm12(2.9g，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入1n异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后室温反应7小时，最后加入叔丁基2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(1.99g，10mmol)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int356-1(1.82g，5mmol)，收率50％。质谱:364(m+h+)。中间体5-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int356-2)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int356-1(1.82g，5mmol)，再加入tfa(2ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int356-2(1.1g，4.5mmol)，收率90％。质谱:246(m+h+)。中间体2-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷(int356-3)的合成向反应瓶中加入甲醇(15ml)，然后加入int356-2(1.1g，4.5mmol)，再分批加入硼氢化钠(0.76g，20mmol)，然后室温反应1小时。将反应液倒入水中，用30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得int356-3(1.1g，4.4mmol)，收率98％。质谱:248(m+h+)。化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(356)的合成将中间体int1-15(33mg，0.1mmol)容于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入int356-3(24mg，0.1mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品356(28mg)，收率50％。质谱:563(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)：δ8.92-8.56(s,1h),7.78-7.39(m,4h),7.32-7.01(m,2h),6.17-6.01(m,1h),5.47-4.99(m,1h),4.77-4.47(m,1h),4.45-4.17(m,2h),3.30(m,1h),3.18-2.87(m,2h),2.71-2.59(m,3h),2.39(m,2h),2.14(m,1h),1.89-1.55(m,2h),1.45(m,3h)。实施例357化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-环己基-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(357)的合成中间体(s)-(5-环己基-5-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(int357-1)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入sm76(10ml，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入(s)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2g，10mmol)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int357-1(1.7g，6mmol)，收率60％。质谱:284(m+h+)。中间体(s)-5-环己基-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int357-2)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int357-1(1.42g，5mmol)，再加入tfa(2ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int357-2(701mg，4.25mmol)，收率85％。质谱:166(m+h+)。中间体(2s,5s)-2-环己基-5-甲基吡咯烷(int357-3)的合成向反应瓶中加入dcm(15ml)，然后加入int357-2(660mg，4mmol)，冰水浴条件下加入dibal-h(16ml，1mindcm)，然后室温反应1小时。将反应液加水淬灭，过滤，30ml(10ml×3)dcm洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得int357-3(618mg，3.7mmol)，收率94％。质谱:168(m+h+)。化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-环己基-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(357)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(33.3mg，0.1mmol)，int357-3(16.7mg，0.1mmol)，diea(38.7mg，0.3mmol)，最后加入hatu(38.1mg，0.1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物357(26.5mg)，收率55％。质谱:483(m+h+)。实施例359化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(359)的合成中间体(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(int359-1)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入sm76(2.58g，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入1n异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后室温反应7小时，最后加入叔丁基2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(1.99g，10mmol)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int359-1(1.66g，5mmol)，收率50％。质谱:330,331(m+h+)。中间体5-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int359-2)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int359-1(1.66g，5mmol)，再加入tfa(2ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int359-2(0.95g，4.5mmol)，收率90％。质谱:212，213(m+h+)。中间体2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷(int359-3)的合成向反应瓶中加入甲醇(15ml)，然后加入int359-2(0.95g，4.5mmol)，再分批加入硼氢化钠(0.76g，20mmol)，然后室温反应1小时。将反应液倒入水中，用30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得int359-3(0.95g，4.4mmol)，收率98％。质谱:214,215(m+h+)。化合物1-((1r)-3'-(2-(2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(359)的合成将int1-15(33mg，0.1mmol)溶于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入int359-3(24mg，0.1mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品359(26mg)，收率50％。质谱:529,530(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.61-7.45(m,1h),7.44-7.25(m,2h),7.16-6.77(m,3h),5.42-5.22(m,1h),4.96-4.78(m,1h),4.54-4.20(m,1h),3.67(m,1h),3.10-2.94(m,1h),2.92-2.84(m,1h),2.62(s,3h),2.37(m,2h),2.05-1.74(m,2h),1.62-1.48(m,1h),1.45-1.30(m,3h),1.23-1.13(m,1h)。实施例360化合物1-((r)-3'-(2-((r)-2-(4-氟苯基)-5-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(360)的合成中间体(r)-5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸乙酯(int360-1)的合成将int51-2(1.06g，4.5mmol)加入装有甲醇(10ml)的反应瓶中，室温搅拌下分批加入硼氢化钠(0.68g，18mmol)，加完后继续室温下搅拌，tlc检测。反应完毕后将反应液倒入水中，30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到int360-1(0.91g)，收率85％。质谱：238(m+h+)。中间体(r)-(5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)甲醇(int360-2)的合成将int360-1(0.91g，3.8mmol)加入装有四氢呋喃(10ml)的反应瓶中，室温搅拌下分批加入氢化铝锂(0.58g，15.3mmol)，加完后继续室温下搅拌，tlc检测。反应完毕后向反应液汇总加入十水硫酸钠搅拌，过滤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后的int360-2(0.44g)，收率60％。质谱：196(m+h+)。化合物1-((r)-3'-(2-((r)-2-(4-氟苯基)-5-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(360)的合成将中间体int1-15(30mg，0.09mmol)容于dmf(1ml)中，加入diea(35mg，0.027mmol)和hatu(41mg，0.011mmol)，然后加入原料int347-3(26mg，0.135mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品360(36mg)，收率78％。质谱:511(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.55-7.45(m,2h),7.30(dd,j＝11.2,6.8hz,2h),7.09(dd,j＝15.5,7.0hz,2h),6.96-6.90(m,1h),5.33(d,j＝4.5hz,1h),5.03(d,j＝6.3hz,1h),4.33(dd,j＝12.4,6.8hz,1h),4.25(d,j＝16.5hz,1h),3.86-3.71(m,3h),3.17-3.07(m,1h),2.99(dd,j＝13.4,5.4hz,2h),2.81(s,2h),2.74(d,j＝4.2hz,3h),2.43(d,j＝7.3hz,1h),2.00(d,j＝12.9hz,1h),1.83(d,j＝6.5hz,1h),1.76-1.67(m,1h),1.25(s,1h)。