本发明涉及吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物，别名：可比落，英文名为pyrrolidinyldiaminopyrimidineoxide，分子式是c8h13n5o，分子量为195.22，cas为55921-65-8，吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物是一种合成氮杂嘌呤类小分子蛋白激酶抑制剂，而氮杂嘌呤类小分子蛋白激酶抑制剂对人体有降压、治疗帕金森等作用，可以作为不同化合物库中的多功能骨架，广泛用于医药领域、食品添加剂等。
目前，该产品文献合成方法较少，主要是：采用氰基甲酸乙酯为原料经5步合成，得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物，总收率35％，参考：j.org.chem.1975,40,3304.
针对上述采用氰基甲酸乙酯为原料经五步合成路线时，存在的步骤长、收率低、成本高等缺点。因此有必要对工艺路线进行改进，以适合工业化放大规模的方法。
技术实现要素：
为了克服上述技术缺陷，本发明采用2,4-二氨基-6-氯嘧啶为原料，经过连续亲核胺化和氧化反应得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的方法。首先由于c6位氯活性较强，在碱存在下与四氢吡咯反生亲核胺化，经酸淬灭得到酸性水溶液。随后在催化量钨酸钠存在下，滴加双氧水氧化，再经碱中和得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物。
本发明所述一种吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的制备方法，反应方程式为：
包括如下步骤：
第一步：胺化反应
将2,4-二氨基-6-氯嘧啶和四氢吡咯溶于有机溶剂中，在碱存在下60-100℃反应，经酸淬灭得到2,4-二氨基-6-吡咯烷嘧啶盐的水溶液；
第二步：氧化反应
将2,4-二氨基-6-吡咯烷嘧啶盐水溶液，在钨酸钠存下，滴加双氧水反应，反应结束后调至碱性，得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物。
进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃或甲苯。
进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠等。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中淬灭酸选自冰乙酸、三氟乙酸等。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中酸淬灭后ph调节在3-6之间。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中酸淬灭后ph调节在2-5之间。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，滴加双氧水温度为10-45℃。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，吡咯烷基二氨基嘧啶盐与双氧水摩尔比为1:1.2-1.3。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，钨酸钠与与双氧水摩尔比为0.01-0.02:1。
发明有益效果
本发明中该方法操作简便，制备连贯，反应收率高，原料价格低廉，得到的产品纯度可达99.5％以上，适合放大生产。
具体实施例
实施例1
氮气保护下，夹套反应瓶内投入2,4-二氨基-6-氯嘧啶72.3g(0.5mol,1eq)、无水四氢呋喃290ml和叔丁醇钠57.7g(0.6mol,1.2eq)。降温至10℃，滴加含四氢吡咯39.2g(0.55mol,1.1eq)四氢呋喃溶液(50％)，滴加结束后升温65-70℃下搅拌反应4小时，取样hplc检测2,4-二氨基-6-氯嘧啶原料剩余＜1％，加入三氟乙酸水溶液淬灭，调节ph＝3-4，静置分层，有机相用水进行洗涤，合并后的水层，产品外标收率：96.3％。循环水降温下，加入2.2g钨酸钠，然后缓慢滴加25％双氧水78.6g(0.58mol，1.2eq)，反应放热，控制温度20-32℃，反应3.5小时，取样检测反应完毕，体系降温至15-20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，加入110ml甲苯洗涤后弃去，水层接着加入30％氢氧化钠水溶液调节ph＝10-11，1,2-二氯乙烷250ml萃取2次，合并有机相，减压浓缩至不馏液，采用甲苯/正庚烷＝1/3(体积比)进行打浆，过滤，烘干得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物83.94g，hplc：99.6％，收率：89.3％。1hnmr(400mhz,cdcl3):2.05(m,4h),2.31(t,4h),5.69(m,1h),6.52(s,2h),6.83(s,2h).
