本发明属于有机合成与药物化学领域，涉及两种4-亚苄基-2-芳基异噁唑烷-3,5-二酮及其衍生物的制备方法，具体地讲是公开了一系列4-亚苄基-2-芳基异噁唑烷-3,5-二酮及其两种高效合成方法，化合物含有4-亚苄基-2-芳基异噁唑烷-3,5-二酮杂环结构，其本身可作为药物，或作为药物合成的核心结构单元，用于药物活性筛选。
背景技术：
异噁唑烷-3,5-二酮及其衍生物是一类重要杂环化合物，早在1986年德国klausrehse与joachimmeder以芳基羟胺为原料，经过两步反应以较低收率得到12种异噁唑烷-3,5-二酮，并对其进行了抗凝性分析，发现该系列化合物具有较好的抗凝性。(arch.pharm.1986,319,133-140)。但是该反应存在一定的缺点：大量乙醚萃取，后处理相对繁琐，以及反应时间较长等。因此发展新的合成方法，制备2-芳基异噁唑烷-3,5-二酮及其衍生物在有机合成及药物化学领域均具有重要意义。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种高效快速的制备异噁唑烷-3,5-二酮及其衍生物新方法，具有式(i)结构，式中ar1与ar2为相同或不同的芳香基团。如下反应方程式1)与2)，本发明提供两种合成异噁唑烷-3,5-二酮及其衍生物的方法，其中1)是芳基羟胺与丙二酰氯在二氯甲烷溶液中混合，随后经过调节ph反萃取法制得2-芳基异噁唑烷-3,5-二酮，然后2-芳基异噁唑烷-3,5-二酮在加热条件下，加入一定量的芳基醛，反应一段时间，冷却过滤，热结晶。方法2)是通过一步法合成：芳基羟胺在丙二酰氯的氯仿溶液中滴加溶有芳基羟胺氯仿溶液，反应一段时间后，tlc检测反应完成，随后加热至50℃除去氯化氢，然后直接滴加芳基醛的氯仿溶液，冷却过滤，热结晶。
1)
2)
本发明所述的芳基羟胺、丙二酰氯、芳基醛的摩尔配比为1/1/1.1。
本发明所述的调节ph反萃取法指的是分批加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，无机相用6n的盐酸调节ph＝1-2,二氯甲烷反萃取，合并有机相。
本发明所述的热结晶溶剂为乙酸乙酯与石油醚。
本发明所述的有机溶剂有二氯甲烷、无水乙醇、氯仿、乙酸乙酯、石油醚。
在本发明中，所述式(i)所示的异噁唑烷-3,5-二酮及其衍生物，最优选以下结构的一种：
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
所述芳基羟胺的制备方法可按照已出版的程序来制备如(orglett.2017,19(8),2194-2196)。为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的异噁唑烷-3,5-二酮及其衍生物及其制备方法进行详细描述。以下实施例中所有化学药品及试剂都是从市场供应商购置，都是直接使用而未进一步纯化处理，除非特别说明。所有的份数和百分比均为质量份数及质量百分比，所指温度为摄氏温度，除非有特别说明；快速柱色谱用青岛海洋化工200-300目标准硅胶；薄层色谱用青岛海洋化工0.20mm标准板；核磁共振波谱数据(nmr)是用布鲁克(bruker)400或600兆核磁共振仪测试获取，以四甲基硅烷为内标，氘代氯仿或氘代二甲亚砜或氘代甲醇为溶剂(s表示单峰,d表示双重峰,t表示三重峰,q表示四重峰,m表示多重峰，br表示宽峰)；质谱数据采用microtof-qii或watersmicromassgctpremier仪器获得。
实施例1：4-亚苄基-2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮
方法1)：在一干燥schlenk反应瓶(500ml)中加入丙二酰氯7.2g(0.05mol)、80ml的二氯甲烷,在-10℃条件下，缓慢滴加溶有粗n-苯基羟胺6.5g的40ml二氯甲烷溶液，搅拌1h，然后室温条件下搅拌1h,从而除去反应产生的hcl气体，薄层色谱检测反应完全后，加入缓慢加入35ml的饱和碳酸氢钠溶液，萃取合并水相，然后用6n盐酸调节至ph＝1-2,用10ml×3的二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到淡黄色固体2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮(6.6g，74％)。
将2.0g(11.2mmol)的2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮溶于热的25ml的乙醇溶液中，缓慢加入1.2g(11.2mmol)的苯甲醛，搅拌2h，冷却至室温，过滤，用乙酸乙酯/石油醚热结晶，获得砖红色固体4-亚苄基-2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮(2.4g,81％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(d,j＝7.6hz,0.4h,h-2),8.43(d,j＝7.6hz,0.6h,h-2),8.17(s,0.6h,olefin),8.10(s,0.4h,olefin),7.77(d,j＝8.4hz,2h),7.70–7.61(m,1h),7.55(dd,j＝12.5,7.5hz,2h),7.44(t,j＝8.0hz,2h),7.25(dt,j＝7.4,4.2hz,1h)。
方法2)：将丙二酰氯7.2g(0.05mol)、80ml的氯仿加入一干燥schlenk反应瓶，冷却至-10℃搅拌，缓慢滴加含有粗n-苯基羟胺6.5g的40ml氯仿溶液，搅拌1-2h，反应完全后，然后升温至55℃除去反应产生的氯化氢，随后缓慢加入5.3g(0.075mol)的苯甲醛，搅拌3-4h，冷却至室温，过滤，结晶获得6.36g砖红色固体4-亚苄基-2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮,收率48％。