实施例361化合物1-(3'-(2-((2s,5r)-2-(4-氟苯基)-5-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(361)的合成将中间体int1-15(30mg，0.09mmol)容于dmf(1ml)中，加入diea(35mg，0.027mmol)和hatu(41mg，0.011mmol)，然后加入原料int361-1(26mg，0.135mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品361(33mg)，收率71％。质谱:511(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.55-7.45(m,2h),7.30(dd,j＝11.2,6.8hz,2h),7.09(dd,j＝15.5,7.0hz,2h),6.96-6.90(m,1h),5.33(d,j＝4.5hz,1h),5.03(d,j＝6.3hz,1h),4.33(dd,j＝12.4,6.8hz,1h),4.25(d,j＝16.5hz,1h),3.86-3.71(m,3h),3.17-3.07(m,1h),2.99(dd,j＝13.4,5.4hz,2h),2.81(s,2h),2.74(d,j＝4.2hz,3h),2.43(d,j＝7.3hz,1h),2.00(d,j＝12.9hz,1h),1.83(d,j＝6.5hz,1h),1.76-1.67(m,1h),1.25(s,1h)。实施例362化合物1-(3'-(2-((2s,5r)-2-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(362)的合成化合物1-(3'-(2-((2s,5r)-2-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(362)的合成将中间体int1-15(30mg，0.09mmol)容于dmf(1ml)中，加入diea(35mg，0.027mmol)和hatu(41mg，0.011mmol)，然后加入int362-1(27mg，0.135mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品362(36mg)，收率76％。质谱:525(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.55-7.45(m,2h),7.30(dd,j＝11.2,6.8hz,2h),7.09(dd,j＝15.5,7.0hz,2h),6.96-6.90(m,1h),5.33(d,j＝4.5hz,1h),5.03(d,j＝6.3hz,1h),4.33(dd,j＝12.4,6.8hz,1h),4.25(d,j＝16.5hz,1h),3.86-3.71(m,2h),3.31(s,3h),3.17-3.07(m,1h),2.99(dd,j＝13.4,5.4hz,2h),2.81(s,2h),2.74(d,j＝4.2hz,3h),2.43(d,j＝7.3hz,1h),2.00(d,j＝12.9hz,1h),1.83(d,j＝6.5hz,1h),1.76-1.67(m,1h),1.25(s,1h)。实施例363化合物1-((1r)-3'-(2-((5s)-2-(4-氟苯基)-5-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(363)的合成中间体(s)-甲基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸酯(int363-1)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入sm10(2.22g，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入1n异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后室温反应7小时，最后加入(s)-1-叔丁基2-甲基5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.43g，10mmol)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int363-1(1.7g，5mmol)，收率50％。质谱:340(m+h+)。中间体(s)-甲基-5-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯-2-羧酸酯(int363-2)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int363-1(1.7g，5mmol)，再加入tfa(2ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int363-2(1g，4.5mmol)，收率90％。质谱:222(m+h+)。中间体((2s)-5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)甲醇的合成向反应瓶中加入dcm(15ml)，然后加入int363-2(1g，4.5mmol)，氮气保护，降温到-78℃，加入dibah(36ml，1mindcm)，然后逐渐恢复到室温反应15小时。将反应液倒入冰冷的1n氢氧化钠水溶液中，用dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得int363-3(0.86g，4.4mmol)，收率98％。质谱:196(m+h+)。化合物1-((1r)-3'-(2-((5s)-2-(4-氟苯基)-5-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(363)的合成将int1-15(33mg，0.1mmol)溶于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入int363-3(24mg，0.1mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得产品363(26mg)，收率50％。质谱:511(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.54-7.29(m,3h),7.16-7.04(m,2h),6.91(m,1h),5.38(m1h),5.10-4.96(m,1h),4.55-4.27(m,2h),3.86-3.76(m,2h),3.19-2.86(m,2h),2.81(s,3h),2.78-2.65(m,3h),2.52-2.32(m,2h),2.04(m,2h),1.26(m,1h)。实施例365化合物1-((1r)-3'-(2-(5-(4-氟苯基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(365)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(33.3mg，0.1mmol)，int365-1(19.3mg，0.1mmol)，diea(38.7mg，0.3mmol)，最后加入hatu(38.1mg，0.1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物365(28mg)，收率55％。质谱:509(m+h+)。实施例366化合物1-((1r)-3'-(2-(5-(3,4-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(366)的合成中间体(5-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(int366-1)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入sm44(2.4g，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入1n异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后室温反应7小时，最后加入int39-3(2.13g，10mmol)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int366-1(1.8g，5.5mmol)，收率55％。质谱:328(m+h+)。中间体5-(3,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int366-2)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int366-1(1.64g，5mmol)，再加入tfa(2ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int366-2(941mg，4.5mmol)，收率90％。质谱:210(m+h+)。中间体5-(3,4-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯烷(int366-3)的合成向反应瓶中加入甲醇(15ml)，然后加入int366-2(836mg，4mmol)，再分批加入硼氢化钠(0.76g，20mmol)，然后室温反应1小时。将反应液倒入水中，用30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得int366-3(802mg，3.8mmol)，收率95％。质谱:212(m+h+)。化合物1-((1r)-3'-(2-(5-(3,4-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(366)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(33.3mg，0.1mmol)，int366-3(21.1mg，0.1mmol)，diea(38.7mg，0.3mmol)，最后加入hatu(38.1mg，0.1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物366(26.3mg)，收率50％。质谱:527(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.51(s,1h),7.29(t,j＝8.2hz,1h),7.19-7.00(m,5h),6.90(s,1h),5.35(d,j＝8.6hz,1h),5.13(s,1h),4.35-3.66(m,2h),3.22-2.90(m,2h),2.77(d,j＝8.9hz,3h),2.50(m,2h),1.99-1.89(m,2h),1.79(m,1h),1.49(d,j＝5.8hz,6h)。实施例367化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5r)-2-(4-氟苯基)-5-乙烯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(367)的合成中间体(2s,5r)-2-(4-氟苯基)-5-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(int367-1)的合成向25ml的反应瓶中加入int367-1(400mg，1.4mmol)，和二氯甲烷(5ml)，最后分批加入dess-martin试剂(579mg，1.4mmol)，体系在室温下反应过夜。反应完毕后，过滤，用碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物int367-2(375mg)，收率94％。质谱:294.2(m+h+)。