实施例2
氮气保护下，夹套反应瓶内投入2,4-二氨基-6-氯嘧啶72.3g(0.5mol,1eq)、2-甲基四氢呋喃290ml和叔丁醇钾67.3g(0.6mol,1.2eq)。降温至10℃，滴加含四氢吡咯39.2g(0.55mol,1.1eq)2-甲基四氢呋喃溶液(50％)，滴加结束后升温70-80℃下搅拌反应4小时，取样hplc检测2,4-二氨基-6-氯嘧啶原料剩余＜1％，加入醋酸水溶液淬灭，调节ph＝4-5，静置分层，有机相用水进行洗涤，hplc检测外标收率：95.7％。循环水降温下，加入2.2g钨酸钠，然后缓慢滴加25％双氧水78.6g(0.58mol,1.2eq)，反应放热，控制温度20-32℃，反应3小时，取样淬灭后hplc检测无吡咯烷基二氨基嘧啶原料剩余，体系降温至15-20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，分除有机相，水相用30％氢氧化钠水溶液进行中和，并调节ph＝10-11，1,2-二氯乙烷250ml萃取2次，合并有机相，减压浓缩至不馏液，采用甲苯/正庚烷＝1/3(体积比)进行打浆，过滤，烘干得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物85.3g，hplc：99.6％，收率：91.3％。在不添加钨酸钠催化剂时，控制40-45℃下滴加双氧水，产品收率为80.2％，hplc：98.7％。
实施例3
氮气保护下，夹套反应瓶内投入2,4-二氨基-6-氯嘧啶72.3g(0.5mol,1eq)、二氧六环330ml和甲醇钠32.4g(0.6mol,1.2eq)，降温至5℃，滴加含四氢吡咯39.2g(0.55mol,1.1eq)1,4-二氧六环的混合溶液(50％)。滴加结束后升温70-80℃下搅拌反应4小时，取样hplc检测2,4-二氨基-6-氯嘧啶原料剩余＜1％，加入醋酸水溶液淬灭，调节ph＝3-4，静置分层，有机相用水进行洗涤，hplc检测外标收率：94.9％。循环水降温下，加入2.2g钨酸钠，然后缓慢滴加25％双氧水78.6g(0.58mol,1.2eq)，反应放热，控制温度20-32℃，反应3小时，取样淬灭后hplc检测无吡咯烷基二氨基嘧啶原料剩余，体系降温至15-20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，用少量1,2-二氯乙烷萃取杂质，分除有机相，水相用30％氢氧化钠水溶液进行中和，并调节ph＝10-11，1,2-二氯乙烷250ml萃取2次，合并有机相，减压浓缩至不馏液，采用甲苯/正庚烷＝1/3(体积比)进行打浆，过滤，烘干得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物84.2g，hplc：99.7％，收率：90.9％。
实施例4
氮气保护下，夹套反应瓶内投入2,4-二氨基-6-氯嘧啶72.3g(0.5mol,1eq)、甲苯290ml和四氢吡咯39.2g(0.55mol,1.1eq)混合，分批投入氢化钠(0.75mol,1.5eq)，室温搅拌反应20分钟。滴加结束后升温70-80℃下搅拌反应4小时，取样hplc检测2,4-二氨基-6-氯嘧啶原料剩余＜1％，加入三氟乙酸水溶液淬灭，调节ph＝3-4，静置分层，有机相用水进行洗涤，合并水相，hplc检测外标收率：95.9％。循环水降温下，加入2.2g钨酸钠，然后缓慢滴加25％双氧水78.6g(0.58mol,1.2eq)，反应放热，控制温度20-32℃，反应3小时，取样淬灭后hplc检测无吡咯烷基二氨基嘧啶原料剩余，体系降温至15-20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，用少量1,2-二氯乙烷萃取杂质，分除有机相，水相用30％氢氧化钠水溶液进行中和，并调节ph＝10-11，1,2-二氯乙烷250ml萃取2次，合并有机相，减压浓缩至不馏液，采用甲苯/正庚烷＝1/3(体积比)进行打浆，过滤，烘干得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物86.7g，hplc：99.7％，收率：92.6％。
实施例5
氮气保护下，夹套反应瓶内投入2,4-二氨基-6-氯嘧啶72.3g(0.5mol,1eq)、2-甲基四氢呋喃290ml和四氢吡咯39.2g(0.55mol,1.1eq)，滴加220g30％叔戊醇钠2-甲基四氢呋喃溶液(0.6mol,1.2eq)。滴加结束后升温70-80℃下搅拌反应4小时，取样hplc检测2,4-二氨基-6-氯嘧啶原料剩余＜1％，加入醋酸水溶液淬灭，调节ph＝3-4，静置分层，有机相用水进行洗涤，hplc检测外标收率：96.1％。循环水降温下，加入2.2g钨酸钠，然后缓慢滴加25％双氧水78.6g(0.58mol，1.2eq)，反应放热，控制温度20-32℃，反应3小时，取样淬灭后hplc检测无吡咯烷基二氨基嘧啶原料剩余，体系降温至15-20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，分除有机相，水相用30％氢氧化钠水溶液进行中和，并调节ph＝10-11，1,2-二氯乙烷250ml萃取2次，合并有机相，减压浓缩至不馏液，采用甲苯/正庚烷＝1/3(体积比)进行打浆，过滤，烘干得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物86.5g，hplc：99.6％，收率：92.3％。实施例6：
氮气保护下，50l玻璃夹套反应釜内投入2,4-二氨基-6-氯嘧啶5.06kg(35mol,1eq)、甲苯20kg和叔丁醇钠4.04kg(42mol,1.2eq)。降温至10℃，滴加含四氢吡咯3.92kg(55mol,1.1eq)甲苯溶液(50％)，滴加结束后升温65-70℃下搅拌反应4小时，取样hplc检测2,4-二氨基-6-氯嘧啶原料剩余＜1％，加入醋酸水溶液淬灭，调节ph＝3～4，静置分层，有机相用水进行洗涤，除去有机层，水层合并得到吡咯烷基二氨基嘧啶醋酸盐溶液11.07kg，hplc检测外标含量：30.3％，外标收率：95.9％。将吡咯烷基二氨基嘧啶醋酸盐溶液投入夹套反应瓶内，循环水降温下，加入35g钨酸钠，随后缓慢滴加25％双氧水5.48kg(40.3mol,1.2eq)，反应放热，控制温度20～32℃，反应3.5小时，取样淬灭后hplc检测无吡咯烷基二氨基嘧啶原料剩余，体系降温至15～20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠进行淬灭，再用30％氢氧化钠水溶液进行中和，并调节ph＝11～12，1,2-二氯乙烷5kg萃取2次，合并有机相，减压浓缩至不留液，加入甲苯：正庚烷＝1：3(3v)对浓缩物降温打浆，过滤，烘干得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物6.08kg，hplc：99.7％，收率：92.8％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。