实施例2：4-(4-甲基亚苄基)-2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮
与实施例1类似的方法1)：采用2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮与对甲基苯甲醛反应，得到化合物2(2.8g,收率88％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.38(d,j＝7.9hz,0.37h,h-2),8.27(d,j＝7.9hz,0.63h,h-2),8.05(s,0.63h,olefin),7.98(s,0.37h,olefin),7.69(d,j＝8.0hz,2h),7.36(t,j＝7.9hz,2h),7.28(d,j＝6.7hz,2h),7.21–7.07(m,1h),2.39(s,3h)。
实施例3：4-(3-甲基亚苄基)-2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮
与实施例1类似的方法1)：采用2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮与间甲基苯甲醛反应，得到化合物3(2.8g,收率88％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.43–8.38(m,0.4h,h-2),8.37(s,0.4h,h-1),8.34–8.28(m,0.4h,h-2),8.23(s,0.6h,h-1),8.18(s,0.6h,olefin),8.11(s,0.4h,olefin),7.85–7.74(m,2h),7.48(ddd,j＝8.6,6.0,2.1hz,4h),7.39–7.20(m,1h),2.48(s,3h)。
实施例4：4-(2-甲基亚苄基)-2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮
与实施例1类似的方法1)：采用2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮与间甲基苯甲醛反应，得到化合物4(2.4g,收率76％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.96(d,j＝7.3hz,0.42h,h-2),8.73(d,j＝8.0hz,0.58h,h-2),8.58(s,0.58h,olefin),8.52(s,0.42h,olefin),7.80(td,j＝7.3,1.0hz,2h),7.58–7.51(m,1h),7.51–7.43(m,2h),7.37(dt,j＝13.8,7.2hz,2h),7.28(dd,j＝9.1,5.8hz,1h),2.62(d,j＝4.4hz,3h)。
实施例5：4-(4-异丙基亚苄基)-2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮
与实施例1类似的方法1)：采用2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮与4-异丙基苯甲醛反应，得到化合物5(2.8g,收率81％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.51(d,j＝8.3hz,0.07h,h-2),8.41(d,j＝8.3hz,0.93h,h-2),8.16(s,0.93h,olefin),8.10(s,0.07h,olefin),7.79(d,j＝7.9hz,2h),7.55–7.35(m,4h),7.26(dd,j＝13.6,6.2hz,1h),3.03(m,1h),1.32(d,j＝6.9hz,6h)。
实施例6：4-(4-(叔丁基)亚苄基)-2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮
与实施例1类似的方法1)：采用2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮与4-异丙基苯甲醛反应，得到化合物6(3.0g,收率83％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.40(d,j＝8.4hz,2h),8.16(s,1h,olefin),7.78(d,j＝8.0hz,2h),7.59(d,j＝8.4hz,2h),7.45(t,j＝7.9hz,2h),7.27–7.19(m,1h),1.37(s,9h)。
实施例7：4-(4-甲氧基亚苄基)-2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮
与实施例1类似的方法1)：采用2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮与4-甲氧基苯甲醛反应，得到化合物7(2.8g,收率82％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.51(d,j＝8.8hz,2h),8.07(s,1h,olefin),7.78(d,j＝8.1hz,2h),7.45(t,j＝7.9hz,2h),7.24(t,j＝7.4hz,1h),7.05(d,j＝8.8hz,2h),3.93(s,3h)。
实施例8：乙酸4-((3,5-二氧代-2-苯基异噁唑烷-4-亚甲基)甲基)苯酯