中间体(2s,5r)-2-(4-氟苯基)-5-乙烯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(int367-2)的合成向25ml的反应瓶中加入甲基三苯基溴化膦(146mg，0.41mmol)和四氢呋喃(3ml)，冰浴下分批加入叔丁醇钠(44mg，0.45mmol)，反应大约1个小时后，往反应液中加入int367-2(100mg，0.34mmol)，反应室温过夜，向反应瓶中加入水(5ml),用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物int367-3(33mg)，收率33％。质谱:292.2(m+h+)。中间体((2s,5r)-2-(4-氟苯基)-5-乙烯基吡咯烷(int367-4)的合成向25ml的反应瓶中加入int367-3(33mg，0.12mmol)和二氯甲烷(0.5ml)，最后加入三氟乙酸(1ml),反应大约3个小时，反应完毕后真空旋走溶剂，加入二氯甲烷(5ml),用碳酸氢钠水溶液洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥，真空旋走溶剂得到粗品int367-4(13mg)，收率59％。质谱:192.2(m+h+)。化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5r)-2-(4-氟苯基)-5-乙烯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(367)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(1ml)，然后加入int1-15(23mg，0.07mmol)，int367-3(13mg，0.07mmol)，diea(27mg，0.21mmol)，最后加入hatu(42mg，0.11mmol)，体系在室温下反应过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物367(9mg)，收率25％。质谱:507.2(m+h+)。实施例368化合物(r)-1-(2',4'-二氧代-3'-(2-氧代-2-(2,2,6,6-四甲基哌嗪-1-基)乙基)-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(368)的合成将中间体int1-15(33mg，0.1mmol)，sm77(15mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，搅拌过夜，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体368(35mg)，收率77％。质谱:457(m+h+)。实施例369化合物1-((r)-3'-(2-((2r,5s)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(369)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(333mg，1mmol)，int213-4(213mg，1mmol)，diea(387mg，3mmol)，最后加入hatu(381mg，1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物369(270mg)，收率59％。质谱:529(m+h+)。实施例370化合物1-((r)-3'-(2-((5s)-2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(370)的合成中间体(s)-(5-(2,4-二氟苯基)-5-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(int370-1)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入sm78(2.4g，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入1n异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后室温反应7小时，最后加入(s)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.99g，10mmol)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int370-1(1.5g，5mmol)，收率50％。质谱:314(m+h+)。中间体(s)-5-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯(int370-2)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int370-1(1.5g，5mmol)，再加入tfa(2ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int370-2(0.8g，4.5mmol)，收率90％。质谱:196(m+h+)。中间体(5s)-2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷(int370-3)的合成向反应瓶中加入甲醇(15ml)，然后加入int370-2(0.8g，4.5mmol)，再分批加入硼氢化钠(0.76g，20mmol)，然后室温反应1小时。将反应液倒入水中，用30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗产品消旋体，纯化后得int370-3(0.8g，4.4mmol)，收率800％。质谱:198(m+h+)。化合物1-((r)-3'-(2-((2r,5s)-2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(370)的合成将int1-15(33mg，0.1mmol)溶于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入int370-3(24mg，0.1mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品370(26mg),收率50％。质谱:513(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.47(m,2h),7.25-7.05(m,1h),6.99-6.51(m,3h),5.47-5.11(m,1h),4.57-4.37(m,1h),4.30(m,1h),3.81(m,1h),3.13-2.90(m,2h),2.76-2.65(m,3h),2.64-2.40(m,2h),2.24-1.51(m,4h),1.34-1.22(m,3h)。实施例371化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-环丙基基脲(371)的合成的合成将三光气(35mg，0.12mmol)置于二氯甲烷(5ml)中，冰浴下，将化合物int114-4(62mg，0.2mmol)和三乙胺(200mg，2mmol)以及二氯甲烷(5ml)的混合液缓慢滴入反应瓶中，滴加完毕后，搅拌1小时，加入环丙胺(33mg，0.5mmol)，搅拌4小时。加入水(10ml)，分出有机层，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体371(30mg)，收率45％。质谱:521(m+h+)。实施例373化合物1-(3'-(2-((2s,5s)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚-3',5'-恶唑烷]-6'-基)-3-甲基脲(373)的合成将中间体int97-12(36mg，0.1mmol)，中间体int14-3(18mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，搅拌过夜，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体373(37mg)，收率71％。质谱:521(m+h+)。实施例374化合物1-((r)-3'-(2-((5s)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(374)的合成中间体(5s)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷(int374-1)的合成向反应瓶中加入dcm(15ml)，然后加入int201-2(195mg，1mmol)，再分批加入硼氢化钠(152mg，4mmol)，然后室温反应1小时。将反应液倒入水中，用30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得int374-1(187mg，0.95mmol)，收率95％。质谱:198(m+h+)。化合物1-((r)-3'-(2-((2r,5s)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(374)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(33.3mg，0.1mmol)，int374-1(19.7mg，0.1mmol)，diea(38.7mg，0.3mmol)，最后加入hatu(38.1mg，0.1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物374(28.2mg)，收率55％。质谱:513(m+h+)。实施例375化合物1-甲基-3-(3'-(2-((2s)-2-甲基-5-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)脲(375)的合成中间体(s)-(5-氧代-5-(吡啶-4-基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(int375-1)的合成向反应瓶中加入干燥的thf(30ml)，然后加入sm79(2.05g，10mmol)，氮气保护，冰水浴条件下加入1n异丙基溴化镁(10ml，1minthf)，然后室温反应7小时，最后加入(s)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2.13g，10mmol)，然后室温反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int375-1(1.53g，5.5mmol)，收率55％。质谱:279(m+h+)。中间体(s)-4-(2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯-5-基)吡啶(int375-2)的合成向反应瓶中加入dcm(20ml)，然后加入int375-1(1.39g，5mmol)，再加入tfa(2ml)，然后室温反应7小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int375-2(640mg，4mmol)，收率80％。质谱:161(m+h+)。中间体4-((5s)-5-甲基吡咯烷-2-基)吡啶(int375-3)的合成向反应瓶中加入dcm(15ml)，然后加入int375-2(483mg，3mmol)，再分批加入硼氢化钠(0.57g，15mmol)，然后室温反应1小时。将反应液倒入水中，用30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得int375-3(462mg，2.85mmol)，收率95％。质谱:163(m+h+)。化合物1-甲基-3-(3'-(2-((2s)-2-甲基-5-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)脲(375)的合成向25ml的反应瓶中加入dmf(3ml)，然后加入int1-15(33.3mg，0.1mmol)，int375-3(16.2mg，0.1mmol)，diea(38.7mg，0.3mmol)，最后加入hatu(38.1mg，0.1mmol)，体系在20℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(20ml)中，用30ml(10ml×3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物375(24.8mg)，收率52％。质谱:478(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.63(dd,j＝10.7,6.0hz,1h),8.40(dd,j＝38.2,6.0hz,1h),7.65-7.41(m,2h),7.18(m,1h),7.06(m,1h),6.96-6.55(m,1h),5.51-5.29(m,1h),5.05m,1h),4.61-4.39(m,1h),4.35-4.13(m,1h),3.80-3.44(m,1h),3.07m,1h),2.98-2.91(m,1h),2.68m,3h),2.48-2.42(m,1h),2.27-2.18(m,2h),2.01-1.76(m,1h),1.49(m,2h),1.26-1.22(m,4h)。实施例376化合物2,2-二氟-n-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)乙酰胺(376)的合成将2,2-二氟乙酸(100mg，1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，滴加草酰氯(127mg，1mmol)，室温下搅拌1小时，浓缩。将所得粗品加入二氯甲烷(5ml)中，再加入三乙胺(101mg，1mmol)，int114-4(44mg，0.1mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，柱层析得到黄色固体376(33mg)，收率64％。质谱:516(m+h+)。实施例377化合物(s)-n-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-2-甲氧基丙酰胺(377)的合成将(s)-2-甲氧基丙酸(104mg，1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，滴加草酰氯(127mg，1mmol)，室温下搅拌1小时，浓缩。将所得粗品加入二氯甲烷(5ml)中，再加入三乙胺(101mg，1mmol)，int114-4(44mg，0.1mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，柱层析得到黄色固体377(35mg)，收率67％。质谱:524(m+h+)。实施例378化合物1-((1r)-3'-(2-((2s)-2-((1,1-二氟-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)甲基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(378)的合成中间体(s)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(int378-1)的合成向反应瓶中加入dcm(30ml)，然后加入tscl(1.9g，10mmol)，sm80(4.6g，40mmol)，三乙胺(2g，20mmol)，然后室温反应5小时。将反应液倒入水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int378-1(2.55g，9.5mmol)，收率95％。质谱:270(m+h+)。中间体((s)-(1-叔丁氧基羰基-5-氧代吡咯烷-2-基)-甲基-4-甲基苯磺酸酯(int378-2)的合成向反应瓶中加入dcm(30ml)，然后加入int378-1(2.55g，9.5mmol),碳酸二叔丁酯(2.18g，10mmol)，dmap(122mg，1mmol)，然后室温反应15小时。将反应液倒入水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int378-2(1.85g，5mmol)，收率50％。质谱:370(m+h+)。中间体(s)-2-((1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(int378-3)的合成向反应瓶中加入nmp(20ml)，然后加入int378-2(1.85g，5mmol)，碳酸钾(1.38g，10mmol)，1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(905mg，5mmol)，然后加热到80℃室温反应5小时。将反应液倒入水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int378-3(1.04g，3mmol)，收率60％。质谱:345(m+h+)。中间体(s)-(1-(1,1-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-5-氧代己烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(int378-4)的合成向反应瓶中加入无水thf(15ml)，然后加入int378-3(1.04g，3mmol)，氮气保护，冰水浴冷却，加入甲基溴化镁溶液(3ml，1minhexane)，然后室温反应1小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用30ml(10ml×3)ea萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int378-4(0.72g，2mmol)，收率67％。质谱:361(m+h+)。中间体(s)-1,1-二氟-6-((5-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯-2-基)甲基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷(int378-5)的合成向反应瓶中加入dcm(10ml)，然后加入int378-4(0.72g，2mmol)，tfa(1ml)，然后室温反应5小时。将反应液旋干，饱和碳酸氢钠水溶液中和，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得int378-5(0.44g，1.8mmol)，收率90％。质谱:243(m+h+)。中间体1,1-二氟-6-(((2s)-5-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷(int378-6)的合成向反应瓶中加入甲醇(10ml)，然后加入int378-5(0.44g，1.8mmol)，分批加入硼氢化钠(0.38g，10mmol)，然后室温反应1小时。将反应液倒入水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得int378-6(0.44g，1.75mmol)，收率98％。质谱:245(m+h+)。化合物1-((1r)-3'-(2-((2s)-2-((1,1-二氟-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)甲基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(378)的合成将int1-15(33mg，0.1mmol)溶于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入int378-6(24mg，0.1mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品378(28mg)，收率50％。质谱:560(m+h+)。实施例379化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-((1,1-二氟-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)甲基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(379)的合成中间体1,1-二氟-6-(((2s,5s)-5-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷(int379-1)的合成向反应瓶中加入dcm(10ml)，然后加入int378-5(0.44g，1.8mmol)，氮气保护，冰水浴冷却，分批加入dibal-h(10ml，1mindcm)，然后室温反应16小时。将反应液倒入冷的0.5n氢氧化钠水溶液中，用30ml(10ml×3)dcm萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得int379-1(0.44g，1.75mmol)，收率98％。质谱:245(m+h+)。化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-((1,1-二氟-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)甲基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(379)的合成将int1-15(33mg，0.1mmol)溶于dmf(1ml)中，加入diea(39mg，0.3mmol)和hatu(38mg，0.1mmol)，然后加入int379-1(24mg，0.1mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得粗产品，柱层析得类白色固体产品379(28mg)，收率50％。质谱:560(m+h+)。实施例380化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-环丙基-5-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(380)的合成中间体(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸(int74-1)的合成向250ml的反应瓶中加入氟苯(10g，0.1mol)，丁二酸酐(9.4g0.09mmol)，和二氯甲烷(100ml)。冰浴下向反应瓶中分批加入三氯化铝(13.9g，0.1mol)，反应过夜，将反应液倒入2n盐酸水溶液，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，真空旋走溶剂得到粗品int74-1(10g)，收率57％。质谱:197.1(m+h+)。中间体(3r,7ar)-7a-(4-氟苯基)-3-苯基四氢吡咯烷[2,1-b]恶唑-5(6h)-酮(int74-2)的合成将中间体int73-1(6.1g，31mmol)和(r)-2-氨基-1-苯基乙烷-1-醇(4.3g，31mmol)加入50ml甲苯中，分水器分水，148度下反应20小时。浓缩，柱层析后得到6g白色固体int74-2，收率66％。质谱：298(m+h+)。中间体(s)-5-(4-氟苯基)-1-((r)-2-羟基-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(int74-3)的合成将中间体int74-2(6g，20mmol)和三乙基硅氢(7.5g，65mmol)加入100ml二氯甲烷中，-78℃下，滴加四氯化钛溶液(20ml，1minhexane)，滴加完毕后，缓慢恢复到室温，搅拌4小时。加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品直接用于下一步反应。中间体(s)-5-(4-氟苯基)-1-((r)-2-氯-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(int74-4)的合成向250ml的反应瓶中加入int74-3(10g，33mmol)和四氢呋喃(100ml)，冰浴下缓慢加入二氯亚砜(8g，67mmol)，反应自然升温到室温，在室温下再反应2个小时，反应完毕后，真空旋走溶剂后得粗品化合物int74-4(13g,收率122％)。质谱:318.1(m+h+)。