与实施例1类似的方法1)：采用2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮与乙酸4-甲酰基苯酯反应，得到化合物8(2.6g,收率71％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.63(d,j＝8.7hz,0.13h,h-2),8.51(d,j＝8.7hz,0.87h,h-2),8.14(s,0.87h,olefin),8.07(s,0.13h,olefin),7.89–7.65(m,2h),7.45(t,j＝8.0hz,2h),7.31(t,j＝7.3hz,2h),7.28–7.21(m,1h),2.35(s,3h)。
实施例9：4-(4-氟亚苄基)-2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮
与实施例1类似的方法1)：采用2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮与4-氟苯甲醛反应，得到化合物9(2.2g,收率69％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.70–8.58(m,0.44h,h-2),8.58–8.43(m,0.56h,h-2),8.12(s,0.56h,olefin),8.05(s,0.44h,olefin),7.86–7.62(m,2h),7.44(t,j＝8.0hz,2h),7.25–7.18(m,2h).19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-98.97(tt,j＝8.2,5.4hz),-99.12(tt,j＝8.3,5.5hz)。
实施例10：4-(4-氯亚苄基)-2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮
与实施例1类似的方法1)：采用2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮与4-氯苯甲醛反应，得到化合物10(2.4g,收率71％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.50(d,j＝8.6hz,0.43h,h-2),8.38(d,j＝8.6hz,0.57h,h-2),8.09(s,0.57h,olefin),8.02(s,0.43h,olefin),7.75(d,j＝8.1hz,2h),7.51(dd,j＝8.4,6.2hz,2h),7.44(t,j＝7.9hz,2h),7.25(dt,j＝12.0,6.1hz,1h)。
实施例11：4-(4-溴亚苄基)-2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮
与实施例1类似的方法1)：采用2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮与4-溴苯甲醛反应，得到化合物11(2.6g,收率67％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.42(d,j＝8.1hz,0.5h,h-2),8.30(d,j＝8.2hz,0.5h,h-2),8.09(s,0.5h,olefin),8.02(s,0.5h,olefin),7.86–7.58(m,4h),7.45(t,j＝7.6hz,2h),7.26(s,1h)。
实施例12：4-(4-三氟甲基亚苄基)-2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮
与实施例1类似的方法1)：采用2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮与4-三氟甲基苯甲醛反应，得到化合物12(2.6g,收率67％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.63(d,j＝8.2hz,0.25h,h-2),8.51(d,j＝8.2hz,0.75h,h-2),8.20(s,0.75h,olefin),8.12(s,0.25h,olefin),7.80(dd,j＝16.9,8.2hz,4h),7.47(t,j＝8.0hz,2h),7.29(d,j＝7.4hz,1h)。
实施例13：4-(4-氰基亚苄基)-2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮
与实施例1类似的方法1)：采用2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮与4-氰基苯甲醛反应，得到化合物13(2.6g,收率79％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.62(d,j＝8.2hz,0.45h,h-2),8.49(d,j＝8.2hz,0.55h,h-2),8.16(s,0.55h,olefin),8.08(s,0.45h,olefin),7.93–7.67(m,4h),7.47(t,j＝7.8hz,2h),7.34–7.27(m,1h)。
实施例14：4-(4-硝基亚苄基)-2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮
与实施例1类似的方法1)：采用2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮与4-硝基苯甲醛反应，得到化合物14(2.0g,收率57％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.62(d,j＝8.2hz,0.45h,h-2),8.49(d,j＝8.2hz,0.55h,h-2),8.16(s,0.55h,olefin),8.08(s,0.45h,olefin),δ8.68(d,j＝7.8hz,0.5h,h-2),8.55(d,j＝7.8hz,0.5h,h-2),8.37(t,j＝7.7hz,2h),8.21(s,0.5h,olefin),8.13(s,0.5h,olefin),7.77(d,j＝7.2hz,2h),7.48(t,j＝7.2hz,2h),7.30(s,1h)。