中间体((s)-5-(4-氟苯基)-1-(1-苯基乙烯基)吡咯烷-2-酮(int74-5)的合成向250ml的反应瓶中加入粗品int74-4(13g，41mmol)和叔丁醇(130ml),再加入叔丁醇钠(7.9g，82mmol)，反应加热到40℃，2～3个小时，反应完毕后，旋走溶剂，加入水(50ml),用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋走溶剂后得粗品化合物int74-5(11g,收率96％)。质谱:282.1(m+h+)。中间体(r)-5-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(int74-6)的合成向250ml的反应瓶中加入粗品int74-5(11g，39mmol)，2n盐酸水溶液(50ml)和四氢呋喃(60ml)，反应加热到80℃反应2～3个小时，反应完毕后，用饱和的碳酸氢钠水溶液调节ph～7，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空旋走溶剂后，所得固体用乙酸乙酯(20ml)打浆1个小时，过滤得化合物int74-6(5g，收率74％)。质谱:180.1(m+h+)。中间体(s)-2-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(int74-7)的合成向100ml的反应瓶中加入粗品int74-6(5g，28mmol)，二碳酸二叔丁酯(7.4g，34mmol)和二氯甲烷(50ml)，最后分批加入4-二甲氨基吡啶(3.4g，28mmol)，室温搅拌过夜，反应完毕后，加入0.5n盐酸水溶液(20ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋走溶剂后，柱层析纯化后化合物int74-7(7.5g,收率96％)。质谱:280.1(m+h+)。中间体((s)-4-环丙基-1-(4-氟苯基)-4-氧代丁基氨基甲酸叔丁酯(int380-1)的合成向50ml的反应瓶中加入粗品int74-7(500mg，1.8mmol)和四氢呋喃(5ml)，冰浴下加入环丙基溴化镁(1.8ml，1minthf)，反应大约2～3个小时，反应完毕后，加入饱和的氯化铵水溶液(5ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后化合int380-1(310mg)，收率54％。质谱:322.1(m+h+)。中间体(s)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯(int380-2)的合成向25ml的反应瓶中加入粗品int380-1(310mg，1mmol)和二氯甲烷(3ml)，再加入三氟乙酸(0.3ml),反应室温过夜，反应完毕后，真空旋去溶剂，加入碳酸氢钠水溶液调节ph～7，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空旋去溶剂后得到粗品化合物int380-2(125mg)，收率70％。质谱:204.1(m+h+)。中间体(2r,5s)-2-环丙基-5-(4-氟苯基)吡咯烷(int380-3)的合成向25ml的反应瓶中加入粗品int380-2(125mg，0.68mmol)和二氯甲烷(3ml)，冰浴下滴加二异丁基氢化铝(2.7ml，1minhexane)，反应室温过夜，反应完毕后，加入15％氢氧化钠水溶液(0.2ml)，加入水(0.2ml)，硅藻土过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，真空旋去溶剂后得到粗品化合物int380-3(103mg)，收率82％。质谱:206.1(m+h+)。化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-环丙基-5-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(380)的合成向25ml的反应瓶中加入化合物int1-15(33mg，0.1mmol)，int380-3(31mg，0.15mmol)，diea(39mg，0.3mmol)和dmf(1ml)。搅拌下加入hatu(57mg，0.15mmol)。常温搅拌过夜，反应完毕后，向反应液中加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(5ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物380(26mg)，收率50％。质谱:521.2(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.71(s,1h),7.58-7.11(m,7h),6.14-6.03(m,1h),5.11(dt,j＝53.2,7.3hz,1h),4.59(dd,j＝99.5,16.9hz,1h),4.39-3.75(m,2h),3.51(d,j＝16.8hz,1h),3.07(dd,j＝15.8,7.8hz,1h),3.03-2.89(m,1h),2.70-2.55(m,4h),2.47-2.03(m,2h),1.85(ddd,j＝53.6,33.0,9.3hz,3h),1.19-1.03(m,1h),0.80-0.44(m,3h).实施例381化合物1-((s)-3'-(2-((2s,5s)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(381)的合成中间体5-溴-4-氟-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1h-茚-1-腈(int381-1)的合成于100ml的反应瓶中加入三氯化铝(1.26g，9.4mmol)，5-溴-4-氟茚酮(10.7g，47mmol)，干燥的二氯甲烷(100ml)，冰浴下缓慢滴加三甲基硅氰(9.4g，94mmol)，加毕室温下搅拌5小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钾水溶液(200ml)中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析后得白色中间体int381-1(10g)，收率65％。质谱：328，330(m+h+)。中间体5-溴-4-氟-1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-甲亚胺酸乙酯(int381-2)的合成将中间体int381-1(10g，32mmol)溶于干燥乙醇(60ml)中，通入干燥的hcl气体，搅拌过夜。tlc检测，浓缩，得淡黄色固体粗品int381-2(9.5g)，直接用于下一步反应。中间体5-溴-4-氟-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-2',4'-二酮(int381-3)的合成将9.5g中间体int381-2悬浮于干燥的thf(120ml)中，冰浴下加入三乙胺(20ml，5e.q.)，分批加入三光气(3.8g，0.4e.q.)。加完搅拌2小时，冰浴下，缓慢加入hcl(2n)，至ph<5，搅拌1小时，ea萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。ea/pe重结晶，搅拌，过滤，得白色中间体int381-3(5g)，两步收率53％。质谱：300，302(m+h+)。中间体2-(5-溴-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int381-4)的合成将int381-3(10g，34mmol)，溴代乙酸叔丁酯(7.5g，38.4mmol)以及碳酸钾(7.3g，52.9mmol)溶于dmf(100ml)中，室温下搅拌4小时。加入水(200ml)，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚打浆，过滤，得到白色固体int381-4(12g)，收率84％。质谱：414，416(m+h+)。中间体2-(5-((二苯基亚甲基)氨基)-4-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int381-5)的合成将中间体int381-4(12g，28mmol)，二苯甲酮亚胺(7g，38mmol)，醋酸钯(260mg，1.16mmol)，1,1-联萘-2,2-双二苯膦(1.61g，2.58mmol)和碳酸铯(13.2g，40mmol)溶于甲苯(50ml)中，氮气置换，升温至100℃，搅拌4小时。浓缩，柱层析得到灰色固体int381-5(12g)，收率82.1％。质谱：515(m+h+)。中间体2-(5-氨基-4-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int381-6)的合成将int381-5(12g，24mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，室温下加入盐酸(2n，10ml)，搅拌30分钟。乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体int381-6(6.8g)，收率85％。质谱：307(m-43)。中间体2-(5-(3-甲基脲基)-4-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[叔茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int381-7)的合成将三光气(3.5g，12mmol)置于二氯甲烷(25ml)中，冰浴下，将int381-6(6.8g，20mmol)和三乙胺(20g，200mmol)以及二氯甲烷(25ml)的混合液缓慢滴入反应瓶中，滴加完毕后，搅拌1小时，加入甲胺盐酸盐(7g，104mmol)，搅拌4小时。加入水(100ml)，分出有机层，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体int381-7(5.1g)，收率61％。质谱：425(m+18)。中间体(s)-2-(4-氟-5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int381-8)和(r)-2-(4-氟-5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int383-1)的合成手性分离条件：仪器：sfc-80(thar,waters)；手性分离柱：chiralcelod(4.6x100mm3μm)；柱温：35℃；流动相：a＝co2，b＝meoh；出峰时间：t1＝1.61min,t2＝1.98min。int381-7(5g)手性分离后，得到int381-8(t1，2.3g)，e.e＝99％，；int383-1(t2，2.3g)，e.e＝99％，中间体(s)-2-(4-氟-5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸(int381-9)的合成将中间体int381-8(2.3g，5mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室温搅拌过夜，浓缩得浅黄色固体int381-9(1.6g)，收率91％。质谱：350(m-h-)。[α]20d＝-54.5°(c1.0，meoh)化合物1-((s)-3'-(2-((2s,5s)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(381)的合成将int381-9(33mg，0.1mmol)，int201-3(20mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，搅拌过夜，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体381(35mg)，收率69％。质谱：531(m+h+)。实施例382化合物1-((s)-4-氟-3'-(2-((2s,5s)-2-甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(382)的合成将int381-9(33mg，0.1mmol)，中间体int205-3(20mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，搅拌过夜，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体382(35mg)，收率69％。质谱：549(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02-7.91(m,1h),7.21(dd,j＝33.7,8.6hz,1h),7.04-6.96(m,1h),6.85(d,j＝7.1hz,1h),4.97(d,j＝35.7hz,1h),4.44(dt,j＝69.8,34.9hz,2h),3.99(dd,j＝148.8,16.4hz,2h),3.27-3.11(m,2h),2.93-2.75(m,4h),2.61(s,1h),2.52-2.39(m,1h),2.32-1.89(m,3h),1.73(d,j＝65.5hz,1h),1.28(s,1h).实施例383化合物化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(383)的合成中间体(r)-2-(4-氟-5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸(int383-2)的合成将int383-1(2.3g，5mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室温搅拌过夜，浓缩得浅黄色固体int383-2(1.6g)，收率91％。质谱：350(m-h-)。[α]20d＝+53.8°(c1.0，meoh)化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-4-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(383)的合成将int383-1(33mg，0.1mmol)，int201-3(20mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，搅拌过夜，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体381(35mg)，收率69％。质谱：531(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.71(s,1h),7.53(d,j＝6.4hz,1h),7.36-7.31(m,1h),7.23(ddd,j＝29.6,16.1,9.6hz,3h),6.08(d,j＝4.5hz,1h),5.38-4.97(m,1h),4.54-4.30(m,2h),4.27-4.17(m,1h),3.44(t,j＝17.0hz,1h),3.14-3.03(m,1h),2.98(s,1h),2.69-2.56(m,4h),2.46-2.41(m,1h),2.04(dd,j＝13.1,6.1hz,1h),1.73(dd,j＝12.6,6.0hz,1h),1.65-1.46(m,2h),1.29(dd,j＝40.9,5.9hz,2h).实施例384化合物化合物1-((r)-4-氟-3'-(2-((2s,5s)-2-甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(384)的合成将int383-2(33mg，0.1mmol)，中间体int205-3(20mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，搅拌过夜，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体382(35mg)，收率69％。质谱：549(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02-7.86(m,1h),7.14(dd,j＝47.6,7.9hz,1h),7.04-6.96(m,1h),6.87-6.78(m,1h),4.96(d,j＝31.1hz,1h),4.59-3.73(m,4h),3.18(d,j＝10.1hz,2h),2.84(s,4h),2.59(d,j＝8.2hz,1h),2.44(s,1h),2.23(s,1h),2.07(dd,j＝21.2,13.1hz,2h),1.75(d,j＝80.1hz,1h),1.30(d,j＝13.0hz,1h).实施例385化合物1-((s)-3'-(2-((2s,5s)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(385)的合成中间体5-溴-7-氟-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1h-茚-1-腈(int385-1)的合成：于100ml的反应瓶中加入三氯化铝(1.17g，8.8mmol)，5-溴-7-氟茚酮(10g，44mmol)，干燥的二氯甲烷(100ml)，冰浴下缓慢滴加三甲基硅氰(8.7g，88mmol)，加毕室温下搅拌5小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钾水溶液(200ml)中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析后得白色中间体int385-1(9g)，收率63％。质谱：328，330(m+h+)。中间体5-溴-7-氟-1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-甲亚胺酸乙酯盐酸盐(int385-2)的合成：将中间体int385-1(9g，27mmol)溶于干燥乙醇(60ml)中，通入干燥的hcl气体，搅拌过夜。tlc检测，浓缩，得淡黄色固体粗品int385-1(8.5g)，直接用于下一步反应。中间体5-溴-7-氟-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-2',4'-二酮(int385-3)的合成：将中间体int385-2(8.5g，25mmol)悬浮于干燥的thf(120ml)中，冰浴下加入三乙胺(17.7g，175mmol),分批加入三光气(3g，10mmol)。加完搅拌2小时，冰浴下，用盐酸溶液(2n)调节至ph<5，搅拌1小时，ea萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。用ea和pe重结晶，过滤，得白色中间体int385-3(4g)，两步收率50％。质谱：300,302(m+h+)。中间体2-(5-溴-7-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int385-4)的合成将中间体int385-3(4g，13mmol)，溴代乙酸叔丁酯(2.6g，13mmol)以及碳酸钾(2.8g，20mmol)溶于dmf(100ml)中，室温下搅拌4小时。加入水(200ml)，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚打浆，过滤，得到白色固体int385-4(4.7g)，收率85％。质谱：414，416(m+h+)。中间体2-(5-((二苯基亚甲基)氨基)-7-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int385-5)的合成将中间体int385-4(4.7g，11mmol)，二苯甲酮亚胺(2.67g，15mmol)，醋酸钯(250mg，1.10mmol)，1,1-联萘-2,2-双二苯膦(685mg，1.1mmol)和碳酸铯(5.54g，17mmol)溶于甲苯(50ml)中，氮气置换，升温至100℃，搅拌4小时。浓缩，柱层析得到灰色固体int385-5(4.3g)，收率76％。质谱：515(m+h+)。中间体2-(5-氨基-7-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int385-6)的合成将中间体int385-5(4.3g，8.4mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，室温下加入盐酸(10ml，2n)，搅拌30分钟。乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体int385-6(2.8g)，收率96％。质谱：307(m-43)。中间体2-(5-(3-甲基脲基)-7-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[叔茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int385-7)的合成将三光气(1.2g，4mmol)置于二氯甲烷(25ml)中，冰浴下，将中间体int385-6(2.8g，8mmol)和三乙胺(6.5g，64mmol)以及二氯甲烷(25ml)的混合液缓慢滴入反应瓶中，滴加完毕后，搅拌1小时，加入甲胺盐酸盐(1.6g，24mmol)，搅拌4小时。加入水(100ml)，分出有机层，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体int385-7(2.5g)，收率77％。质谱：408(m+h+)。中间体(s)-2-(7-氟-5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int385-8)和(r)-2-(7-氟-5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int387-1)的合成：手性分离条件：仪器：sfc-80(thar,waters)；手性分离柱：chiralcelod(4.6x100mm3μm)；柱温：35℃；流动相：a＝co2，b＝meoh；出峰时间：t1＝1.61min,t2＝1.98min。int385-7(5g)手性分离后，得到int385-8(t1，1.2g)，e.e＝99％，；int387-1(t2，1.2g)，e.e＝99％，中间体(s)-2-(7-氟-5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸(int385-9)的合成：将中间体int385-8(1.2g，3mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室温搅拌过夜，浓缩得浅黄色固体int385-9(0.9g)，收率86％。质谱：350(m-h-)。[α]20d＝-68°(c1.0，meoh)化合物1-((s)-3'-(2-((2s,5s)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(385)的合成将中间体int385-9(33mg，0.1mmol)，int201-3(20mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，搅拌过夜，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体385(35mg)，收率69％。质谱：531(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso):δ8.96(d,j＝4.4hz,1h),7.51(d,j＝10.5hz,1h),7.42-7.12(m,4h),6.22-6.16(m,1h),4.97(m,1h),4.53-4.36(m,2h),3.85(m,1h),3.09(m,2h),2.62-2.51(m,5h),2.45-2.32(m,1h),2.00(m,2h),1.70(m,1h),1.39-1.33(m,3h)。实施例386化合物1-((s)-7-氟-3'-(2-((2s,5s)-2-甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(386)的合成将中间体int385-9(33mg，0.1mmol)，int205-3(20mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，搅拌过夜，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体386(35mg)，收率69％。