实施例15：4-(呋喃-2-基亚甲基)-2-苯基异唑烷-3,5-二酮
与实施例1类似的方法1)：采用2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮与呋喃-2-甲醛反应，得到化合物15(2.2g,收率76％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.73(d,j＝3.1hz,0.4h,h-2),8.53(d,j＝1.9hz,0.6h,h-2),8.00(s,0.6h,olefin),7.93(s,0.4h,olefin),7.88(d,j＝2.3hz,1h),7.80–7.64(m,2h),7.42(t,j＝8.0hz,2h),7.21(t,j＝7.4hz,1h)。
实施例16：4-(噻吩-2-基亚甲基)-2-苯基异唑烷-3,5-二酮
与实施例1类似的方法1)：采用2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮与噻吩-2-甲醛反应，得到化合物16(2.6g,收率85％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.27(s,0.55h,olefin),8.21(s,0.55h,h-2),8.17(d,j＝3.4hz,0.45h,olefin),8.06(d,j＝5.0hz,0.45h,h-2),7.82–7.71(m,2h),7.44(t,j＝8.0hz,2h),7.31(ddd,j＝8.8,4.9,4.0hz,1h),7.23(dd,j＝8.1,6.7hz,1h)。
实施例17：4-((5-溴噻吩-2-基)亚甲基)-2-苯基异唑烷-3,5-二酮
与实施例1类似的方法1)：采用2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮与5-溴噻吩-2-甲醛反应，得到化合物17(2.5g,收率65％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.41(s,0.5h,olefin),8.38(s,0.5h,h-2),8.21(d,j＝4.5hz,0.5h,olefin),8.18(d,j＝5.7hz,0.5h,h-2),7.89–7.78(m,2h),7.44(t,j＝8.6hz,1h),7.40(ddd,j＝9.2,5.4,4.5hz,1h),7.32(dd,j＝8.5,7.1hz,1h)。
实施例18：4-(萘-2-基亚甲基)-2-苯基异唑烷-3,5-二酮
与实施例1类似的方法1)：采用2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮与2-萘甲醛反应，得到化合物18(2.6g,收率73％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.90(d,j＝40.9hz,1h,8.68(dd,j＝8.7,1.7hz,0.41h,h-2),8.55(dd,j＝8.7,1.7hz,0.59h,h-2),8.26(s,0.59h,olefin),8.20(s,0.41h,olefin),8.00(d,j＝8.1hz,1h),7.93(dd,j＝8.7,5.2hz,1h),7.88(d,j＝8.1hz,1h),7.83–7.73(m,2h),7.71–7.61(m,1h),7.60–7.52(m,1h),7.51–7.35(m,2h),7.30–7.19(m,1h)。
实施例19：4-(萘-1-基亚甲基)-2-苯基异唑烷-3,5-二酮
与实施例1类似的方法1)：采用2-苯基异噁唑烷-3,5-二酮与1-萘甲醛反应，得到化合物19(3.0g,收率84％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.18(d,j＝7.4hz,0.5h,h-2),9.05(s,0.5h,olefin),8.99(s,0.5h,olefin),8.94(d,j＝7.4hz,0.5h,h-2),8.23(dd,j＝12.1,8.6hz,1h),8.11(d,j＝8.2hz,1h),7.91(d,j＝8.1hz,1h),7.78(dd,j＝10.6,8.4hz,2h),7.62(ddt,j＝10.3,7.4,5.1hz,3h),7.44(q,j＝7.5hz,2h),7.30–7.18(m,1h)。
实施例20：4-亚苄基-2-(4-氯苯基)异噁唑烷-3,5-二酮
与实施例1类似的方法1)：采用2-(4-氯苯基)异噁唑烷-3,5-二酮与苯甲醛反应，得到化合物20(2.6g,收率77％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.52(d,j＝7.6hz,0.41h,h-2),8.42(d,j＝7.6hz,0.59h,h-2),8.17(s,0.59h,olefin),8.11(s,0.41h,olefin),7.84–7.62(m,3h),7.56(dd,j＝11.8,7.5hz,2h),7.40(d,j＝8.9hz,2h)。
本发明并不局限于实施例中所描述的技术，它的描述是说明性的，并非限制性的，本发明的权限由权利要求所限定，基于本技术领域人员依据本发明所能够变化、重组等方法得到的与本发明相关的技术，都在本发明的保护范围之内。