质谱：549(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso):δ8.97(s,1h),7.36-7.24(m,3h),7.15(s,1h),7.11-7.05(m,1h),6.20(s,1h),4.88-4.76(m,1h),4.47(m,2h),4.18-3.54(m,1h),3.14(m,1h),3.05(m,1h),2.71-2.57(m,4h),2.41-2.32(m,1h),2.14-2.05(m,1h),2.02-1.91(m,1h),1.81(m,1h),1.47(m,1h),1.36(t,j＝5.9hz,3h)。实施例387化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(387)的合成中间体(r)-2-(7-氟-5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸(int387-2)的合成将中间体int387-1(1.2g，3mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入三氟乙酸(2ml)，室温搅拌过夜，浓缩得浅黄色固体int387-2(0.9g)，收率86％。[α]20d＝+67°(c1.0，meoh)化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-7-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(387)的合成将中间体int387-2(33mg，0.1mmol)，int201-3(20mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，搅拌过夜，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体387(35mg)，收率69％。质谱：531(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso):δ8.97(s,1h),7.52(dd,j＝18.9,8.4hz,1h),7.42-7.29(m,2h),7.23-7.12(m,2h),6.20(d,j＝4.5hz,1h),5.06(m,1h),4.74-4.34(m,2h),3.98(m,1h),3.15(m,1h),3.03(m,1h),2.71-2.57(m,4h),2.42-2.33(m,1h),2.14-1.98(m,1h),1.92(m,1h),1.87-1.64(m,1h),1.49(m,1h),1.40-1.31(m,3h)。实施例388化合物1-(r)-7-氟-3'-(2-((2s,5s)-2-甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(388)的合成：int387-2(33mg，0.1mmol)，int205-3(20mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，搅拌过夜，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体387(35mg)，收率69％。质谱：549(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso):δ8.97(s,1h),7.35-7.29(m,1h),7.26(dd,j＝13.4,4.9hz,1h),7.15(s,1h),7.10(dd,j＝9.0,6.9hz,1h),6.20(d,j＝4.8hz,1h),5.27-4.85(m,1h),4.76-4.37(m,2h),4.20-3.57(m,1h),3.15(m,1h),3.08-3.00(m,1h),2.67-2.55(m,4h),2.42-2.31(m,1h),2.17-2.05(m,1h),2.02-1.91(m,1h),1.88-1.74(m,1h),1.48(d,j＝6.8hz,1h),1.39-1.31(m,3h)。实施例389化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(389)的合成3-(4-氟-3-硝基苯基)丙烯酸(int389-1)的合成：于反应瓶中加入4-氟-3-硝基苯甲醛(50g，295.7mmol)，丙二酸(30.75g，295.7mmol)，冰乙酸(200ml)，并加入乙酸钠(7.27g，88.7mmol)，加热到100℃反应16个小时。将反应液倒入的的盐酸溶液(800ml，0.1n)中，过滤，滤饼先用水(100ml)洗，再用mtbe(50ml)洗，最后乙醇(20ml)洗，抽干，滤饼晾干得中间体int389-1(40g)，收率63％。质谱：210(m-h-)。3-(3-氨基-4-氟苯基)丙酸(int389-2)的合成将中间体int389-1(40g，189.4mmol)溶于乙醇(600ml)，加入钯碳(2g)，氢气置换三次，反应18个小时。过滤，滤液浓缩后得到中间体int389-2(33g)，收率95％。质谱：184(m+h+)。3-(3-乙酰氨基-4-氟苯基)丙酸(int389-3)的合成将中间体int389-2(18.3g，100mmol)溶于dcm(200ml)，加入醋酸酐(10.2g，100mmol)，室温反应2个小时。加入水(50ml)，搅拌五分钟，浓缩掉二氯甲烷，再加入水(100ml)，搅拌，过滤，滤饼水洗，抽干，旋干后得到中间体int389-3(20.2g)，收率90％。质谱：226(m+h+)。n-(6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1h-茚-5-基)乙酰胺(int389-4)的合成：将中间体int389-3(22.5g，100mmol)溶于dcm(200ml)，加入氯化亚砜(24g，200mmol)，室温反应1个小时。旋干，所得残留物溶于dcm(200ml)，加入无水氯化铝(26.6g，200mmol)，加热到40℃反应16个小时。将反应液倒入冰水(400ml)，萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩之后，重结晶，得中间体int389-4(14.5g)，收率70％。质谱：208(m+h+)。n-(-氰基-6-氟-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基)乙酰胺(int389-5)的合成将中间体int389-4(2.07g，10mmol)溶于dcm(20ml)，加入nmo(468mg，4mmol)，最后加入tmscn(2g，20mmol)，室温反应18个小时。旋掉dcm，柱层析得中间体int389-5(2.14g)，收率70％。质谱：324(m+18)。5-乙酰氨基-6-氟-1-羟基-2,3-二氢-1h-茚-1-甲亚胺酸乙酯(int389-6)的合成：将中间体int389-5(3.06g，10mmol)溶于乙醇(40ml)，持续通入干燥的hcl气体，搅拌过夜。tlc检测，浓缩，得中间体int389-6粗品(3g)，直接用于下一步反应。n-(6-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)乙酰胺(int389-7)的合成将中间体int389-6(3.16g，10mmol)悬浮于thf(30ml)中，冰浴下加入diea(20ml；50mmol)，分批加入三光气(1.5g，5mmol)。加完搅拌2小时，冰浴下，缓慢加入hcl(2n)，至ph<5，搅拌1小时，ea萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。乙酸乙酯石油醚重结晶，得白色中间体int389-7(1.75g)，收率60％。质谱：279(m+h+)。2-(5-乙酰氨基-6-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸叔丁酯(int389-8)的合成将int389-7(2.78g，10mmol)，溴代乙酸叔丁酯(1.95g，10mmol)以及碳酸钾(2.76g，20mmol)溶于dmf(15ml)，室温下搅拌2小时。倒入水(30ml)中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚打浆，过滤，得到中间体int389-8(3.2g)，收率80％。质谱：410(m+18)。2-(5-氨基-6-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸甲酯(int389-9)的合成将int389-8(3.92g，10mmol)溶于甲醇(20ml)，加入浓盐酸(20ml)，加热到65℃反应18小时。旋干溶剂，柱层析得中间体int389-9(2.46g)，收率80％。质谱：265(m-43)。(r)-2-(6-氟-5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸甲酯(int389-10)和(s)-2-(6-氟-5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸甲酯(int389-11)的合成将中间体int389-9(12.3g，40mmol)溶于dcm(150ml)，冰水浴冷却，加入三光气(7.1g，24mmol)，反应十分钟，加入diea(36.1g，280mmol)，最后加入甲胺盐酸盐(4.1g，60mmol)，反应半个小时。加入水(100ml)，分出有机层，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体(10.2g)，收率70％。取5g手性分离后，得到int389-10(t2，2.3g)，e.e＝99％，质谱：366(m+h+)。int389-11(t1，2.3g)，e.e＝99％，质谱：366(m+h+)。手性分离条件：仪器：sfc-80(thar,waters)；手性分离柱：chiralcelod(4.6x100mm3μm)；柱温：35℃；流动相：a＝co2，b＝meoh；出峰时间：t1＝1.848min,t2＝2.228min。(r)-2-(6-氟-5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]3'-基)乙酸(int389-12)的合成：将int389-10(3.65g，10mmol)溶于浓盐酸(30ml)，加热到65℃反应三个小时，浓缩至干得固体int389-12(3.4g)，收率96％。质谱：352(m+h+)。[α]20d＝+39.3°(c1.0，meoh)化合物1-((r)-3'-(2-((2s,5s)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(389)的合成将int389-12(35mg，0.1mmol)，int201-3(20mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于dmf(3ml)，搅拌2小时，倒入水中，萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析，得到白色固体389(40mg)，收率80％。质谱：531(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.10(m,1h),7.28-6.82(m,5h),4.98(m,1h),4.49-3.67(m,3h),3.08(m,2h),2.76(m,3h),2.56-2.39(m,2h),2.03(m,3h),1.71-1.58(m,1h),1.48(m,3h)。实施例390化合物1-((r)-6-氟-3'-(2-((2s,5s)-2-甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(390)的合成将int389-12(35mg，0.1mmol)，int205-3(20mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于dmf(3ml)，搅拌2小时，倒入水中，萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析，得到白色固体390(40mg)，收率80％。质谱：549(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.12(m,1h),7.07(m,3h),6.86-6.74(m,1h),5.02-4.85(m,1h),4.50-3.74(m,3h),3.21-2.95(m,2h),2.79(s,3h),2.59-2.32(m,2h),2.28-1.65(m,4h),1.49(m,3h)。实施例391化合物中间体(s)-2-(6-氟-5-(3-甲基脲基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-3'-基)乙酸(int389-13)的合成将int389-11(3.65g，10mmol)溶于浓盐酸(30ml)，加热到65℃反应三个小时，浓缩至干得固体int389-12(3.4g)，收率96％。质谱：352(m+h+)。[α]20d＝-34.9°(c1.0，meoh)化合物1-((s)-3'-(2-((2s,5s)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-氟-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(391)的合成。将int389-13(35mg，0.1mmol)，int201-3(20mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于dmf(3ml)，搅拌2小时，倒入水中，萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析，得到白色固体391(40mg)，收率80％。质谱：531(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.10(m,1h),7.28-6.82(m,5h),4.98(m,1h),4.49-3.67(m,3h),3.08(m,2h),2.76(m,3h),2.56-2.39(m,2h),2.03(m,3h),1.71-1.58(m,1h),1.48(m,3h).实施例392化合物1-((s)-6-氟-3'-(2-((2s,5s)-2-甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2',4'-二氧代-2,3-二氢螺[茚-1,5'-恶唑烷]-5-基)-3-甲基脲(392)的合成：将int389-13(35mg，0.1mmol)，int205-3(20mg，0.11mmol)，hatu(50mg，0.13mmol)以及diea(20mg，0.15mmol)溶于dmf(3ml)，搅拌2小时，倒入水中，萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析，得到白色固体392(40mg)，收率80％。质谱：549(m+h+)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.12(m,1h),7.07(m,3h),6.86-6.74(m,1h),5.02-4.85(m,1h),4.50-3.74(m,3h),3.21-2.95(m,2h),2.79(s,3h),2.59-2.32(m,2h),2.28-1.65(m,4h),1.49(m,3h)。以下通过实验例证明本发明的有益效果。实验例1检测化合物对组蛋白乙酰化酶p300的抑制活性1.实验方法利用放射性同位素flashplate技术，检测本发明化合物对组蛋白乙酰化酶p300(购买自bps)的半抑制浓度ic50。将待测化合物分别稀释成10个梯度浓度点进行检测(单孔)，采用已知的组蛋白乙酰化酶p300抑制剂化合物c646(cas：328968-36-1，采购自calbiochem公司)作为阳性对照。在组蛋白乙酰化酶p300的催化作用下，将同位素标记的[3h]-ac-coa上的[3h]-ac基团转移到生物素化的组蛋白多肽底物(购买自吉尔生化)上，生物素化的组蛋白多肽底物与flashplate板上的链霉亲和素结合，使同位素与flashplate板距离足够近，同位素辐射能量就可以将flashplate板包被的闪烁液转化为光子并被检测到。具体步骤如下：(1)溶液配制①反应缓冲液和反应终止液配制1倍反应缓冲液：50mmtris-hcl,ph7.5；0.01％tween-20反应终止液：750um的ac-coa溶液②化合物配制各待测化合物分别用100％dmso溶解成10mm。将化合物在echo384孔板上稀释到所需要的浓度。用echo550仪器从上述稀释好的echo384孔板中转移200nl化合物到384孔反应板中，以化合物c646作为阳性对照。阴性对照转移入200nl的100％dmso。③配制2倍酶溶液将p300加入1倍反应缓冲液，形成2倍酶溶液(酶终浓度为0.2nm)。④配制2倍的底物溶液将多肽底物和[3h]-ac-coa加入1倍反应缓冲液，形成2倍底物溶液(底物终浓度分别为600nm和250nm)。(2)实验步骤①向384孔板中加入酶溶液向384孔反应板孔中加入10μl的2倍酶溶液。对于无酶活对照孔，用10μl的1倍反应缓冲液替代酶溶液。1000rpm离心1分钟，室温下孵育15分钟。②向384孔板中加入底物溶液启动酶学反应向384孔反应板每孔中加入10μl的2倍底物溶液。1000rpm离心1分钟。25℃反应60分钟。③酶学反应的终止向384孔反应板每孔中加入10μl的反应终止液终止反应。从试验板中每孔取25ul转移到flashplate中，在室温下放置1小时。然后用0.1％的tween-20溶液洗flashpate板3次。④用microbeta2读取数据⑤抑制率计算从microbeta2上复制数据。按照公式抑制率(％)＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)×100％)，计算出抑制率。其中最大值是为dmso对照的转化率，最小值是为无酶活对照的转化率。将数据导入graphpadprism5，并使用公式"log(inhibitor)vs.response--variableslope"进行曲线拟合,得到半抑制浓度ic50。2.实验结果表1.各化合物对p300的ic50可以看出，本发明制得的化合物能够有效抑制组蛋白乙酰化酶p300，本发明化合物对p300的ic50基本都在0.01um以下，远低于阳性对照化合物c646(0.96um)。所以，本发明的化合物能够用于制备组蛋白乙酰化酶p300的抑制剂，并且其抑制效果显著优于已知的组蛋白乙酰化酶p300抑制剂——化合物c646。实验例2本发明化合物对cwr22rv1细胞增殖抑制作用的生物学测定1.实验步骤：①cwr22rv1细胞用细胞培养液传代培养，取生长状态良好的细胞接种于96孔板，每孔80μl，每孔细胞数为1500，于37℃，5％co2细胞孵育箱中培养过夜。②将药物用二甲基亚砜(dmso)配置成30mm的储存液。临用前再用dmso稀释3倍，再按3倍梯度稀释，得到9个浓度梯度，再用培养液将各浓度的化合物稀释200倍(以此保证培养体系中dmso浓度为0.1％)，每个浓度做2个孔重复。取20μl稀释好的化合物加到细胞培养孔(终浓度为10μm,3.3μm,1.1μm…)，轻轻振荡混匀。另外设置3个只加细胞的阴性对照孔和3个只加培养液的空白对照孔(6孔各加20μl培养液稀释200倍的dmso)。2.结果检测：(1)培养6天后，每孔加10μlcck-8，于37℃，5％co2细胞孵育箱中继续培养2.5小时。(2)用多功能酶标仪在450nm处测定吸光度(od值)。(3)数据用软件graphpadprism6中dose-response-inhibition方程分析，得出ic50值。本发明化合物对cwr22rv1细胞的活性抑制的ic50(nm)，结果如表2所示。a表示ic50小于或等于500nm；b表示ic50大于500nm且小于或等于2000nm；c表示ic50大于2000nm。表2各化合物对cwr22rv1细胞的ic50可以看出，本发明制得的化合物对人前列腺癌细胞cwr22rv1具有明显的抑制作用，特别是化合物14、15、18、21、43、201、205、209、212、213、217、308、348、351、353、357、359、362、380、389、390，对cwr22rv1细胞的ic50小于小于或等于500nm。实验例3本发明化合物对其他肿瘤细胞增殖抑制作用的生物学测定1.实验方法采用与实验例2相同的方法，将cwr22rv1细胞替换为表3中的肿瘤细胞，测试并计算本发明化合物对这些肿瘤细胞活性抑制的ic50(nm)，结果如表3所示。2.实验结果a表示ic50小于或等于500nm；b表示ic50大于500nm且小于或等于2000nm.表3各化合物对各肿瘤细胞的ic50可以看出，本发明制得的化合物对其他前列腺癌细胞、白血病细胞、淋巴瘤细胞、乳腺癌细胞、多发性骨髓瘤细胞的增殖均有有效的抑制作用。说明本发明化合物同时对多种肿瘤具有抑制效果。实验例4本发明化合物与cdk4/6抑制剂palbociclib联用对cwr22rv1细胞增殖抑制作用的生物学测定1.实验步骤：测试并计算本发明化合物、palbociclib、以及本发明化合物与palbociclib联用对cwr22rv1细胞增殖抑制的ic50(nm)，具体如下：1)cwr22rv1细胞用细胞培养液传代培养，取生长状态良好的细胞接种于96孔板，每孔60μl，每孔细胞数为2000，于37℃，5％co2细胞孵育箱中培养过夜。2)将药物用二甲基亚砜(dmso)配置成10mm的储存液。临用前再用dmso稀释3倍，再按3倍梯度稀释，得到9个浓度梯度，再用培养液将各浓度的化合物稀释200倍(以此保证培养体系中dmso浓度为0.1％)，每个浓度做2个孔重复。取20μl稀释好的化合物加到细胞培养孔(终浓度为10μm,3.3μm,1.1μm…)；palbociclib用培养液分别稀释为500nm,150nm,50nm,5nm，取20μl稀释好的化合物加到相应的细胞培养孔(终浓度为100nm,30nm,10nm,1nm)，轻轻振荡混匀。另外设置3个只加细胞的阴性对照孔和3个只加培养液的空白对照孔(6孔各加20μl培养液稀释200倍的dmso)。2.结果检测：1)培养6天后，每孔加10μlcck-8，于37℃，5％co2细胞孵育箱中继续培养2.5小时。2)用多功能酶标仪在450nm处测定吸光度(od值)。3)数据用软件graphpadprism6中dose-response-inhibition方程分析，得出ic50值。本发明化合物与palbociclib联用对cwr22rv1细胞活性抑制的ic50(nm)，结果如表4所示。表4化合物与palbociclib联用对cwr22rv1细胞的活性抑制的ic50(nm)化合物编号ic50(nm)205120palbociclib66100nmpalbociclib+205＜130nmpalbociclib+2054010nmpalbociclib+2051101nmpalbociclib+205130可以看出，与cdk4/6抑制剂palbociclib联用时，本发明化合物205对cwr22rv1细胞抑制活性远高于单独使用化合物205或单独使用palbociclib。说明本发明化合物与palbociclib联用在抑制前列腺癌中发挥了协同增效的作用。实验例5本发明化合物与cdk4/6抑制剂palbociclib联用对mcf-7细胞增殖抑制作用的生物学测定1.实验方法采用与实验例4相同的方法，将cwr22rv1细胞替换为mcf-7细胞，测试并计算本发明化合物、palbociclib、以及本发明化合物与palbociclib联用对mcf-7细胞增殖抑制的ic50(nm)，结果如表5所示。2.实验结果表5化合物与palbociclib联用对mcf-7细胞的活性抑制的ic50(nm)可以看出，本发明化合物205与cdk4/6抑制剂palbociclib联用时，对mcf-7细胞抑制活性远高于单独使用化合物205或单独使用palbociclib。说明本发明化合物与palbociclib联用在抑制乳腺癌中发挥了协同增效的作用。综上，本发明提供了式i所示的化合物，该化合物能够有效抑制组蛋白乙酰化酶p300，能够有效抑制包括前列腺癌细胞、白血病细胞、淋巴瘤细胞、乳腺癌细胞、多发性骨髓瘤细胞等在内的多种肿瘤细胞的增殖活性。同时，本发明化合物与cdk4/6抑制剂联用，在抑制包括前列腺癌细胞、乳腺癌细胞在内的肿瘤细胞的增殖中发挥了协同作用。因此，本发明的化合物在制备组蛋白乙酰化酶抑制剂，制备预防和/或治疗癌症、代谢类疾病、神经类疾病或炎症的药物以及联合用药物中具有非常好的应用前景。当前第1页12